JPWO2008081928A1 - ピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｓｙｋ及び／又はＡｂｌ阻害作用に基づいたアレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎又は癌などの疾病の予防・治療に有用な新規な化合物を提供することである。【解決手段】又はで表されるピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｓｙｋ（Ｓｐｌｅｅｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）及び／又はＡｂｌ（Ａｂｅｌｓｏｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害活性を有する新規ピラゾロピリミジン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関するものである。

アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息等に代表されるアレルギー性疾患において中心的な役割を果たす即時型アレルギー反応は、花粉、ダニ、ハウスダスト等の抗原とそれに特異的なイムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）の相互作用より開始されることが知られている。

肥満細胞はその細胞表面上に高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）を有し、ヒスタミンや、他の生理活性物質を含む顆粒を細胞質に豊富に含み、アレルギー疾患のイニシエーターとなる細胞として重要な役割を果たしている。

抗原の進入によりＦｃεＲＩ上の抗原特異的ＩｇＥが架橋され肥満細胞が活性化される。すると細胞内顆粒の脱顆粒およびアラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン、ロイコトリエン等の脂質メディエーター、セロトニン等のケミカルメディエーター、更に種々のサイトカイン類が産生されアレルギー反応が惹起される。

ＦｃεＲＩはα、β、γの３つのサブユニットからなり、α鎖は細胞表面に露出した分子でＩｇＥとの結合部位である。β鎖は４回膜貫通型の分子であり、細胞内領域に細胞活性化シグナルを伝達するＩＴＡＭ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｏｔｉｆ）を有している。またγ鎖は一回膜貫通型で２量体を形成しβ鎖同様に細胞内領域にＩＴＡＭを有しており、細胞膜への発現と活性化シグナル伝達に必須の分子である。

ＳｙｋはＴ細胞受容体における情報伝達において重要な非レセプター型タンパクチロシンキナーゼであり、ＺＡＰ−７０とともに、Ｓｙｋファミリーと呼ばれるサブファミリーに分類される分子である。

恒常的にはＳｙｋはＦｃεＲＩと会合していないが、ＦｃεＲＩの凝集によりγ鎖の細胞内チロシン残基がＳｒｃファミリーのキナーゼであるＬｙｎによりリン酸化を受けると、自己のＳＨ２ドメインを介して強固に結合する。この結合によりＳｙｋは自己リン酸化およびＬｙｎによるリン酸化を受け、多量化することにより、活性化することがわかっている。

Ｓｙｋの活性化によって脱顆粒、脂質メディエーターの遊離、サイトカイン産生、活性酸素等が生ずる。Ｓｙｋノックアウトマウスの検討の結果、肥満細胞でのＩｇＥ依存的な脱顆粒抑制、サイトカイン産生抑制、並びに好中球での活性酸素産生抑制が観察されている（非特許文献１）。Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ感作喘息モデルでは、Ｓｙｋ特異的な阻害剤（非特許文献２）、及びＳｙｋアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（非特許文献３）によって上記抑制効果が報告されている。

一方、Ｓｙｋのノックアウトマウスより得られた骨髄細胞は、破骨細胞への分化が抑制されるとの報告がある（非特許文献４）。また、ＳｙｋはイムノグロブリンＧ受容体（ＦｃγＲ）のシグナル伝達への関与も示唆されており、ヒト関節リウマチ患者では滑膜組織において、Ｓｙｋの発現が健常者および変形性関節炎患者と比較して有意に上昇していることが報告されている（非特許文献５）。更に、マウス抗コラーゲン抗体関節炎モデルにおいてＳｙｋ阻害剤が足浮腫および関節破壊抑制作用を示している（非特許文献６）。

従って、Ｓｙｋ阻害剤は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および関節炎などの疾病の治療または予防に有効であることが考えられる。

従来、Ｓｙｋ阻害剤として、ある種のイミダゾピリミジン化合物（特許文献１）、ナフチリジン化合物（特許文献２、非特許文献７）、ヘテロ環カルボキサミド化合物（特許文献３、非特許文献８）プリン化合物（特許文献４）、イミダゾピリミジン化合物（特許文献５）、トリアゾール化合物（特許文献６）、アミノピリジン化合物（特許文献７）、アミノピリジン化合物（特許文献８）が報告されているが、本発明の化合物がＳｙｋ阻害作用を有することは知られていない。

