BRPI0713260A2

BRPI0713260A2 - derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica

Info

Publication number: BRPI0713260A2
Application number: BRPI0713260-3A
Authority: BR
Inventors: Youssef El-Ahmad; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2012-04-03
Also published as: DK2040703T3; MX2008016558A; CA2656045A1; JP2009541469A; ES2335323T3; PL2040703T3; EP2040703B1; FR2903105A1; ATE446089T1; DE602007002915D1; CN101484163A; AU2007271082A1; WO2008003854A3; KR20090024775A; PT2040703E; WO2008003854A2; EP2040703A2; CY1109743T1; US7902219B2; US20090143420A1

Abstract

DERIVADOS DE 2-BENZOIL-IMIDAZOPIRIDINAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se aos derivados de fórmula geral (I), na qual: X representa um grupa fenila eventualmente substituído, R~ 1~ representa um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo (C~ 1~-C~ 6~)alcóxi eventualmente substituído, um grupo (C~ 1~-C~ 6~)alquila eventualmente substituído, um grupo (C~ 3~-C~ 7~)cicloalquila (C~ 1~-C~ 6~)alquila, um grupo (C~ 3~-C~ 7~)cicloalquila (C~ 1~- C~ 6~)alcóxi, um hidróxi, um amino; R~ 2~ representa um dos seguintes grupos: um átomo de hidrogênio, um grupo (C~ 1~-C~ 6~)alquila eventualmente substituído, um grupo (C~ 1~-C~ 6~)alcóxi eventualmente substituído, um grupo (C~ 3~-C~ 7~)cicloalquila (C~ 1~-C~ 6~)alquila, um grupo (C~ 3~-C~ 7~)cicloalquila (C~ 1~-C~ 6~)alcóxi, um grupo (C~ 2~- C~ 6~)alcenila, um grupo (C~ 2~-C~ 6~)alcinila, um grupo -CO-R~ 5~, um grupo -CO- NR~ 6~R~ 7~, um grupo -CO-O-R~ 8~, um grupo -NR~ 9~-CO-R~ 10~, um grupo -NR~ 11~R~ 12~, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupa fenila eventualmente substi- tuído, R~ 3~ representa um átomo de hidrogênio; um grupo (C~ 1~-C~ 6~)alquila ou um átomo de halogênio; R~ 4~ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, no estado de base ou de sal de adição a um ácido. Processo de preparo e aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-BENZOIL-IMIDAZOPIRIDINAS, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".

A presente invenção refere-se aos derivados de 2-benzoil- imidazo [1,2-a] piridina, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em terapêutica no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os re- ceptores nucleares Nurr-1 também denominados NR4A2, NOT1 TINUR, RNR-1, e HZF3.

A presente invenção tem por objeto compostos correspondentes à fórmula (I):

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual:

X representa:

- um grupa fenila, eventualmente substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquila, (C3- C7)cicloalquila (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alcóxi, hidróxi, ami- no, NRaRb;

Ri representa um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C7)ciclo alquila (C1- C6)alquila, um grupo (C3-C7)CiCloaIquiIa (C1-C6)alcóxi, um hidróxi, um amino; o grupo (C1-C6)alquila podendo, eventualmente, ser substituído por um ou vários átomos ou grupos halogênios, hidróxi, amino, (C1-C6)alcóxi e o grupo (C1-C6)alcóxi, podendo eventualmente ser substituído por um ou vários áto- mos ou grupos halogênio, hidróxi, amino, (C1-C6)alcóxi;

R2 representa um dos seguintes grupos:

- um átomo de hidrogênio;

- um grupo (C1-C6)alquila, eventualmente substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros den- tre halogênio, hidróxi, amino, NRaRb;

- um grupo (C1-C6)alcóxi substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, hi- dróxi, amino, NRaRb;

- um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alquila;

- um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alcóxi;

- um grupo (C2-C6)alcenila;

- um grupo (C2-C6)alcinila;

- um grupo-CO-R5;

- um grupo -CO-NR6R7;

- um grupo -CO-O-R8;

- um grupo -NR9-CO-R10;

- um grupo -NR11R12;

- um átomo de halogênio;

- um grupo ciano;

- um grupa fenila, eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos independentemente um dos outros dentre os átomos ou grupos halogênio, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquila, (C3-C7)ciclo alquila (C1- C6)alquila, (C3-C7)ciclo alquila (C1-C6) alcóxi, hidróxi, amino, NRaRb, CO-R5, o grupo (C1-C6)alquila sendo eventualmente substituído por um grupo hidróxi;

R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um átomo de halogênio, ou um grupo hidróxi;

R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;

R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila;

R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo (C1-C6) alquila ou formam com o átomo de nitrogênio ou ciclo de 4 a 7 cadeias, incluindo eventualmente um outro hetero átomo escolhido dentre Ν, O ou S; R8 representa um grupo (C1-C6)alquila;

R9 e Ri0, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo (C1-C6)alquila;

R11 representa um grupo (C1-C6)alquila;

R12 representa um hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alquila;

R11 e R12 podendo formar com o átomo de nitrogênio um ciclo de 4 a 7 cadeias, incluindo eventualmente um outro hetero átomo escolhido dentre Ν, O ou S;

Ra representa um (C1-C6)alquila;

Rb representa um hidrogênio ou um (C1-C6)alquila;

Pelo menos um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 não é um hi- drogênio com exceção do composto no qual X é uma fenila, R3 é metila e R1, R2 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é uma fenila, R2 é um clo- ro ou metóxi e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p- tolila, R2 é uma metila e Ri, R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p-clora fenila, R-i é um cloro ou um metóxi ou uma metila, e R2, R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p-clora fenila, R2 é um cloro e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p-clora fenila, R2 é uma metila e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p- clora fenila, R4 é uma metila, e R1, R2 e R3 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p-clora fenila, R3 é uma metila e R1, R2 e R4 são hidrogênios; e do composto, no qual X é um p-clora fenila, R1 e R3 sãa metilas e R2 e R4 são hidrogênios;

no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômero ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, diastereo isô- meros, assim como suas misturas aí compreendidas as misturas racêmicas fazem parte da invenção.

Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um primeiro grupo de compostos é constituído pelos compostos nos quais:

R1, R3 e R4 são átomos de hidrogênio no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, um segundo grupo de compostos é constituído pelos compostos, nos quais X é um grupa fenila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

Os compostos de fórmula (I) podendo existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.

Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen- te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi- cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) também fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos também fazem parte da invenção.

No âmbito da presente invenção, entende-se por:

- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;

- um grupo (C1-C6)alquila: um grupo alifático de 1 a 6 carbonos saturado, linear, ramificado ou cíclico. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila etc;

- um grupo (C2-C6)alcenila: um grupo alifático de 2 a 6 carbonos mono- ou poli- insaturado, linear ou ramificado, compreendendo, por exem- plo, uma ou duas insaturações etilênicas;

- um grupo (C1-C6)alcóxi: um radical -O- alquila, no qual o grupo alquila é tal como definido anteriormente;

- um grupo (C2-C6)alcinila: um grupo alifático de 2 a 6 carbonos mono- ou poli- insaturado, linear ou ramificado, compreendendo, por exem- plo, uma ou duas insaturações acetilênicas.

Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, po- dem-se notadamente citar os seguintes compostos: (6-metil imidazo [1,2-a]piridin -2-il) (fenil) metanona e seu clori- drato (1:1)

fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona e seu cloridrato (1:1)

fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona e seu bromidrato (1:1)

[6-(1- hidróxi -1-metil etil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) me- tanona e seu bromidrato (1:1)

[6(hidroxi metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona 6-cloroimidazo [1,2-a] piridin -2-il) (2-metil fenil) metanona fenil (6-fenil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) metanona [5- (2-metoxi etóxi) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona N-(2- benzoil imidazo[1,2-a] piridin -6-il) acetamida (6-isopropenil imidazo[1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona 2-benzoil -N1N- dimetil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida 2-benzoil -N- metil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida fenil (6-vinil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) metanona (6-etil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona (6-fluoro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona (6,8-dicloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona e seu cloridrato (1:1) (7-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona (6-bromo imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona (5-bromo imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carbonitrila (5- amino imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida (6-iodol imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona e seu bro- midrato(1:1) (7- hidroxi imidazo[1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona e seu bromidrato (1:1) (6,8- difluoro imidazo [1,2-α] piridin -2-il) (fenil) metanona e seu bromidrato (1:1)

2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxilato de metila e seu bromidrato (1:1)

[6-(1- etoxi propil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il](fenil) metanona

1-(2-benzoil imidazo [1,2-a]piridin -6-il) etanona

2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carbaldeído

(6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (3-metil fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-α] piridin -2-il) (4-metil fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (3-fluoro fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-α] piridin -2-il) (4- fluoro fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (3,5-difluoro fenil) metanona

(5-metil imidazo [1,2-α] piridin -2-il) (fenil) metanona

(6-bromo -5- metil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (3-cloro fenil) metanona

(6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (3,4-difluoro fenil) metanona

[6-(dimetil amino) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona e seu hexafIuorofosfato (1:1)

{6- [3- (hidroxi metil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin -2-il} (fenil) metanona

{6- [4- (hidroxi metil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin -2-il} (fenil) metanona

{6-[2- (hidroxi metil) fenil] imidazo [1,2-α] piridin -2-il} (fenil) metanona

3-(2- benzoil imidazo [1,2-a] piridin -6-il) benzaldeído

(5,6-dimetil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona.

De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), de acordo com o processo descrito no esquema 1. <formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 1

A via A consiste em preparar as 2-amino-pidirinas de fórmula (II), de acordo com os métodos conhecidos do técnico e em formar o cicloimida- zo [1,2-a] piridina por condensação sobre um derivado de 1- aril - propano - 1,2- diona (III), no qual Hal representa um halogênio, por exemplo, segundo o método descrito por J-J1 Bourguignon e coll. dans Aust. J. Chem. 1997, 50, 719-725.

A segunda via B, C, D consiste em fazer reagir um derivado or- ganometálico de fórmula geral (IV), no qual X é definido conforme definido acima e M representa um átomo de Iftio ou um grupo Mg-Hal sobre um ami- do de Weinreb de fórmula (V), cujas funções reagentes são eventualmente protegidas, segundo os métodos conhecidos do técnico, tais como descritos em Nahm, S.; Weinreb, S.M., Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18 et dans Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40. O amido de Weinreb de fórmula (V) é obtido por acoplamento do derivado áci- do de fórmula (VI) ou de um de seus derivados reagentes com uma N1O- dialquil amina, segundo os métodos descritos nas referências acima.

O acoplamento pode ser realizado em presença de um agente de acoplamento, tal como CDI, EDCI, HATU ou HBTU e de uma base, tal como a diisopropiletilamina, a trietil amina ou a piridina, em um solvente iner- te, tal como o THF, o DMF ou o dicloro metano. Alternadamente, pode-se fazer reagir a Ν,Ο-dialquil amina com um éster de ácido de fórmula (VI) em presença de um catalisador, tal como o trimetil alumínio (Levitt. J. I.; Turos. E.; Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12, 989.).

Pode-se também de acordo com uma terceira via de síntese (B, E) fazer reagir o derivado organometálico de fórmula geral (IV) definido con- forme acima sobre um ácido imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxílico de fórmu- la geral (VI), no qual R1, R2, R3 e R4 são definidos como anteriormente ou um de seus sais derivados reagentes, tais como éster, halogeneto de ácido, anidrido ou amido, segundo os métodos conhecidos do técnico J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) ρ 567 e 1213 ou nas re- ferências citadas. Nessa terceira via de síntese (Β, E), pode-se também rea- gir sobre um derivado reagente do ácido imidazo [1,2-α] piridina -2- carboxí- lico de fórmula geral (VI), tal como um anidrido misto (que pode ser gerado in situ), um derivado organometálico de fórmula geral (IV), no qual X é defi- nido como acima e M representa um grupo ácido ou éster borônico em pre- sença de um catalisador ao paládio, tal como o tetracis trifenil fosfina palá- dio.

Os produtos de fórmula (I), e seus precursores de fórmula (II) ou (VI), podem ser submetidos, se desejado e se necessário, para se obterem produtos de fórmula (I) ou serem transformados em outros produtos de fór- mula (I), em uma ou várias reações com as seguintes transformações, em uma ordem qualquer:

a) uma reação de esterificação ou de amidificação da função ácida,

b) uma reação de hidrólise da função éster em função ácida,

c) uma reação de transformação da função hidroxila em função alcóxi,

d) uma reação de oxidação da função álcool em função aldeído ou cetona,

e) uma reação de transformação das funções aldeído ou cetona em função álcool pela redução ou ação de um organometálico, tal como um organomagnésio,

f) uma reação de oxidação do grupo alcenila em função aldeído ou cetona,

g) uma reação de desidratação do grupo hidroxi alquila em gru- po alcenila,

h) uma reação de hidrogenação total ou parcial do grupo alcenila ou alcinila em grupo alcenila ou alquila,

i) uma reação de acoplamento catalítico de um derivado halogê- nio e de um derivado organometálico, tal como estânico ou borônico para introduzir um substituinte alquila, alcenila, alcinila ou arila,

j) uma reação de redução de um grupo nitro em grupo amino primário,

k) uma reação de conversão de um grupo amino primário ou se- cundário em um grupo amino secundário ou terciário para aminação reduto- ra ou alquilação,

l) uma reação de proteção das funções reagentes,

m) uma reação de eliminação dos grupamentos protetores que podem portar as funções reagentes protegidas,

n) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para obter o sal correspondente,

o) uma reação de desdobramento das formas racêmicas em e- nantiômeros, esses produtos de fórmula (I), assim obtidos estando se for o caso, sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereo isômeras.

