JP5138585B2 - Hivの処置のための非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしてのジアリル−プリン、−アザプリンおよび−デアザプリン - Google Patents
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Description
本発明は、式I:
破線は、AとB、またはBとDのいずれかの間に存在し得る二重結合であり;
Aは、−N=、N(Z)、または=C(Z)であり;
Bは、CHまたは=N−であり;
Dは、CW、=N−、またはN(W)であり;
Tは、NH、O、またはSであり;
Zは、H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメチルまたはメトキシで置換され、但し、AがNZである場合には、ZはFでもClでもなく;
Wは、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、CH2CF3、シアノメチル、シアノエチル、CH=CHCN、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分は場合によりメトキシまたはメチルから独立して選ばれる1または2個の基で置換され、但し、DがNWである場合には、WはFでもClでもなく;
Vは、F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C≡CCH3、またはCH=CHCNであり;
但し、DがCWである場合には、AはCZではなく、更にAおよびDが共にCZまたはCWである場合には、BはCHであり;そして、
Arは、式(a)、(b)、(c)または(d):
上記式中、
各Rpは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、C3〜C6シクロアルキル、シアノ、CH=CHCN、Cl、Br、I、アセチル、またはアルキルアミノであり;
R4、R5および各R6は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、イソプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、OCF3、NH2、またはNHCH3であるか、あるいは、近接する環内原子上のR6およびRpはそれらが結合する環内原子と一緒になって、別の縮合5員環を形成し;
QおよびQ’は独立して、NまたはCHから選ばれ;
R7は、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、またはシクロブチルであり;そして、
R8〜R11は独立して、HまたはCH3である]
で示される化合物を提供する。
1実施態様において、本発明は、式IAの化合物(式中、式Iの6−リンカーTはT’であり、これはOまたはSであり得る)を提供する。
但し、Arが(c)である場合に、本発明は、AまたはDがCZまたはCWでない場合には、VはシアノまたはCH=CHCNのいずれかである化合物を除く)
の化合物を提供する。
である式IBの化合物を提供する。
反応式2
反応式3
反応式4
反応式5
H2O(300mL)中の2,4−ジアミノ−6−ヒドロキシピリミジン(20.0g、159mmol)およびNaOAc(26.0g、317mmol)の混合物に65℃で、H2O(22mL)中のクロロアセトアルデヒド(22.0mL、H2O中の50%、173mmol)の溶液を90分間かけて滴下した。該混合物を65℃で更に2時間撹拌し、そして室温まで冷却した。該反応混合物をその最初の容量の3分の1にまで真空下で濃縮し、そして4℃で16時間保存した。該明桃色沈殿物をろ過し、そして氷冷H2O(5mL)を用いて洗浄し、そして高真空下で16時間乾燥した。該沈殿物をソックスレー(Soxhlet)抽出器中に入れ、そしてこのものをメタノール(200mL)と一緒に24時間還流した。該メタノールを濃縮して、明桃色固体の2−アミノ−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(13.3g、56%)を得た。
アセトニトリル(25mL)中の2−アミノ−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(5.00g、33.3mmol)、ジメチルアニリン(4.22mL、41.0mmol)、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(15.2g、66.6mmol)の溶液に、アルゴン下、室温でPOCl3(18.6mL、200mmol)を30分間かけて滴下した。該混合物を85℃で3時間還流し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を真空下で濃縮して褐色油状物を得て、そして該油状物に氷冷H2O(10mL)を加えた。該溶液のpHを、NH4OH水溶液を加えることによって5にまで調節した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:MeOH=95:5を使用)により、明黄色固体の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(2.53g、45%)を得た。次いで、該生成物を標準的な技術を用いてN7でベンジル化した。
封菅内の1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の2,4,6−トリメチルフェノール(161mg、1.16mmol)の溶液に、NaH(46mg、1.16mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(100mg、0.39mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を150℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(107mg、77%)を得た。
ポリエチレンフラスコ内の7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(105mg、0.29mmol)にアルゴン下、−50℃で、ピリジン中の60%HF(12mL)を加えた。該得られた溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.052mL、0.44mmol)を5分間かけて滴下した。該反応液を−40℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で30分間撹拌した。該反応混合物をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のK2CO3(3g)にそそいだ。氷水(50mL)を該混合物に注意深く加えた。該CHCl3層を分離し、NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、明黄色固体の7−ベンジル−2−フルオロ−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(72mg、68%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の4−アミノベンゾニトリル(101mg、0.86mmol)の溶液に、NaH(34mg、0.86mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の7−ベンジル−2−フルオロ−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(62mg、0.17mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、氷水中にそそぎ、そしてEtAOc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−[7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル(64mg、82%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(1mL)中の4−[7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(38mg、0.083mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(55mg、0.42mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で4時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをCH2Cl2(2×10mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン(10mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=50:50を使用)により、黄褐色固体の4−[4−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(15mg、49%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の2,4,6−トリメチルベンゼン−1−チオール(231mg、1.52mmol)の溶液に、NaH(58mg、1.52mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(131mg、0.51mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を60℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(180mg、94%)を得た。