また、ＡｂｌはＰＤＧＦ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）、ＥＧＦ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ）などの増殖因子により活性化することが知られている。ＰＤＧＦによるＡｂｌの活性化は、Ｓｒｃ（Ｓａｒｃｏｍａ Ｖｉｒｕｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）の活性化を介して行われており、ＳｒｃはＡｂｌの活性化に必要なＹ４１２とＹ２４５のリン酸化を直接行う。Ｓｒｃと同様にＰＤＧＦ刺激により活性化したＰＬＣγ１（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ ｇａｍｍａ１）経路においてもＡｂｌの活性化を介して刺激が入っていることが知られてきた。ＰＤＧＦ誘導の細胞増殖、ＰＤＧＦ誘導の細胞膜の波打ち変形（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｕｆｆｌｉｎｇ）、ＰＬＣγ１誘導の細胞遊走にＡｂｌの活性化が重要であることが示されている。

これらＡｂｌの上流の増殖因子受容体、Ｓｒｃ、ＰＬＣγ１は乳癌のような固形癌で頻繁に生理的な活性制御を逸脱しており、これらの活性化が腫瘍の浸潤能力を上げたり、腫瘍治療の有効性低下に関係している。Ａｂｌは細胞骨格の再構築と細胞浸潤に関わっているので、恒常的に活性化している増殖因子受容体及び活性化したＳｒｃを有している固形癌で、癌細胞の増殖、浸潤能を高めている可能性がある（非特許文献９）。

乳癌細胞の浸潤をｃ−ａｂｌ（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ａｂｌ）のｓｉ−ＲＮＡ及びＡｂｌ阻害作用を有するＳＴ−１５７１により抑制できること、またＳｒｃによる細胞の形質転換において、Ａｂｌが必要であることが最近示された（非特許文献１０）。また、Ｓｒｃ/Ａｂｌ阻害物質が担癌モデルマウスで癌細胞体積の増加抑制したことも示され（非特許文献１１）、Ａｂｌが乳癌等Ｓｒｃの活性化が関与している癌において薬剤開発の重要な標的の一つと考えられている。

国際公開第０１／８３４８５号パンフレット 国際公開第０３／５７６９５号パンフレット 国際公開第００／７５１１３号パンフレット 国際公開第０１／０９１３４号パンフレット 特開２００４−２０３７４８号公報 国際公開第０６／０４７２５６号パンフレット 国際公開第０６／０９３２４７号パンフレット 国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９６ Ｄｅｃ １９；１３（１２），ｐ．２５９５−２６０５． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３ Ｓｅｐ；３０６（３），ｐ．１１７４−１１８１． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２ Ｊｕｌ １５；１６９（２），ｐ．１０２８−１０３６． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００４ Ａｐｒ ２０；１０１（１６），ｐ．６１５８−６１６３． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｙ；３１７（２），ｐ．５７１−５７８． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００６ Ａｕｇ ３１；［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），１３（８），ｐ．１４１５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３（２００５），ｐ．４９３６ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００７ Ｎｏｖ １５；２６（５２），ｐ．７３１３−７３２３． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ｊｕｎ １；６６（１１），ｐ．５６４８−５６５５． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７ Ｆｅｂ １５；６７（４），ｐ．１５８０−１５８８．

また、置換ピラゾロピリミジン化合物が、国際公開第０５／０８５２４９号パンフレット及び、国際公開第０５／０２８４８０号パンフレットに開示されているが、これら化合物のＳｙｋ及びＡｂｌ阻害作用については、記載も示唆もされていない。なお、国際公開第０７／０７０８７２号パンフレットにはＳｙｋ阻害活性を有する化合物群が記載されているが、その中で置換ピラゾロピリミジン化合物は１化合物しか記載されておらず、その化合物がＳｙｋ阻害活性を有することは記載されていない。

本発明の課題は、Ｓｙｋ及び／又はＡｂｌ阻害作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。

本発明者らは、Ｓｙｋ及び／又はＡｂｌ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記式［Ｉ］で表されるピラゾロピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
（１） 式［I］