No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão disponíveis no comércio ou des- critos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do técnico.

Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos- tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos exemplos remetem àque- les dados nas tabelas a seguir que ilustram as estruturas químicas e as ca- racterísticas espectroscópicas de alguns compostos, de acordo com a in- venção.

Exemplo 1: Cloridrato (1:1) de (6-metil imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona

1.1 (6-metil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

A uma solução de 454 mg de 3-bromo -1- fenil-propano -1,2- diona em 1 mL de metanol, são acrescentados, gota a gota, a 4°C um a so- lução de 179 mg de 2-amino -5- metil piridina em 4 mL de metanol. A mistura reacional é agitada durante 15 horas a 4°C, depois levado ao refluxo duran- te 2 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em dicloro metano e alcalinizada por uma solução normal de soda. A fase aquosa básica é extraída pelo dicloro metano e as fases orgânicas reunidas são lavadas com águas, depois por uma solução saturada de clore- to de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre um cartucho de 20g de sílica, purificando por uma mistura de cicloexano e acetato de etila 85/15, depois 65/35. As frações contendo o produto esperado são reu- nidas e concentradas a seco sob pressão reduzida para dar 120 mg de (6- metil -imidazo [1,2-a] piridin -2-il) fenil metanona sob a forma de um sólido bege.

Espectro de massa (IE): m/z 236 (pico de base): [M+], m/z 208: M+- [CO].

1.2 Cloridrato (1:1) de (6-metil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

120 mg de de (6-metil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) fenil metanona são retomados em 2 mL de etanol e a solução é tratada por 1,5 mL de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano, depois por 2 mL de éter dietílico. Os cristais obtidos são filtrados pelo éter dietílico, depois secados. São obti- dos 77 mg de cloridrato (1:1) de (6-metil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) fenil me- tanona sob a forma de um sólido bege.

Exemplo 2: cloridrato (1:1) de fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona

2.1 Bromidrato (1:1) de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona

A uma solução de 0,324 g de 2-amino -5- trifluoro metil piridina em 4 mL de DMF resfriada a 4°C, acrescenta-se, gota a gota, uma solução de 0,65 g de 3-bromo -1 - fenil propano -1,2- diona em 11 mL de DMF. A mis- tura reacional é agitada durante 16 horas a 4°C. O precipitado é filtrado e lavado pelo éter dietílico, depois secado. São obtidos 0,32 g de bromidrato (1:1) de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona sob a forma de um sólido branco.

Espectro RMN1H (DMSO-d6, δ em ppm)::4,91 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 5,14 (d, J =14,5 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,32(m, 1H); 8,48 (m, 1H); 8,96 (s, 1H); 11,3 (s, 1H)

Espectro de massa (IE): m/z 290 : [M+ ], m/z 203 pico de base : [M+]-COPh

Espectro IR (KBr) : 3101; 2989; 1703; 1674; 1583; 1327; 1186; 1126; 1095; 1075; 934; 836; 723 & 692 cm'1

2.2 Fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona

0,32 g de bromidrato (1:1) de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona são colocados em suspensão em 10 mL de etanol e o meio reacional é aquecido ao refluxo durante 2 horas, depois con- centrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 10 mL de dicloro metano e 3 mL de solução aquosa de soda normal. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a seco sob pressão reduzida para dar 220 mg de Fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona sob a forma de um sólido amarelo.

Espectro de massa (IE): m/z 290: [M+] (pico de base), m/z 261: [M-CO]+

2.3 Cloridrato (1:1) de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] pi- ridin -2-il] metanona

120 mg de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] metanona são retomados em 2 mL de metanol e a solução é tratada por 2 mL de uma solução de ácido clorídrico 4N no dioxano, depois por 2 mL de éter dietílico. A solução é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é secado para dar 85 mg de cloridrato (1:1) de fenil [6- (trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] metanona sob a forma de um sólido bege.

Exemplo 3: bromidrato (1:1) de [6- (1- hidróxi -1- metil etil) imida- zo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona

A uma solução de 0,2 g de 2-(6- amino - piridin -3-il)- propan -2- ol em 10 mL de diglima, acrescenta-se uma solução de 0,358 g de 3-bromo - 1- fenil - propano -1,2- diona em 5 mL de THF. A mistura reacional é agitada durante 15 horas a 4°C, depois concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica, purificando-se por dicloro metano, depois por uma mistura de dicloro metano e de metanol 98/2. As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas a seco para dar 60 mg de bromidrato (1:1) de [6- (1- hidróxi -1- metil etil) imi- dazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona sob a forma de um sólido amarelo- claro.

Exemplo 4: [6- (hidróxi metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona

A uma solução de 0,12 g de 5-hidroxi metil - piridina em 5 mL de DME, são acrescentados uma solução de 0,7 g de 3-bromo -1- fenil propano -1,2- diona em 5 mL de DME. A mistura reacional é agitada durante 15 horas a 20°C, depois aquecida ao refluxo durante 4 horas. O meio reacional é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e 50 ml de acetato de etila. A fase aquosa é extraída duas vezes por 50 ml de acetato de etila e as fases orgânicas reunidas são lavadas, secadas e concentradas a seco. O resíduo é cromatografado sobre um cartucho de sílica, purificando-se com uma mis- tura de dicloro metano e de acetato de etila 90/10. As frações contendo o produto esperado são reunidas e evaporadas a seco sob pressão reduzida para dar 33 mg de [6- (hidróxi metil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) meta- nona sob a forma de um sólido bege.

Exemplo 5: (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (2-metil fenil) me- tanona

A uma solução de 0,144 g de N-metóxi N-metil 6-cloro imidazo [1,2-α] piridina -2- carboxamida em 3 mL de THF resfriada a -4°C, acrescen- ta-se, gota a gota, uma solução de 1,5 mL de solução de cloreto de 2-metil fenil magnésio 2M no éter etílico. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a -4°C. São acrescentados 3 mL de ácido clorídrico 1N, 8 mL de água e 40 mL de acetato de etila. Após decantação, a fase orgânica é secada so- bre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada a seco sob pressão reduzida, depois purificada sobre uma coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de acetato de etila 90/10 em volume. As frações con- tendo o produto são reunidas e concentradas a seco sob pressão reduzida para dar 0,034 g de (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (2-metil fenil) meta- nona sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 6: fenil (6-fenil imidazo [1,2-α] piridin -2-il) metanona

Em um tubo com microondas de 20 mL, carregam-se 0,391 g de (6-bromo imidazo [1,2-α] piridin -2-il) (fenil) metanona, 0,237 g de ácido fenil borônico, 45 mg de tetra kis (trifenil fosfina)- paládio, 4 mL de solução aquo- sa 2M de carbonato de sódio, 6 mL de acetonitrila e 6 mL de tolueno. A mis- tura é agitada durante 20 minutos em um aparelho microondas regulado em 150 0C. Após resfriamento, a fase orgânica é separada, secada e evapora- da. O resíduo é retomado por uma mistura de dicloro metano e de pentano. O sólido é filtrado e depois purificado por trituração em metanol, para dar 0,16 g de fenil (6-fenil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) metanona sob a forma de um sólido bruto.