ポリエチレンフラスコ内の7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(155mg、0.41mmol)にアルゴン下、−50℃で、ピリジン中の60%HF(12mL)を加えた。該溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.074mL、0.62mmol)を5分間かけて滴下した。該反応液を−40℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で30分間撹拌した。該反応液をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、そしてビーカー内のK2CO3(3g)中にそそいだ。該混合物に、氷水(50mL)を注意深く加えた。該CHCl3層を分離し、NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、黄色固体の7−ベンジル−2−フルオロ−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(118mg、77%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の4−アミノベンゾニトリル(184mg、1.56mmol)の溶液に、NaH(62mg、1.56mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の7−ベンジル−2−フルオロ−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(118mg、0.31mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で4時間撹拌し、次いでこのものを氷水中にそそぎ、そしてEtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−[7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(123mg、83%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(2mL)中の4−[7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(103mg、0.21mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(87mg、0.65mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてCH2Cl2(2×10mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン(10mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=50:50を使用)により、黄褐色固体の4−[4−(2,4,6−トリメチルフェニルスルファニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(28mg、34%)を得た。
工程C:
封菅内の1−メチル−2−ピリドン(5mL)中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(1.62mg、11.0mmol)の溶液に、NaH(441mg、11.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(5mL)中の7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(950mg、3.67mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を150℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−(2−アミノ−7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(1.12mg、83%)を得た。
ポリエチレンフラスコ内の4−(2−アミノ−7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(70mg、0.19mmol)にアルゴン下、−50℃で、ピリジン中の60%HF(12mL)を加えた。該溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.068mL、0.57mmol)を5分間かけて滴下した。該反応液を−40℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で30分間撹拌した。該反応液をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のK2CO3(3g)中にそそいだ。該混合物に、氷水(50mL)を注意深く加えた。該CHCl3層を分離し、NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(36mg、51%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の4−アミノベンゾニトリル(54mg、0.46mmol)の溶液に、NaH(18mg、0.46mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の4−(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(34mg、0.091mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、氷水中にそそぎ、そしてEtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−[7−ベンジル−2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(28mg、65%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(1mL)中の4−[7−ベンジル−2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(28mg、0.060mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(40mg、0.30mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で45分間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをCH2Cl2(2×10mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン(10mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=50:50を使用)により、黄褐色固体の4−[2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(6mg、27%)を得た。
2,2,2−トリフルオロエタノール(4mL)中の7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(200mg、0.78mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.48mL、6.24mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で2日間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を濃縮して褐色油状物を得て、このものをCH2Cl2(30mL)を用いて希釈した。該有機溶液をNaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:MeOH=95:5を使用)により、7−ベンジル−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(251mg、90%)を得た。
ポリエチレンフラスコ中の7−ベンジル−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(251mg、0.70mmol)に、アルゴン下、−50℃で、ピリジン中の60%HF(24mL)を加えた。該溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.42mL、3.5mmol)を10分間かけて滴下した。該反応液を−40℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で30分間撹拌した。該反応液をCHCl3(200mL)を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のK2CO3(6g)中にそそいだ。該混合物に、氷水(100mL)を注意深く加えた。該CHCl3層を分離し、NaHCO3水溶液(40mL)およびブライン(40mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,4,6−トリメチルフェニル)アミン(56mg、22%)を得た。