（式中、
Ｒ^１はＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基又はフェニル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基及びフェニル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａ^１より選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ａ^１は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群を示し、
Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基を示し、
ｎは０、１又は２の整数を表し、
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＲ^３−（式中、Ｒ^３は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す。）を示し、
ＡｒはＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、トリフルオルメチル基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）を示し、
Ｒ^ａはヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基及び−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５（式中Ｒ^１４及びＲ^１５は、同一又は異なって水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。）からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又は−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、ナフチル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ^８及びＲ^９が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［II］

（式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ^１０−、−ＣＨＲ^１１−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
Ｌ^１及びＬ^２は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂより選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
Ｒ^１１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３（式中Ｒ^１２及びＲ^１３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）を示す。）で表されるピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（２） Ｒ^１がＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基又はＣ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基及びＣ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａより選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）であり、
置換基群Ａは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）及びＣ_１−９ヘテロアリール基からなる群を示し、
Ｒ^２が直鎖状Ｃ_１−６アルキル基であり、
ＡｒがＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、及びトリフルオルメチル基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）であり、
Ｒ^ａがヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又は−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ^８及びＲ^９が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［II］

（式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ^１０−、−ＣＨＲ^１１−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
Ｌ^１及びＬ^２は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂより選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
Ｒ^１１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３（式中Ｒ^１２及びＲ^１３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）である上記（１）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（３） Ａｒがフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である上記（２）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（４） Ａｒがフェニル基（該フェニル基は３、４若しくは５位が同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である上記（２）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（５） ＹがＮＨである上記（２）−（４）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（６） Ｒ^１がＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はアミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、若しくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基で置換されている。）である上記（２）−（５）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（７） Ｒ^１がＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又はアミノ基で置換されている。）である上記（２）−（５）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（８） Ｒ^１がＣ_１−９ヘテロアリール基又はフェニル基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基及びフェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、スルファニル基、カルバモイル基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）であり、ＹがＮＨである上記（１）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（９） 式［III］

（式中、
Ｒ^１’はＣ_１−８アルキル基、又はＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａ’より選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ａ’は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群を示し、
Ｙ’は−Ｏ−又は−ＮＲ^１６−（式中、Ｒ^１６は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す。）を示し、
Ａｒ’はＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、トリフルオルメチル基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ｂで置換されている。）を示し、
Ｒ^ｂはヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^１７Ｒ^１８（式中、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０（式中、Ｒ^１９及びＲ^２０は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基及び−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（式中Ｒ^２１及びＲ^２２は、同一又は異なって水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。）から選ばれる置換基で置換されている。）、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２３ＳＯ_２Ｒ^２４又は−ＳＯ_２ＮＲ^２３Ｒ^２４（式中、Ｒ^２３及びＲ^２４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、ナフチル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ^２３及びＲ^２４が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［IV］

（式中、Ｑ’は−Ｏ−、−ＮＲ^２５−、−ＣＨＲ^２６−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
Ｌ^１’及びＬ^２’は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒ^２５は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂ’より選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
置換基群Ｂ’はハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
Ｒ^２６は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８（式中Ｒ^２７及びＲ^２８は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）を示す。）で表されるピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（１０） Ｒ^１’がＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はアミノ基、シアノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、若しくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基で置換されている。）である上記（９）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（１１） Ｒ^１’がＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、若しくはアミノ基で置換されている。）である上記（９）に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。

（１２） 上記（１）−（１１）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳｙｋ阻害剤。

（１３） 上記（１）−（１１）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎の治療剤又は予防剤。

（１４） 上記（１）−（１１）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＡｂｌ阻害剤。

（１５） 上記（１）−（１１）のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する癌の治療剤又は予防剤。
である。

本発明の化合物はＳｙｋ及び／又はＡｂｌ阻害作用を有し、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎又は癌などの疾病の治療または予防に有効であることが考えられる。

以下に、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられる語句について説明する。

本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

「Ｃ_１−８アルキル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は炭素原子を３から８個有する分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基，ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基をあげることができる。