Exemplo 7: [5-(2- metoxi etóxi) imidazo [1,2-α] piridin -2-il] (fenil) metanona

A 800 uL de solução 2,5 M de n-butil lítio no hexano, são acres- centados 1,2 mL de 2 metóxi etanol seco, depois se deixa voltar a 20°C. São acrescentados 150 mg de (5-bromo imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona e aquece-se durante 20 minutos a 120- em um aparelho com mi- croondas. A mistura reacional resfriada é retomada por 50 mL de água e 20 mL de acetato de etila. A fase aquosa é reextraída duas vezes por 20 mL de acetato de etila e as fases orgânicas reunidas são lavadas por 50 mL de salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol 95/5. As frações contendo o produto espe- rado são reunidas e concentradas a seco sob pressão reduzida para dar, após concreção ao éter etílico, 36 mg de [5-(2-metóxi etóxi) imidazo [1,2-a] 5 piridin -2-il] (fenil) metanona sob a forma de um sólido rosa.

Exemplo 8: N-(2-benzo imidazo [1,2-a] piridin -6-il) acetamida 8.1(6-Nitro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

A uma solução de 0,48 g de 3-bromo -1-fenil propano -1,2- diona em uma mistura de 3 mL de THF e 0,5 ml_ de etanol são acrescentados 0,25 g de 2-amino -5- nitro piridina. A mistura reacional é aquecida durante 15 minutos a 160 0C em um aparelho microondas. O sólido formado é separa- do, retomado em 3 mL de etanol e aquecido ao refluxo durante 6 horas. A- pós evaporação do solvente, o resíduo é retomado pelo acetato de etila e uma solução de soda diluída. A fase orgânica é lavada com água e secada, depois evaporada para dar 0,42 g de (6-nitro imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fe- nil) metanona sob a forma de um sólido marron, utilizado sem outra purifica- ção.

SpectreRMN iH (DMSOdé, δ ea ppm): 7,60 (t large, 1 - 7,5 Hz, 2H); 7Jl (t large, J« 7,5 Hz, 1H> j 7,88 (d large, J- 10,0 Hzi 1H) * 8,06 (dd, J - 2,5 et IO3O Hzj 1H); 8,30 (d large, J = 8,0 Efc 2H); 8,84 (d, J-I5O Hzi 1H); 9,94 (dd, J = I3Oet2,5 Hz31H).

Spectte de masse (IC) : m/z 268 (pie de base), (M+Hf, m/z 285 [M+NHJ+.

Spectre: espectro

t large: t amplo

d large: d amplo

Espectro de massa (IC): m/z 268 (pico de base), [M+H]+, M/Z 285: [M+NH4]+.

8.2 (6-Amino imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona 0,42 g de 2-benzoil -6- nitro - imidazo [1,2-a] piridina em 20 mL de etanol fervendo são tratados por 10 mL de solução 0,5 de soda e 2,77 g de ditionita de sódio. Após 10 minutos a 80 0C o meio reacional é resfriado, filtrado e concentrado a seco para dar (6-amino imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona bruta utilizada sem outra purificação.

8.3 N-(2- benzo imidazo [1,2-a] piridin -6-il) acetamida

O (6-amino imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona é dissol- vido em 7 mL de ácido acético e triturado por 0,8 mL de anidrido acético. O meio reacional é aquecido ao refluxo durante 2 horas, resfriado, filtrado e concentrado a seco. O resíduo é retomado pelo acetato de etila e uma solu- ção saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica é lavada e concentrada e o produto obtido é cromatografado sobre uma coluna de síli- ca, purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol 95/5. As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas para dar 150 mg de N-(2- benzo imidazo [1,2-a] piridin -6-il) acetamida em mistura com N-(3- benzo imidazo [1,2-a] piridin -6-il) acetamida. Os dois isômeros são separados por LC/MS preparatório, de forma a dar 54 mg de N-(2- ben- zo imidazo [1,2-a] piridin -6-il) acetamida purificada sob a forma de um sólido bege.

Exemplo 9: (6-isopropenil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

300 mg de bromidrato (1:1) [6-(1- hidróxi -1- metil etil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona são retomados em uma mistura de 100 ml de dicloro metano e 30 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, secada e concentrada a seco para dar 190 mg de [6-(1- hidróxi -1- metil etil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] (fenil) metanona que se dissolvem em 5 ml de xileno e levado ao refluxo durante 2 horas após adição de 6,5 mg de ácido para tolueno sulfônico. Após 16 horas a 20 0C e evaporação do solvente o resíduo é cromatografado sobre um cartucho de 6 g de sílica, purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol 95/5. As frações contendo o produto esperado são evaporadas a seco e o resíduo triturado no éter etílico para dar 60 mg de (6-isopropenil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona sob a forma de um sólido amarelo-claro.

Exemplo 10: 2-benzoil -Ν,Ν-dimetil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida

10.1 bromidrato (1:1) de ácido 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina - 6- carboxílico

A uma suspensão de 0,33 g de ácido 6-amino nicotínico em 5 mL de THF e 3 mL de etanol é acrescentada uma solução de 0,654 g de 3- bromo -1- fenil - propano -1,2- diona em 2 mL de THF. A mistura reacional é agitada a 45e durante 16 horas e 24 horas a 20°C, depois evaporada a se- co. O resíduo é retomado por dicloro metano e o sólido é filtrado e lavado ao dicloro metano para dar 0,78 g de bromidrato de ácido 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxílico sob a forma de um sólido amarelo.

10.2 2-benzoil -N1N- dimetil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxa- mida

Uma solução de 0,21 g de bromidrato de ácido 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxílico, 0,35 g de cloridrato de EDCI e 0,294 g de HOBT em 7 mL de DMF é agitada durante 30 minutos a 20°C, depois é a- crescentado 1 mL de solução 1 M de dimetil amina em THF e agita-se du- rante 2 horas a 20°C. A mistura reacional é concentrada a seco, depois re- tomada por 100 mL de água e 200 mL de acetato de etila. A fase orgânica é separada, secada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre uma coluna de 20 g de sílica, purificando-se por uma mis- tura de dicloro metano e de metanol 99/1. As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas sob vácuo para dar 40 mg de 2- benzoil -N,N- dimetil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida sob a forma de um sólido bege.

Exemplo 11: 2-benzoil -N- metil imidazo [1,2-a] piridina -6- car- boxamida

Operando-se conforme no exemplo 10, substituindo-se a dimetil amina pela metil amina, 29 mg são obtidos de 2-benzoil -N- metil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida sob a forma de um pó bruto.