2,2,2−トリフルオロエタノール(4mL)中の(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(2,4,6−トリメチルフェニル)アミン(42mg、0.12mmol)および4−アミノベンゾニトリル(55mg、0.47mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.072mL、0.94mmol)を加えた。得られた溶液を90℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を濃縮して褐色油状物を得て、そしてこのものをCH2Cl2(30mL)を用いて希釈した。該有機溶液をH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−[7−べンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(34mg、64%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(1mL)中の4−[7−ベンジル−4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(34mg、0.074mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(50mg、0.37mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で2時間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをCHCl3(2×10mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン(10mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:アセトン=90:10を使用)により、黄褐色固体の4−[4−(2,4,6−トリメチルフェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル(5mg、19%)を得た。
封菅内の1−メチル−2−ピリドン(5mL)中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(1.62mg、11.0mmol)の溶液に、NaH(441mg、11.0mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(5mL)中の7−ベンジル−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(950mg、3.67mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を150℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(2×50mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(50mL)およびブライン(50mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−(2−アミノ−7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(1.12mg、83%)を得た。
ポリエチレンフラスコ内の4−(2−アミノ−7−ベンジル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(70mg、0.19mmol)にアルゴン下、−50℃で、ピリジン中の60%HF(12mL)を加えた。該溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.068mL、0.57mmol)を5分間かけて滴下した。該反応液を−40℃まで昇温し、そしてこのものを該温度で30分間撹拌した。次いで、該反応液をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものをビーカー内のK2CO3(3g)中にそそいだ。氷水(50mL)を注意深く加えた。該CHCl3層を分離し、NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(36mg、51%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の4−アミノベンゾニトリル(54mg、0.46mmol)の溶液に、NaH(18mg、0.46mmol)を加えた。該反応混合物を室温で15分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(1mL)中の4−(7−ベンジル−2−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(34mg、0.091mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、このものを氷水中にそそぎ、そしてEtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そしてこのものを乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、4−[7−ベンジル−2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(28mg、65%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(1mL)中の4−[7−ベンジル−2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(28mg、0.060mmol)の溶液に、塩化アルミニウム(40mg、0.30mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で45分間撹拌し、そしてこのものを室温まで冷却した。該混合物を氷水中にそそぎ、そしてこのものをCH2Cl2(2×10mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてブライン(10mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=50:50を使用)により、黄褐色固体の4−[2−(4−シアノ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(6mg、27%)を得た。
THF(20mL)中の(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)tert−ブチルジメチルシラン(668mg、2.12mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(122mg、0.11mmol)の懸濁液に、シクロプロピル亜鉛クロリド(28.0mL、11.2mmol)を加えた。該混合物を80℃で24時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液をSiO2の短いパッドに通して触媒を除去し、そして該溶液を濃縮して油状物を得た。得られた油状物をEtOAc(100mL)中で希釈し、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=90:10を使用)により、tert−ブチル(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)ジメチルシラン(370mg、63%)を得た。THF(10mL)中のtert−ブチル(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)ジメチルシラン(320mg、1.16mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(5.0mL、THF中の1M、5.0mmol)および酢酸(0.40mL)の溶液を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、そしてこのものを乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=85:15を使用)により、明黄色油状物の4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノール(175mg、93%)を得た。
1−メチル−2−ピリドン(3mL)中の4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノール(263mg、1.62mmol)の溶液に0℃で、NaH(65mg、1.62mmol)を加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、そして1−メチル−2−ピリドン(2mL)中の2,6−ジクロロプリン(102mg、0.54mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を100℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてCHCl3(3×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(MeOH:CHCl3=5:95を使用)により、2−クロロ−6−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−9H−プリン(114mg、67%)を得た。
封菅内の2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)中の2−クロロ−6−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−9H−プリン(28mg、0.088mmol)および4−アミノベンゾニトリル(42mg、0.35mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.056mL、0.70mmol)を加えた。該得られた溶液を90℃で3日間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:アセトン=80:20を使用)により、明黄色固体の4−(6−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−9H−プリン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(7mg、20%)を得た。