「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から８個有するシクロアルキル基を意味し、例えばｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−オクチル基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は炭素原子を３から６個有する分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルキルスルファニル基」とは、炭素原子を１から６個有するアルキルスルファニル基を意味し、直鎖、分岐及びＣ_３−６シクロアルキルスルファニル基を含んでいてもよく、例えばメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、ｎ−プロピルスルファニル基、ｉ−プロピルスルファニル基、ｎ−ブチルスルファニル基、ｉ−ブチルスルファニル基、ｔ−ブチルスルファニル基、ｎ−ペンチルスルファニル基、ｉ−ペンチルスルファニル基、ｃ−ペンチルスルファニル基、ｎ−ヘキシルスルファニル基、ｃ−ヘキシルスルファニル基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子を１から６個有するＣ_１−６アルコキシカルボニル基を意味し、直鎖、分岐及びＣ_３−６シクロアルコキシカルボニル基を含んでいてもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｃ−ペンチルオキシカルボニル基をあげることができる。

「Ｃ_３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素原子を３から８個有する環状のアルコキシ基を意味し、例えばｃ−プロポキシ基、ｃ−ブトキシ基、ｃ−ペンチルオキシ基、ｃ−ヘキシルオキシ基、ｃ−ヘプチルオキシ基、ｃ−オクチルオキシ基をあげることができる。

「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。

「（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基」とは、１個のＣ_１−６アルキル基を置換基として有するアミノ基を意味し、直鎖、分岐及び（Ｃ_３−６シクロアルキル）アミノ基を含んでもよく、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｃ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｃ−ブチルアミノ基をあげることができる。

「ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個のＣ_１−６アルキル基を置換基として有するアミノ基を意味し、直鎖、分岐及びジ（Ｃ_３−６シクロアルキル）アミノ基を含んでもよく、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、（メチル、エチル）アミノ基、（メチル、ｎ−プロピル）アミノ基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基」とはＣ_１−６アルコキシカルボニル基を有するアミノ基を意味し、直鎖、分岐及びＣ_３−６シクロアルコキシカルボニルアミノ基を含んでもよく、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｃ−プロポキシカルボニルアミノ基をあげることができる。

「Ｃ_２−９ヘテロシクリル基」とは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる飽和の単環及び縮環二環性の脂肪族複素環基を意味し、例えばテトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などをあげることができる。

「Ｃ_１−９ヘテロアリール基」とは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる単環式芳香族複素環基、多環式芳香族複素環基又は芳香環を構造内に含む多環式複素環基を意味し、例えば、単環式芳香族複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基を、多環式芳香族複素環基としては、インドリル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基を、芳香環を構造内に含む多環式複素環基としてはベンゾオキサジニル基、ピリドオキサジニル基などをあげることができる。

「直鎖状Ｃ_１−６アルキル基」とは炭素原子を１から６個有する直鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは炭素原子を１から６個有する直鎖状又は炭素原子を３から６個有する分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アシル基」とは炭素原子を１から６個有するアシル基を意味し、直鎖、分岐及び環状を含んでいてもよく、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｃ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基をあげることができる。

「Ｃ_１−３アルキレン基」としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基をあげることができる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から６個有するアルキルスルホニル基を意味し、直鎖、分岐及びＣ_３−６シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよく、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピル−１−スルホニル基、２−メチルプロピル−１−スルホニル基、ブチル−１−スルホニル基、へキシル−１−スルホニル基、３−メチルブチル−１−スルホニル基をあげることができる。

「（Ｃ_１−６アシル）アミノ基」とは、Ｃ_１−６アシル基を置換基として有するアミノ基を意味し、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ｉ−ブチリルアミノ基、ｃ−ブチリルアミノ基、ｎ−バレリルアミノ基、ｉ−バレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基をあげることができる。

「（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基」とはＣ_１−６アルキルスルホニル基を置換基として有するアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピル−１−スルホニルアミノ基、２−メチルプロピル−１−スルホニルアミノ基、ブチル−１−スルホニルアミノ基、へキシル−１−スルホニルアミノ基、３−メチルブチル−１−スルホニルアミノ基をあげることができる。