Exemplo 12: fenil (6-vinil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) metanona

Uma mistura de 0,4 g de (6-iodol imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fe- nil) metanona, 120 mg de tetracis (trifenil fosfina) paládio (0), 336 pL de tri- butil vinil e 20 mL de DMF é aquecido durante 5 minutos a 130°C em um aparelho com microondas, depois de novo 5 minutos a 130°C, após acrés- cimo de 70 mg de tetra kis (trifenil fosfina) paládio(O) e 200 pL de tributil vinil estanho. A mistura reacional é concentrado a seco, retomado em 50 mL de água e extraído por duas vezes 50 mL de acetato de etila. As fases orgâni- cas reunidas são lavadas por uma solução saturada de cloreto de sódio, se- cadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a seco sob pressão reduzi- da. O resíduo é cromatografado sobre um cartucho de sílica, purificando-se por uma mistura de cicloexano e de acetato de etila (gradiente de 10 a 30%).

As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas a se- co sob pressão reduzida, para dar 0,13 g de fenil (6-vinil imidazo [1,2-a] piri- din -2-il) metanona sob a forma de um sólido amarelo.

Exemplo 13: (6-etil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona

Uma solução de 80 mg de fenil (6-vinil imidazo [1,2-a] piridin -2- il) metanona em 20 ml_ de metanol é hidrogenada durante 45 minutos a 45°C sob 0,1 mPa (1 bar) de hidrogênio em presença de 34 mg de paládio a 10% sobre carbono. O produto é cromatografado sobre sílica, purificando-se por um gradiente de cicloexano e de acetato de etila para dar 15 mg de (6-etil imidazo [1,2-a] piridin -2-il) (fenil) metanona sob a forma de um sólido bran- co.

Os intermediários descritos abaixo são úteis ao preparo dos compostos da presente invenção.

2-(6-amino - piridin -3-il)- propan -2-ol

A uma solução de 0,7 g de 6-amino-nicotinato de metila em 65 ml de THF, resfriada a 10 0C e sob argônio, são acrescentados gota a gota 15 ml de solução 3 M de cloreto de metil magnésio no THF. A mistura rea- cional é agitada durante 15 horas, deixando-se subir a temperatura a 20 0C, depois resfriado de novo em um banho de gelo. São acrescentados lenta- mente 100 mL de solução saturada de cloreto de amônio, depois 200 ml_ de acetato de etila. A fase orgânica é secada e concentrada a seco. O resíduo é retomado no acetato de etila. O precipitado é secado para dar 0,4 g de 2-(6- amino - piridin -3-il)- propan -2-ol sob a forma de um sólido amarelo pálido.

SpectreRMN HI(DMSO-d6, δ etippm) : 1,36 (s, 6H) ; 4,82 (s, 1H); 5,67 (s largej 2H); 6,37 (d, J = 9,0 Hzi 1H); 7,42 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hzs ÍH); 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H)

Espectro de massa (IE): m/z 152: [M+.], m/z 137: [M+.]-CH3 (pico de base) 1 -[6-(2,5- dimetil pirrol -1-il)- piridin -3-il] -propan -1-ol

A uma solução de 2 g de 5-bromo -2-(2,5- dimetil pirrol -1-il)- piridina em 30 mL de terc-butil-metil éter resfriado a -78 °C são acrescenta- dos lentamente sob argônio 3,3 mL de uma solução 2,5 M de butil lítio no hexano, depois se agita durante 40 minutos a cerca de -70 °C, antes de a- crescentar uma solução de 0,5 g de propionaldeído em 5 mL de terc-butil- metil éter. Agita-se durante 30 minutos a cerca de -70 °C1 depois são acres- centados lentamente 20 mL de água e deixa-se voltar a 20 °C. A fase aquo- sa é extraída por duas vezes 100 mL de acetato de etila e as fases orgâni- cas são reunidas, secadas e concentradas a seco. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre um cartucho de 70 g de sílica, purifi- cando-se por dicloro metano, depois por uma mistura de dicloro metano e de acetato de etila 80/20. As frações contendo esse produto esperado são reu- nidas e concentradas sob vácuo para dar 1,07 g de 1-[6-(2,5- dimetil pirrol - 1-il)- piridin -3-il] -propan -1-ol sob a forma de um óleo amarelo. Spectre RMN IH (BMSO-dò, δ en ppm) ; 0,87 ft J = 7,5 Hz, 3H); 1,69 (m, 2H); 2,02 (s, 6H) ; 4,60 (m, 1H> j 5,3? (d, J- 4,5Hz, 1H); 5,78 (s, 2B); 7,34 (â, X-8,0 IIz5 IH); 7,89 (dd, J - 2,5 et 8,0 Hz1 I H); 8,51 (d, J = ZjS Hz, 1H),

Espectro de massa (IE): m/z = 230 [M]+ (pico de base) m/z = 215 [M - CH3]+.

2-amino -5- (1-etoxi propil) piridina

A uma solução de 1,07 g de 1-[6-(2,5- dimetil pirrol -1-il)- piridin - 3-il] -propan -1-ol em 20 mL de etanol aquecido a 80 °C, são acrescentados uma solução de 1,94 g de cloridrato de hidroxilamina em 1,6 mL de água e agitada durante 24 horas a 80 °C. Após resfriamento à temperatura ambien- te, o meio reacional é filtrado e concentrado a seco. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre uma coluna de 100 g de sílica, purifi- cando-se por 400 mL de dicloro metano, depois 300 mL de acetato de etila, depois por uma mistura de dicloro metano e do metanol 95/5. As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas sob vácuo para dar 0,186 g de 2-amino -5- (1-etoxi propil) piridina sob a forma de um óleo castanho.

Spectre SMN IH (DMSO-46, δ eu ppm): 0,78 (t, J- 7,5 Hz, 3H) ; 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 1,53 (m, 1H) ; 1,70 (m, IH) ; 3,24 (q partiellement masqu4 J = 7,0 Hz, 2H) ; 4,02 (t, J * 7,0 Hz> IH); 6,48 (m large, 2Η); 6,61 (d, J = 9,0 Hz,1Η) ; 7,47 (dd, J = 2,5 et 9,0 Et,1H); 7,79 (41 = 2,5 Hz, 1H)

q partiellement masqué = q parcialmente oculto

m large = m amplo

Espectro de massa (IE): m/z = 180 [M]+, m/z = 151 [M - C2H5]+, m/z = 123 [m/z =151- C2H4]+, m/z = 77 [C6H5]+ (pico de base).