1,2−ジクロロエタン(40mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン(500mg、2.97mmol)の懸濁液にアルゴン下、−10℃で、塩化アンチモン(750mg、3.29mmol)を加えた。5分間撹拌後に、亜硝酸tert−ブチル(2.50mL、20.8mmol)を該溶液に加えた。該反応液を−10℃で3時間撹拌した。該反応液をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、そしてこのものを氷水(50mL)中にそそいだ。該CHCl3層を分離し、ブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=50:50を使用)により、黄褐色固体の2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(239mg、43%)を得た。
THF(3mL)中の4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノール(259mg、1.60mmol)の溶液に0℃で、NaH(64mg、1.60mmol)を加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、そしてTHF(2mL)中の2,4−ジクロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.53mmol)の溶液を該混合物に加えた。該混合物を80℃で16時間加熱し、そしてこのものを室温まで冷却した。該反応液を氷水中にそそぎ、そしてこのものをCHCl3(3×20mL)を用いて抽出した。該有機溶液を合わせてH2O(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(ヘキサン:EtOAc=75:25を使用)により、黄褐色固体の2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(79mg、48%)を得た。
封菅内の2,2,2−トリフルオロエタノール(4mL)中の2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.24mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.15mL、1.92mmol)を加えた。得られた溶液を90℃で3日間加熱した。該反応液をEtOAc(50mL)を用いて希釈し、NaHCO3(20mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:アセトン=90:10を使用)により、黄褐色固体の4−(4−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(15mg、16%)を得た。
反応式1
H2SO4(250mL)中の2−アミノ−6−メチルピリミジン−4(3H)−オン(50g、0.4mol)の混合物に0℃で、HNO3(40mL)を滴下ろうとを用いて加えた。室温で3時間撹拌後に、該反応混合物をジエチルエーテル(3.6L)中にゆっくりとそそぎ、そしてこのものを15分間撹拌した。該エーテル溶液をデカントし、酢酸エチル(1.0L)を該固体に加え、そして10時間撹拌した。該固体(54.8g、81%収率)をろ過し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
CH2Cl2(461mL)中の2−アミノ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4(3H)−オン(54.8g、0.32mol)の懸濁液に、DMF−ジメチルアセタール(103.1mL、0.77mol)を加え、そしてこのものを室温で1.5時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、CH2Cl2を用いて洗浄し、そして更に精製することなく次の工程に使用した(31.9g、44%収率)。
DMF(690mL)中の(E)−N,N−ジメチル−N’−(4−メチル−5−ニトロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)ホルムイミダミド(53.4g、0.24mmol)の懸濁液に、DBU(44.6mL、0.30mol)および臭化ベンジル(44.4mL、0.29mol)を加え、そしてこのものを室温で1時間撹拌した。過剰量のDBUをHClを用いて中和し、そして該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして2M HClおよび水を用いて2回抽出し、次いでNa2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。エタノールを用いてトリチュレートすることにより、結晶性の生成物を得て、このものをエタノールを用いて洗浄して生成物(64.7g、86%収率)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
DMF(254mL)中の(E)−N’(1−ベンジル−4−メチル−5−ニトロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミダミド(64.7g、0.2mol)の溶液に、DMF−ジメチルアセタール(54.5mL、0.41mol)を加えた。該反応混合物を65℃で3時間撹拌し、冷却し、そして該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をエタノールを用いてトリチュレートし、そして該固体を真空ろ過によって集め(69.2g、91%)、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
THF(151mL)中の(E)−N’−(1−ベンジル−4−((E)−2−(ジメチルアミノ)ビニル)−5−ニトロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミダミド(43.0g、0.12mol)の混合物に、Na2S2O4の飽和水溶液を加え、そしてこのものを室温で終夜撹拌した。該反応の完結後に、該固体をろ過し、そしてTHFを用いて洗浄して生成物(21.2g、62%収率)を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
MeOH(382mL)中の(E)−N’−(3−ベンジル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミダミド(21.2g、0.07mol)の混合物に、3M NaOH(276mL)を加え、そしてこのものを100℃で5時間加熱した。反応の完結後に、該反応混合物を0℃まで冷却した。ろ過して該固体(15.8g、91%)を得て、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
MeOH(334mL)中の2−アミノ−3−ベンジル−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(10g、0.04mol)の混合物に、10%Pd/C(2g)、ギ酸アンモニウム(13.2g、0.21mmol)を加え、そしてこのものを75℃で4時間加熱した。該反応の完結後に、反応混合物を冷却し、そしてセライトのパッドを通してろ過(熱DMF/MeOH(1:1)を使用)した。該ろ液を真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の生成物(6.2g、99%)を得た。
CH2Cl2(14.3mL)中の2−アミノ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(336.7mg、2.0mmol)の懸濁液に、臭化ベンジル(0.26mL、2.2mmol)およびTBABr(644mg、2.0mmol)を加えた。該反応混合物を0℃まで冷却し、そしてそのものに50%NaOH(1.7mL)を加えた。得られた混合物を、0℃から室温まで昇温しながら、2時間撹拌した。次いで、水を加え、そして該溶液をCHCl3を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/アセトン(5:1〜1:1)を用いて溶出)により、黄褐色固体の生成物(423mg、82%)を得た。
2−アミノ−5−ベンジル−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(1.1g、7.4mmol)およびPOCl3(7mL、74mmol)の混合物を116℃で3時間加熱した。該反応の完結後に、該反応混合物を氷中にそそぎ、そしてこのものを酢酸エチルを用いて3回抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製(CH2Cl2/アセトン(3:1)を用いて溶出)により、白色固体の生成物(490mg、40%)を得た。
乾燥NMP(2mL)中のNaH(56mg、2.33mmol)の撹拌懸濁液に、2,4,6−トリメチルフェノール(317mg、2.33mmol)に加えた。該混合物をアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(1.5mL)中の5−ベンジル−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(200mg、0.78mmol)の溶液に加え、そして得られた溶液を90℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、2%NaOH、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いて溶出)によって精製して、白色固体の生成物(140mg、50%)を得た。