6-Amino piridina -3- carboxaldeído

A uma suspensão de 1 g de 6-amino piridina -3- carbonitrila em 20 mL de tolueno resfriada a -78°C, são acrescentados, gota a gota, 15 ml_ de uma solução 1,2 M de hidreto de diisobutil alumínio no tolueno. O meio reacional é agitado durante 30 minutos a -78°C, depois, deixando-se lenta- mente subir a 20°C. Após ter resfriado de novo a -78°C, são acrescentados lentamente 6 mL de água e agita-se durante 1 hora a -78°C. O meio reacio- nal é agitado durante 16 horas a 20°C, tratado por 20 mL de ácido clorídrico 2,5 N, agitado durante 20 minutos, alcalinizado por adição de soda concen- trada e extraído 3 vezes por 100 mL de dicloro metano. As fases orgânicas reunidas são secadas e concentradas a seco sob pressão reduzida. O resí- duo é retomado por 40 mL de acetato de etila e 40 ml de solução saturada de bissulfeto de sódio. A fase aquosa é lavada duas vezes por 40 ml de ace- tato de etila, alcalinizada a cerca de pH 14 por adição de soda concentrada e extraída 3 vezes por 50 ml de dicloro metano. As fases orgânicas reunidas são secadas e concentradas a seco sob pressão reduzida para dar 200 mg 6-amino piridina -3- carboxaldeído bruto sob a forma de um pó amarelo que é utilizado sem outra purificação.

Ácido 6-bromo-5-metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxílico

A uma solução de 0,283 g de 6-bromo-5-metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxilato de etila em 2 mL de etanol, são acrescentados 1 mL de hidróxido de sódio 1N. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento, o meio reacional é acidificado com o ácido acé- tico. O sólido formado é filtrado, lavado com água, depois secado sob vácuo para dar 0,195 g do ácido 6-bromo-5- metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carbo- xílico sob a forma de um sólido branco. Spectre RMN IH (DMSO-dS, δ m ppm); 2,77 (s, 3H); de 7,46 â 7,53 (m, 2H); 8,42 (s, 1H). Spectre de masse 01) : mí% 254 (pio de base) : [M+.J, m/z 210 : (M+.)-C02H, m/z 170 : 210- C2HH

Espectro de massa (IE): m/z 254 (pico de base): [M+.], m/z 210: [M+.]-C02H, m/z 170: 210-C2HN

N-metóxi-N-metil-6-cloro imidazo [1,2-a] piridina-2-carboxa- mida

A uma solução de 0,784 g do ácido 6-cloro imidazo [1,2-a] piridi- na -2- carboxílico em 12 mL de dicloro metano, são acrescentados 1,67 mL de trietil amina, 1,53 g de cloridrato de 1-(3- dimetil amino propil) -3- etil car- bodiimida e 1,08 g de 1-hidroxi benzo triazol. A mistura reacional é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. São acrescentados 0,39g de cloridrato de N.O. dimetil-hidroxil amina. A mistura racional é agitada por 4 horas à temperatura ambiente. São acrescentados 60 mL de dicloro metano e 30 mL de água. Após decantação, a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, evaporada a seco sob pressão reduzida, depois purifi- cada para dar 0,6 g de N-metóxi -N- metil -6- cloro imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxamida sob a forma de um sólido branco.

Spectre BJVlN IH (DMSO-d6, δ en ppm): 3,42 (s Iarge3 3B); 3,75 (s, 3H); 7,37 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H)i 7,67 (d, J = 9,5 Hz,1H); 8,39 (s,1H); 8,85 (d, J = 2,0 Hzs 1H). Spectre de masse (LCMS): m/z 240 : [M+Hf.

Espectro de massa (LCMS): m/z 240: [M+H]+.

N-metóxi -N- metil -5- metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxa- mida

O N-metóxi -N- metil -5- metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carbo- xamida é preparado segundo o modo operacional descrito acima a partir do ácido 5-metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxílico.

Spectre RMN IH (DMSCM6, δ en ppm); 2,64 (s, 3H); 3,47 (s large, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 6,85 (d large, J - 7,0 Hz51H); 730 (dd, J - 7,0 et 9,0 Hz, 1H); 7,51 (d large, J-9,0 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H), Spectre de masse (B); m/z 219 : [M+.], m/z 188 : [M+4-OCH3, mfz 159 (pie de base): [M+.]- C2H6NO.

Espectro de massa (IE): m/z 219: [M+.], m/z 188: [M+.]-OCH3, m/z 159 (pico de base): [M+.]- C2H6NO. N-metóxi -N- metil -6- bromo -5- metil imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxamida

O N-metóxi -N- metil -6- bromo -5- metil imidazo [1,2-a] piridina - 2- carboxamida é preparado segundo o modo operacional descrito acima a partir do ácido 6- bromo -5- metil-imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxílico.

Spectre RMN IH (DMSO-dó, δ en ppm): 2,77 (s, 313} ; 3,45 (s Iarges 3H); 3,77 (s, 3H>; de 7,48 à 7,53 (m. 2H); 8,33 (s, 1H),

Spectre de masse (IE) : m/z 297 : [Ml, m/z 266 : [MfJ-OMe , mIz 237 (pio de base) : [M+]- C2H6NO.

Espectro de massa (IE): m/z 297: [M+], m/z 266: [M+]-OMe, m/z 237 (pico de base): [M+]-C2H6NO

N,N-dimetil -6- nitro-piridina -3- amina

A uma solução de 1 g de 5-bromo -2- nitro piridina em 5 mL de etanol são acrescentados 6 mL de solução 2 M de dimetil amina no tetraidro furano. A mistura reacional é aquecida durante 2 horas a 140 0C em um apa- relho com microondas. Após resfriamento, o sólido formado é separado e lavado com éter etílico para dar 850 mg de N1N- dimetil -6- nitro-piridina -3- amina sob a forma de um sólido amarelo.

Spectre RMNIH (DMSO-d6, δ en ppm) 13,12 (s, 6B); 7,21 (dd, J = 3,0 et 9,5 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H); SiIS (d, J - 9,5 Hz1 IH)

Espectro de massa (IE): m/z 167 (pico de base): [M+], m/z 137: [M+]-NO, m/z 121: [M+.]-N02.

5-dimetil amino piridina -2- amina

O N,N-dimetil -6- nitro-piridina -3- amina obtida acima é retoma- da em 25 ml de etanol. Após acréscimo de 4,8 g de cloreto estanhoso, a mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 30 minutos, depois concen- trado a seco. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica, purifi- cando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol amoniacal 90/10.

As frações contendo o produto esperado são reunidas e concentradas para dar 750 mg de 5-dimetil amino piridina -2- amina sob a forma de um sólido pastoso amarelo.

Spectfe RMN IH <DMSO-d6, δ en ppm) : 2,80 (s, 6H); 6,94 (d, J = 9,5 Hz51H) ; 7,18 (d, J - 3,0 Hz5 1H); 7.32 (s large, 2E); 7,83 (dd, J = 3,0 et 9,5 Hz, ΊΗ) Espectro de massa (IE): m/z 137 (pico de base): [M+.], m/z 122: [M+.]-CH3.

6-dimetil amino imidazo [1,2-a] piridina -2- carboxilato de etila

A uma suspensão de 0,2 g de 5-dimetil amino piridina -2- amina em 3 mL de DME, são acrescentados 215 μL de bromo piruvato de etila. A mistura reacional é agitada a 20°C durante 16 horas depois, após acréscimo de 3 mL de etanol, durante 16 horas ao refluxo e, enfim, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é filtrado sobre um cartucho de 15 g de sílica purificando-se por uma mistura de dicloro metano e do metanol (98/2). As frações contendo o produto esperado são reunidas e lavadas por uma solu- ção saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é secada e concen- trada a seco sob pressão reduzida para dar 76 mg de 6-dimetil amino imida- zo [1,2-a] piridina -2- carboxilato de etila sob a forma de um óleo verde utili- zado, tal como na seqüência da síntese.

As tabelas que se seguem ilustram as estruturas químicas (tabela 1) e as características espectroscópicas (tabela 2) de alguns exemplos de com- postos, de acordo com a invencao.

<formula>formula see original document page 23</formula>

<table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>

Tabela 2

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de testes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito modulador sobre NOT.

Avaliação da atividade in vitro sobre células N2A.

Testes consistiram em medir a atividade in vitro dos compostos da invenção sobre uma linhagem celular (N2A), expressando, de maneira endógena, o receptor de rato Nurrl e transfectada, de maneira estável com o elemento de resposta Iigante NOT (NBRE) acoplado ao gene transferidor luciferase. As EC50 estão compreendidas entre 0,01 e 1000 nM. Os testes foram realizados segundo o modo operacional descrito abaixo.

A linhagem celular Neuro-2A provém de fonte comercial padrão (ATCC). O clone Neuro-2A foi obtido a partir de um tumor espontâneo pro- veniente de uma cepa de rato A albino por R.J Klebe et col. Essa linhagem Neuro-2A é em seguida estavelmente transfectada com 8NBRE-luciferase. As células N2A-8NBRE são cultivadas até confluência nos frascos de cultura de 75 cm2, contendo DMEM suplementado por 10% de soro fetal de bezerro, 4,5 g/L de glicose e 0,4 mg/mL de Geneticina. Após uma semana de cultura, as células são recuperadas pela tripsina 0.25% durante 30 segundos, depois recolocadas em suspensão em DMEM sem vermelho de fenol, contendo 4.5 g/L de glicose, 10% de soro deslipidado Hyclone e depositadas em placas brancas 96 poços fundo transparente. As células são depositadas à razão de 60.000 por poço em 75 pL durante 24 horas, antes da adição dos produtos. Os produtos são aplicados em 25 pL e incubados durante 24 horas suple- mentares. No dia da medida, acrescenta-se a cada poço um volume equiva- lente (100 pL) de Steadylite, depois espera-se 30 minutos para se obter uma lise completa das células e a produção máxima do sinal. As placas são em seguida medidas em um computador de luminescência para microplacas, após terem sido seladas por uma película adesiva. Os produtos são prepa- rados sob a forma de solução estoque a 10"2M, depois diluídos em 100% de DMSO. Cada concentração de produto é previamente diluída em meio de cultura, antes da incubação com as células contendo assim 0.625% final de DMSO.

Por exemplo, os compostos n— 1, 3 e 6 mostraram uma EC50 de respectivamente 0,3 nM, 0,2 nM e 0,02 nM.

Avaliação da ligação ao receptor humano NOT.

A ligação direta entre compostos da invenção e o receptor hu- mano NOT foi avaliada, aplicando-se a tecnologia SPR ("surface plasmon resonance'). Nesse teste, a proteína é imobilizada de forma covalente à ma- triz e a molécula a estudar é injetada na câmara contendo o sensor chip. O sinal é diretamente proporcional à quantidade de produto fixado na proteína.

Os testes de ligação foram feitos em um instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). A proteína em total GST-NOT (NOT-FL) foi fornecida por Invitrogen (PV3265). O domínio de ligação ao Iigante de NOT (His-Thr- NOT 329-598) foi expresso e purificado conforme descrito em Nature 423, 555-560. As duas proteínas, diluídas a uma concentração de 20 μ g/ml em um tampão acetato pH 5.0 contendo 5 mM de DTT, foram imobilizadas sobre uma superfície de carbóxi metil 5' dextrano (CM5 sensor chip, Biacore Inc.) por acoplamento amina, seguindo o protocolo recomendado por Biacore, purificando por um tampão HBS-N (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM ED- TA, pH 7.4). Aproximadamente 10000-15000 unidades de ressonância (RU) das proteínas são capturadas sobre a superfície do sensor chip CM5. As soluções estoque dos compostos a estudar a 1,5 mM no DMSO são diluídas em série em tampão de purificação (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCI; 10 mM MgCI2; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentrações que vão de 3,75 a 0,1 μΜ. Cada concentração de produto é injetada a 4 0C durante 1 minuto a 30 μl/min. A dissociação foi registrada durante 5 minutos sem outro procedi- mento de regeneração da superfície. Os sinais obtidos são corrigidos, tes- tando cada concentração de produto sobre uma superfície de dextrano não- modificada (branco). O sinal devido ao tampão de migração é deduzido do sinal total ("doublé referencing"), assim como o efeito do DMSO. A análise dos sinais é feita com o auxílio do programa de análise Biacore S51 (versão 1.2.1). Os compostos são em seguida classificados em função de seu nível de fixação máximo e de parâmetros cinéticos de ligação à proteína imobili- zada.

A título de exemplo, os compostos nQ 1 e 3 têm uma afinidade média.

Parece, portanto, que os compostos, de acordo com a invenção, têm um efeito modulador de NOT.

Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos para sua aplicação em terapêuti- ca no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando os receptores NOT.

Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável.

Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada- mente no tratamento e na prevenção das doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, o Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, as tauopatias (por exemplo, a paralisia progressiva supranuclear, a demência fronto tem- poral, a degenerescência corticobasal, o Mal de Pick), a esclerose em placa; os traumatismos cerebrais como a Isquemia e os traumatismos cranianos e a epilepsia; as doenças psiquiátricas, como a esquizofrenia, a depressão, a dependência de uma substância; os distúrbios do déficit da atenção e da hiperatividade; as doenças inflamatórias como as patologias vasculares, a aterosclerose, as inflamações das articulações, a artrose, a artrite reumatói- de osteoartrite, doenças inflamatórias alérgicas, tais como a asma e para acabar o tratamento da osteoporose, os cânceres.

Os compostos poderiam ser também utilizados como tratamento associado a enxertos e/ou transplantes de células cepas.

De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas, compreendendo, como princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma- cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do técnico.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi- ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima ou seu sal pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos a- nimais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.

As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os grânulos, e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra- muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem ser utilizados os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas, ou loções.