ピリジン(1.6mL)中の5−ベンジル−4−(メシチルオキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(139.9mg、0.39mmol)の溶液を−50℃まで冷却し、そしてHF−pyr(8mL)および亜硝酸t−ブチル(0.19mL、1.56mmol)を滴下した。該反応混合物を−50℃〜−30℃で1.5時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応混合物をK2CO3(5g)中にそそぎ、水をゆっくりと加え、そしてCHCl3(3×)を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて溶出)によって精製して、白色固体の生成物(116mg、82%)を得た。
乾燥NMP(1.5mL)中のNaH(63.8mg、2.66mmol)の撹拌懸濁液に、4−アミノベンジルニトリル(188mg、2.66mmol)を加え、そしてアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(1.7mL)中の5−ベンジル−2−フルオロ−4−(メシチルオキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(115mg、0.32mmol)の溶液に加え、そしてこのものを室温で2時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAc(×3)を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、NH4Cl、水(×2)、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1%MeOH:CH2Cl2を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(120mg、80%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(13mL)中の4−(5−ベンジル−4−(メシチルオキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(150mg、0.33mmol)の懸濁液に、AlCl3(436mg、3.27mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間加熱し、その間に、該反応混合物を暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてNH4Clを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(5:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(27.8mg、23%)を得た。
乾燥NMP(4mL)中のNaH(155mg、6.47mmol)の撹拌懸濁液に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(570mg、3.88mmol)を加え、そして該混合物をアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(4mL)中の5−ベンジル−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(400mg、1.55mmol)の溶液に加え、そしてこのものを160℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、2%NaOH、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜1:4)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(342mg、60%)を得た。
ピリジン(3mL)中の4−(2−アミノ−5−ベンジル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(319.4mg、0.87mmol)の溶液を−50℃まで冷却し、そしてHF−pyr(15mL)および亜硝酸t−ブチル(0.42mL、3.46mmol)を滴下した。該反応混合物を−50℃〜−20℃で1.5時間撹拌した。該反応の完結後に、該混合物をK2CO3(8g)中にそそぎ、水を用いて希釈し、そしてCHCl3(×3)を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)を使用、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(2:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(314mg、97%)を得た。
乾燥NMP(4mL)中のNaH(101mg、4.21mmoL)の撹拌懸濁液に、4−アミノベンジルニトリル(299mg、2.53mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(4.4mL)中の4−(5−ベンジル−2−フルオロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(314mg、0.84mmol)の溶液に加え、そしてこのものを室温で2時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAc(×3)を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、NH4Cl、水(×2)、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1%MeOH:CH2Cl2を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(320mg、80%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(20mL)中の4−(5−ベンジル−2−(4−シアノフェニルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(240mg、0.51mmol)の懸濁液に、AlCl3(681mg、5.1mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間加熱し、その間、該反応混合物を暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてNH4Clを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(2.5:1)を用いて溶出)によって精製して、桃色固体の生成物(51mg、26%)を得た。
乾燥NMP(2mL)中のNaH(48mg、2mmol)の撹拌懸濁液に、2,4,6−トリメチルベンゼン−1−チオール(191mg、1.2mmol)を加えた。該混合物をアルゴン下、室温で30分間撹拌した。次いで、該反応混合物を、乾燥NMP(2.5mL)中の5−ベンジル−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(103mg、0.4mmol)の溶液に加え、そしてこのものを60℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、2%NaOH、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜1:3)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(131mg、88%)を得た。
ピリジン(1.6mL)中の5−ベンジル−4−(メシチルチオ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(131mg、0.35mmol)の溶液を−50℃まで冷却し、そしてHF−pyr(8mL)および亜硝酸t−ブチル(0.17mL、1.4mmoL)を滴下した。該反応混合物を−50℃〜−40℃で1.5時間撹拌した。該反応の完結後に、該反応液をK2CO3(5g)中にそそぎ、水をゆっくりと加え、そしてCHCl3(×3)を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4を使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の生成物(94mg、71%)を得た。
乾燥NMP(1.5mL)中のNaH(30mg、1.25mmol)の撹拌懸濁液に、4−アミノベンジルニトリル(87.4mg、0.74mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(1mL)中の5−ベンジル−2−フルオロ−4−(メシチルチオ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(93mg、0.25mmol)の溶液に加え、そしてこのものを室温で2時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAc(×3)を用いて洗浄した。該有機層を合わせて水、NH4Cl、水(×2)、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(1.5:1)を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(12.6mg、11%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(1mL)中の4−(5−ベンジル−4−(メシチルチオ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(9.2mg、0.03mmol)の懸濁液に、AlCl3(26mg、0.3mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間加熱し、その間、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、そしてNH4Clを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(2.5:1)を用いて溶出)によって精製して、桃色固体の生成物(7.7mg、20%)を得た。
−10℃まで冷却した、1,2−ジクロロエタン(35mL)中の5−ベンジル−4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(641mg、2.5mmol)の懸濁液に、SbCl3(850mg、3.7mmol)を加えた。該反応混合物を5分間撹拌した。亜硝酸t−ブチル(2.1mL、17.4mmol)を滴下し、そして、該撹拌混合物を5時間かけて−10℃から室温までとした。該反応の完結後に、該反応混合物を氷水にそそぎ、そしてこのものをCH2Cl2を用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、このものをろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の生成物(528mg、77%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(20mL)中の5−ベンジル−2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(177mg、0.64mmol)の懸濁液に、AlCl3(852mg、6.4mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間加熱し、その間、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、CHCl3を加え、そしてNH4Clを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。ヘキサンを加え、紫色固体の生成物(100mg、80%)をろ取し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。
乾燥NMP(1.5mL)中のNaH(25mg、0.64mmol)の撹拌懸濁液に、4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノール(103mg、0.64mmol)を加え、そして該得られた混合物をアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(1.7mL)中の2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(120mg、0.64mmol)の溶液に加え、そしてこのものを90℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜2:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(20.2mg、8%)を得た。
封菅中に、2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−2,6−ジメチルフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(20mg、0.064mmol)、4−アミノベンゾニトリル(31mg、0.26mmol)、TFE(0.21mL)、およびTFA(0.04mL、0.51mmol)を入れた。該反応混合物を90℃で16時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(5%アセトン/CH2Cl2を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(10.5mg、45%)を得た。
乾燥NMP(1.0mL)中のNaH(8.9mg、0.22mmol)の撹拌懸濁液に、2,4,6−トリメチルフェノール(30.2mg、0.22mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(1.0mL)中の2,4−ジクロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(44.6mg、0.22mmol)の溶液に加え、そしてこのものを90℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(5:1〜2:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(52.7mg、80%)を得た。
封菅中に、2−クロロ−4−(メシチルオキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(52.7mg、0.18mmol)、4−アミノベンゾニトリル(83mg、0.70mmol)、TFE(1.0mL)、およびTFA(0.11mL、1.44mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で48時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(5:1〜2:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(65.7mg、95%)を得た。
乾燥NMP(2.5mL)中のNaH(42.1mg、1.05mmol)の撹拌溶液に、4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(154.7mg、1.05mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(2.7mL)中の2,4−ジクロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(211.3mg、1.05mmol)の溶液に加え、そしてこのものを160℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(3:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(294mg、85%)を得た。
封菅中に、4−(2−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(294mg、0.94mmol)、4−アミノベンゾニトリル(455mg、3.77mmol)、TFE(3.1mL)、およびTFA(0.58mL、7.52mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で48時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜1:2)を用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の生成物(133mg、40%)を得た。
乾燥NMP(2mL)中のNaH(31mg、0.78mmol)の撹拌溶液に、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)エタノン(127mg、0.78mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(2.4mL)中の5−ベンジル−2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(216mg、0.78mmol)の溶液を加え、そしてこのものを160℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてこのものをEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて、水、2%NaOH、およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(4:1〜2:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(111mg、35%)を得た。
封菅中に、1−(4−(5−ベンジル−2−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)エタノン(111mg、0.27mmol)、4−アミノベンゾニトリル(129mg、1.1mmol)、TFE(1.7mL)、およびTFA(0.2mL、2.16mmoL)を加えた。該反応混合物を90℃で16時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(9:1)〜100%EtOAcを用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の生成物(68mg、51%)を得た。
1,2−ジクロロベンゼン(5.3mL)中の4−(4−(4−アセチル−2,6−ジメチルフェノキシ)−5−ベンジル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(65mg、0.13mmol)の懸濁液に、AlCl3(178mg、1.3mmol)を加えた。該反応混合物を160℃で1.5時間加熱し、その間に、該反応混合物は暗色で且つ均一となった。該反応の完結後に、該反応混合物を冷却し、CHCl3を加え、そしてNH4Clを用いて洗浄した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(3:1)を用いて溶出)によって精製して、褐色固体の生成物(41mg、77%)を得た。