A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos:

Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg

Manitol 223,75 mg

Croscarmelose sódica 6,0 mg

Amidodemilho 15,0 mg

Hidróxi propil-metil celulose 2,25 mg

Estearato de magnésio 3,0 mg

Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien- te é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente. A presente invenção, de acordo com um outro de seus aspectos, refere-se também a um método de tratamento das patologias acima indica- das que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis.

Claims

1. Compostos correspondentes à fórmula (I): <formula>formula see original document page 35</formula> na qual X representa: - um grupa fenila, eventualmente substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre ha- logênio, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alquila, (C3- C7)cicloalquila (C1-C6)alcóxi, hidróxi, amino, NRaRb; R1 representa um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1- C6)alquila, um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alcóxi, um hidróxi, um amino; o grupo (C1-C6)alquila podendo eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos halogênios, hidróxi, amino, (C1-C6)alcóxi e o grupo (C1-C6)alcóxi, podendo eventualmente ser substituído por um ou vários áto- mos ou grupos halogênio, hidróxi, amino, (C1-C6)alcóxi; R2 representa um dos seguintes grupos: - um átomo de hidrogênio; - um grupo (C1-C6)alquila, eventualmente substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros den- tre halogênio, hidróxi, amino, NRaRb; - um grupo (C1-C6)alcóxi substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, hi- dróxi, amino, NRaRb; - um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alquila; - um grupo (C3-C7)cicloalquila (C1-C6)alcóxi; - um grupo (C2-C6)alcenila; - um grupo (C2-C6)alcinila; - um grupo -CO-R5; - um grupo -CO-NR6R7; - um grupo -CO-O-R8; - um grupo -NR9-CO-R10; - um grupo -NR11R12; - um átomo de halogênio; - um grupo ciano; - um grupa fenila, eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os átomos ou grupos halogênio, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila (C1- C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila (C1-C6) alcóxi, hidróxi, amino, NRaRb, CO-R5, o grupo (C1-C6)alquila sendo eventualmente substituído por um grupo hidróxi; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um átomo de halogênio, ou um grupo hidróxi; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê- nio; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1- C6)alquila; R6 e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo (C1-C6) alquila ou formam com o átomo de nitrogênio ou ciclo de 4 a 7 cadeias, incluindo eventualmente um outro heteroátomo escolhido dentre Ν, O ou S; R8 representa um grupo (C1-C6)alquila; R9 e R10, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo (C1-C6)alquila; R11 representa um grupo (C1-C6)alquila; R12 representa um hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alquila; R11 e Ri2 podendo formar com o átomo de nitrogênio um ciclo de -4 a 7 cadeias, incluindo eventualmente um outro heteroátomo escolhido den- tre Ν, O ou S; Ra representa um (C1-C6)alquila; Rb representa um hidrogênio ou um (C1-C6)alquila; pelo menos um dos substituintes R1, R2, R3 e R4 não é um hidro- gênio com exceção do composto no qual X é uma fenila, R3 é metila e R1, R2 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é uma fenila, R2 é cloro ou metóxi e R1l R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p-tolila, R2 é uma metila e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p-clora fenila, R1 é um cloro ou um metóxi ou uma metila, e R2, R3 e R4 são hidrogênios; do composto no qual X é um p-clora fenila, R2 é um cloro e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p-clora fenila, R2 é uma metila e R1, R3 e R4 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p- clora fenila, R4 é uma metila, e R1, R2 e R3 são hidrogênios; do composto, no qual X é um p-clora fenila, R3 é uma metila e R1, R2 e R4 são hidrogênios; e do composto, no qual X é um p-clora fenila, R1 e R3 sãa metilas e R2 e R4 são hidrogênios; no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os compostos de fórmula (I) para os quais: R1, R3 e R4 são átomos de hidrogênio no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de os compostos de fórmula (I), para os quais: X é um grupa fenila, no estado de base ou de sal de adição a um ácido.

4. Compostos (6-metil imidazo [1,2-a]piridin -2- II) (fenil) metanona e seu clori- drato (1:1) fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] metanona e seu cloridrato (1:1) fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] metanona fenil [6-(trifluoro metil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] metanona e seu bromidrato (1:1) [6-(1- hidróxi -1- metil etil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] (fenil) me- tanona e seu bromidrato (1:1) [6(hidroxi metil) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] (fenil) metanona (6-clorimidazo [1,2-a] piridin -2- il) (2- metil fenil) metanona fenil (6-fenil imidazo [1,2-α] piridin -2- il) metanona [5- (2-metoxi etóxi) imidazo [1,2-α] piridin -2- il] (fenil) metanona N-(2- benzoil imidazo[1,2-a] piridin -6- il) acetamida (6-isopro fenil imidazo[1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona - 2-benzoil -N,N- dimetil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida - 2-benzoil -N- metil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida fenil (6-vinil imidazo [1,2-a] piridin -2- il) metanona (6-etil imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona (6-fluoro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona (6,8-dicloro imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (fenil) metanona e seu cloridrato (1:1) (7-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona (6-bromo imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona (5-bromo imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona - 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carbonitrila (5- amino imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona - 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxamida (6-iodo imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (fenil) metanona e seu bro- midrato (1:1) (7- hidroxi imidazo[1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona e seu bromidrato (1:1) (6,8- difluoro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona e seu bromidrato (1:1) 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carboxilato de metila e seu bromidrato (1:1) [6-(1-etóxi propil) imidazo [1,2-α] piridin -2- il](fenil) metanona - 1-(2-benzoil imidazo [1,2-a]piridin -6- il) etanona - 2-benzoil imidazo [1,2-a] piridina -6- carbaldeído (6-cloro imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (3-metil fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (4-metil fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (3-fluoro fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (4- fluoro fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (3,5-difluoro fenil) metanona (5-metil imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (fenil) metanona (6-bromo -5- metil imidazo [1,2-α] piridin -2- il) (fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (3-cloro fenil) metanona (6-cloro imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (3,4-difluoro fenil) metanona [6-(dimetil amino) imidazo [1,2-a] piridin -2- il] (fenil) metanona e seu hexafluorofosfato (1:1) {6- [3- (hidróxi metil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) me- tanona {6- [4- (hidroxi metil) fenil] imidazo [1,2-α] piridin -2- il} (fenil) me- tanona {6-[2- (hidroxi metil) fenil] imidazo [1,2-a] piridin -2- il} (fenil) me- tanona -3-(2-benzoil imidazo [1,2-a] piridin -6- il) benzaldeído (5,6-dimetil imidazo [1,2-a] piridin -2- il) (fenil) metanona.

5. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável.

6. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compre- ender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças neurodegenerativas.

8. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da esclerose em placa, dos trauma- tismos cerebrais e da epilepsia.

9. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças psiquiátricas.

10. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças inflamatórias.

11. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da osteoporose e os cânceres.

12. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção do Mal de Parkinson, do Mal de Al- zheimer, das tauopatias.

13. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da esquizofrenia, da depressão, da dependência de uma substância, dos distúrbios do déficit da atenção e da hiperatividade.