乾燥NMP(3mL)中のNaH(80.4mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、4−((ジメチルアミノ)メチル)−2,6−ジメチルフェノール(216.4mg、1.0mmol)を加え、そして該混合物をアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(2.6mL)中の5−ベンジル−2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(216mg、0.78mmol)の溶液を加え、そしてこのものを120℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水(×2)およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2(10%〜30%)を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(71mg、17%)を得た。
封菅中に、1−(4−(5−ベンジル−2−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(70.7mg、0.17mmol)、4−アミノベンゾニトリル(78.9mg、0.67mmol)、TFE(1.1mL)、およびTFA(0.1mL、1.3mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で16時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtAOcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3溶液およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2(20%〜40%)を用いて溶出)によって精製して、黄褐色固体の生成物(17mg、20%)を得た。
該ベンジル基は、実施例13について記載するのと同じ方法に従って除去した。
乾燥NMP(4.7mL)中のNaH(61.9mg、2.6mmol)の撹拌溶液に、2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール(258.9mg、1.55mmol)を加え、そしてこのものをアルゴン下、室温で30分間撹拌した。該反応混合物を、乾燥NMP(4mL)中の5−ベンジル−2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(431mg、1.55mmol)の溶液に加え、そしてこのものを90℃で16時間加熱した。該反応の完結後に、得られた混合物を水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせて水(×2)およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、白色固体の生成物(598mg、94%)を得た。
封菅中に、5−ベンジル−2−クロロ−4−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(598mg、1.46mmol)、4−アミノベンゾニトリル(691mg、5.85mmol)、TFE(9.1mL)、およびTFA(1.97mL、11.7mmol)を加えた。該反応混合物を90℃で16時間撹拌した。該反応の完結後に、得られた混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そしてEtOAcを用いて洗浄した。該有機層を合わせてNaHCO3およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜1:1)を用いて溶出)によって精製して、生成物(442mg、60%)を得た。
CH2Cl2(1mL)中の4−(4−(4−アセチル−2,6−ジメチルフェノキシ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(13mg、0.03mmol)の溶液に、NCS(4.4mg、0.03mmol)を加え、そして該混合物を16時間還流した。該反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いて溶出)によって精製して、生成物(4.2mg、30%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の4−(4−(メシチルチオ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(10mg、0.02mmol)の溶液に、NCS(2.8mg、0.02mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(3:1)を用いて溶出)によって精製して、生成物(8.8mg、88%)を得た。
CH2Cl2(10mL)中の4−(4−(メシチルチオ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(22.7mg、0.06mmol)の溶液に、NBS(10.5mg、0.06mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そして逆相HPLCによって精製して、白色固体の生成物(6.4mg、23%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の4−(4−(メシチルオキシ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル(17.3mg、0.05mmol)の溶液に、NCS(6.03mg、0.05mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(3:1)を用いて溶出)によって精製して、オフホワイト色固体の生成物(3.4mg、6%)を得た。
CH2Cl2(3mL)中の4−(2−(4−シアノフェニルアミノ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(21.5mg、0.06mmol)の溶液に、NCS(7,3mg、0.06mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(3:1)を用いて溶出)によって精製して、明黄色固体の生成物(13.2mg、56%)を得た。
CH2Cl2(8mL)中の4−(2−(4−シアノフェニルアミノ)−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(58mg、0.15mmol)の溶液に、NBS(29mg、0.16mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いて溶出)によって精製して、黄色固体の生成物(40mg、57%)を得た。
CH2Cl2(4mL)中の4−(2−(4−シアノフェニルアミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−3,5−ジメチルベンゾニトリル(28.1mg、0.07mmol)の溶液に、NCS(9.9mg、0.07mmol)を加え、そして得られた混合物を16時間還流した。反応の完結後に、該溶媒を濃縮し、そしてプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いて溶出)によって精製して、桃色固体の生成物(20mg、65%)を得た。
HIV−1逆転写酵素の阻害
多数の化合物を、ハイスループット細胞ベースアッセイ(レポーター遺伝子としてのHIV−1発現ホタルルシフェラーゼ、および水疱性口内炎ウイルスのエンベロープ糖タンパク(VSV−G)の偽型を用いる)を用いて、ヒト免疫不全症ウイルス1型(HIV−1)に対する阻害活性についてスクリーニングした。実験方法は、Connorらによる, in Journal of Virology (1996), 70: 5306-5311(ヒト免疫不全症ウイルス1型感染症の長期間の生存者からのenv遺伝子の機能的な性質のキャラクタリゼーション(Characterization of the functional properties of env genes from long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection))、およびPopikらによる, in Journal of Virology (2002), 76: 4709-4722(ヒト免疫不全症ウイルス1型は、脂質ラフト−共−局在化CD4、およびCD4+T細胞中への増殖的な侵入のためのケモカイン受容体を使用する(Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid raft-co-localized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4+ T cells))によって本質的に記載されている。該ウイルスは該RT遺伝子中に2個の導入突然変異(K103NおよびY181C(これらは、PCR突然変異誘発によって創製する);これらは、現行の非ヌクレオシドHIV−1薬物に対して高い抵抗性であるウイルスである)を含む、ことを特に認識すべきである。ウイルスストックは、プラスミドDNAコード化VSV−GとベクターpNL4−3Env(−)Luc(+)との293T細胞中への同時形質導入によって得た。形質導入の64時間後に、ウイルス含有培地を遠心分離によって集め、そしてこのものを−80℃で凍結保存した。
結果を、EC50(nM)およびIC50(nM)として表A中に例示する。表の説明:Aは<10であり、Bは10〜100の間であり、そしてCは>100である。NDは測定せず、である。本発明の多数の化合物が野生型(WT)および抵抗性変異体に対して10nM以下の活性を示すことに留意すべきである。
Claims (20)
- 式:
T’は、OまたはSであり;
破線は、AとB、またはBとDのいずれかの間の二重結合であり、ここで、
Aは、−N=、NZ、または=CZであり;
Bは、=CHまたは=N−であり;
Dは、=CW、=N−、またはNWであり;
但し、AおよびDの少なくとも1つは−N=、NZまたはNWであり、さらにAおよびDが共に窒素である場合には、Bは、CHであり;
Zは、H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシから独立して選ばれる1または2個の基で置換されていてもよく、但し、AがNZである場合には、ZはFでもClでもなく;
Wは、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、CH2CF3、シアノメチル、CH2CH2CN、CH=CHCN、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシから独立して選ばれる1または2個の基で置換されていてもよく、但し、(1)DがNWである場合には、WはFまたはClではなく、(2)AがNZである場合には、ZはFまたはClではなく、そして(3)AがNZであり、BがCHであり、DがCWであり、そしてTがOである場合には、ZはHではなく;
Vは、F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C≡CCH3、またはCH=CHCNであり;そして、
Arは、式(a)、(b)、(c)または(d):
ここで、上記式中、
(a)中の破線は任意の二重結合であり;
Rpは、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、C3〜C6シクロアルキル、CH=CHCN、アセチル、またはNH−C1〜C6アルキルであり、ここで、該アルキル基およびシクロアルキル基はメチル、メトキシ、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよく;
R4、R5およびR6は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、イソプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、OCF3、NH2、またはNHCH3であるか、あるいは、近接する環内原子上のR6およびRpはそれらが結合する環内原子と一緒になって、別の縮合5員環を形成し;
QおよびQ’は独立して、NまたはCHであり;
R7は、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、またはシクロブチルであり;そして、
R8〜R11は独立して、HまたはCH3であり;
但し、Arが(c)であって、該A、BおよびDの環がイミダゾロである場合には、RpおよびVは共にCH3、CNおよびCH=CHCNの1つではない]
で示される化合物。 - Arが(a)または(c)である、請求項1記載の化合物。
- R6がHまたは2−位に存在する、請求項2記載の化合物。
- Arが、4−シクロプロピルフェニル;4−シクロプロピルメチルフェニル;4−ブロモフェニル;2−クロロ−4−ブロモフェニル;4−ブロモ−1−ナフチル;4−シクロプロピル−1−ナフチル;2,6−ジメチル−4−シアノフェニル;2,6−ジメトキシ−4−シアノフェニル;2,6−ジメチル−4−(2−シアノエテニル)フェニル;2,6−ジメトキシ−4−(2−シアノエテニル)フェニル;2−メチル−4−シクロプロピルフェニル;2,6−ジメチル−4−シクロプロピルフェニル;2,6−ジ−トリフルオロメチル−4−シクロプロピルフェニル;2,4,6−トリメチルフェニル;または、2,6−ジメチル−4−アセチルフェニルから選ばれる、請求項3記載の化合物。
- Arが、4−シクロプロピル−、4−アセチル−、4−メチル−、4−ブロモ−、または4−シアノ−の2,6−ジ−置換フェニルである、請求項5〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- VがCNであり、そしてWおよびZが独立してH、メチル、ハロ、またはベンジルである、請求項9記載の化合物。
- VがCNまたはCH=CHCNであり、R6が2−メチル、2−メトキシ、または2−クロロであり、そしてR7がH、6−メチル、または6−メトキシである、請求項11記載の化合物。
- Rpが、CN、シクロプロピル、メチル、Br、Cl、CH=CHCN、またはアセチルである、請求項12記載の化合物。
- 1)構造式IA−1a(式中、VがCNであり、WがH、メチル、エチル、またはベンジルであり、そしてZがH、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルである)の化合物;および、
2)構造式IA−2a(式中、VがCNであり、WがH、クロロ、ブロモ、メチル、またはエチルであり、そしてZがH、メチル、エチル、またはベンジルである)の化合物、
からなる群から選ばれる、請求項13記載の化合物。 - 式IB:
破線は、AとBまたはBとDのいずれかの間での二重結合であり;ここで、
Aは、−N=、NZ、またはCZであり;
Bは、CHまたは=N−であり;
Dは、CW、=N−、またはNWであり;
但し、AおよびDの少なくとも1つは−N=、NZまたはNWであり、さらにAおよびDが共に窒素である場合には、BはCHであり;
Zは、H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシで置換されていてもよく、但し、AがNZである場合には、ZはFでもClでもなく;
Wは、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、CH2CF3、シアノメチル、CH2CH2CN、CH=CHCN、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシで置換されていてもよく、但し、DがNWである場合には、WはFでもClでもなく;
Vは、F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C≡CCH3、またはCH=CHCNであり;そして、
Arは、式(a)、(b)、および(c)
上記式中、
(a)中の破線は任意の二重結合であり;
Rpは、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、C3〜C6シクロアルキル、CH=CHCN、アセチル、またはNH−C1〜C6アルキルであり、該アルキル基およびシクロアルキル基は、メチル、メトキシ、ハロゲン、またはシアノで置換されていてもよく;
R4、R5、およびR6は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、イソプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、OCF3、NH2、およびNHCH3であり;
QおよびQ’は独立して、NまたはCHであり;
R7は、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、またはシクロブチルであり;そして、
R8〜R11は独立して、HまたはCH3である]
で示される、化合物。 - 式IB−1:
破線は、AとBまたはBとDのいずれかの間の二重結合であり;ここで、
Aは、−N=、NZ、またはCZであり;
Bは、CHまたは=N−であり;
Dは、CW、=N−、またはNWであり;
Zは、H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、シクロプロピル、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシで置換されていてもよく、但し、AがNZである場合には、ZはFでもClでもなく;
Wは、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、シクロプロピル、アリル、CH2CF3、CH2CN、CH2CH2CN、CH=CHCN、またはベンジルであり、該ベンジル基中のフェニル部分はメチルまたはメトキシで置換されていてもよく、但し、DがNWである場合には、WはFでもClでもなく;
Vは、F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C≡CCH3、またはCH=CHCNであり;
但し、AおよびDの少なくとも1つは−N=、NZまたはNWであり、更にAおよびDが共に窒素である場合には、BはCHであり、そしてVはCNまたはCH=CHCN以外であり;
Rpは、Cl、Br、I、CN、CH=CHCN、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、C3〜C6シクロアルキル、アセチル、またはNH−C3〜C6アルキルであり;
R6は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、イソプロピル、シクロプロピル、OCH3、OH、OCF3、NH2、またはNHCH3であり;
R7は、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、イソプロピル、シクロプロピル、t−ブチル、またはシクロブチルである]
で示される化合物である、請求項15記載の化合物。 - VがCNまたはCH=CHCNであり、R6は2−メチル、2−メトキシ、または2−クロロであり、そしてR7はH、6−メチル、または6−メトキシである、請求項16記載の化合物。
- Rpが、CN、シクロプロピル、メチル、Br、Cl、CH=CHCN、またはアセチルである、請求項17記載の化合物。
- AおよびDの一方が=N−であって、そして他方がNZまたはNWである、請求項1記載の化合物。
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