本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ^１はＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基又はフェニル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基Ｃ_１−９ヘテロアリール基及びフェニル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ^１より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）である。
置換基群Ａ^１のうち好ましい置換基は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基又はカルバモイル基である。
好ましいＲ^２はメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
好ましいｎは０、１又は２である。
好ましいＹは−ＮＲ^３−である。
好ましいＲ^３は水素原子である。
好ましいＡｒはＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、若しくはヒドロキシ基で置換されている。）、又はフェニル基（該フェニル基は同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である。
さらに好ましいＡｒはフェニル基（該フェニル基は３、４若しくは５位が同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である。
好ましいＲ^ａはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、ハロゲン原子、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９又は−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって水素原子、アシル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ^８及びＲ^９は、隣接する窒素原子と一緒になって式［ＩＩ］

（式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ^１０−、−ＣＨＲ^１１−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
Ｌ^１及びＬ^２は同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）であり、
Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、又はフェニルカルボニル基であり、
Ｒ^１１はヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、Ｃ_１−６アルコキシ基、若しくはヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、又は−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３（式中、Ｒ^１２及びＲ^１３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）を示す。）を示す。）である。

好ましいＲ^１’はＣ_１−８アルキル基又はＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又は置換基群Ａ’より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）である。
置換基群Ａ’のうち好ましい置換基は、
ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基である。
好ましいＹ’は−ＮＲ^１６−である。
好ましいＲ^１６は水素原子である。
好ましいＡｒ’はＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、若しくはヒドロキシ基で置換されている。）、又はフェニル基（該フェニル基は同一又は異なる１から３個のＲ^ｂで置換されている。）である。
さらに好ましいＡｒはフェニル基（該フェニル基は３、４若しくは５位が同一又は異なる１から３個のＲ^ｂで置換されている。）である。
好ましいＲ^ｂはＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^１７Ｒ^１８（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、ハロゲン原子、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４又は−ＳＯ_２ＮＲ^２３Ｒ^２４（式中、Ｒ^２３及びＲ^２４は、同一又は異なって水素原子、アシル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）を示すか、
又は、Ｒ^２３及びＲ^２４は、隣接する窒素原子と一緒になって式［ＩＶ］

（式中、Ｑ’は−Ｏ−、−ＮＲ^２５−、−ＣＨＲ^２６−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
Ｌ^１’及びＬ^２’は同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）であり、
Ｒ^２５は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、又はフェニルカルボニル基であり、
Ｒ^２６はヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、Ｃ_１−６アルコキシ基、若しくはヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、又は−ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８（式中、Ｒ^２７及びＲ^２８は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）を示す。）を示す。）である。

本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体、光学異性体、及びプロドラッグが存在しうるが、本発明はそれらも包含する。

また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

プロドラッグとしては、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のｉｎ ｖｉｖｏにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては−ＯＣＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ），−ＯＣＯＣ_１５Ｈ_３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯ_２Ｎａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｎａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＯＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２等が挙げられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３等が挙げられる。本発明を形成する化合物がカルボキシル基を有する場合は、脂肪族アルコールとの反応によって合成されるカルボン酸エステルや１，２−あるいは１，３−ジグリセリドの遊離アルコール性水酸基と反応させたカルボン酸エステルがプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいカルボン酸エステルとして、メチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。

また、医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、無機酸または有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などをあげることができる。

本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
（１）下記式（ａ）

（式中、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基であり、Ａはシアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基を表す。）で表される化合物を式Ｒ’ＮＨＮＨ_２（式中、Ｒ’は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はＡｒ基で置換されている。）を示す。）で示される化合物と、溶媒中または無溶媒下反応させ、下記式（ｂ）（式中、Ａ、Ｒ^２及びＲ’は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。

（２）式（ｂ）（式中、Ａ、Ｒ^２及びＲ’は前記と同意義である。）で示される化合物において、適宜Ａを加水分解後、溶媒中または無溶媒下、尿素と反応させ下記式（ｃ）

（式中、Ｒ^２及びＲ’は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（３）式（ｃ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化させ

上記式（ｄ）（式中、Ｒ^２及びＲ’は前記と同意義であり、Ｘは同一または異なってハロゲン原子を示す。）で表される化合物を得る。

（４）式（ｄ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基、酸若しくはクロロトリメチルシラン、添加物の存在下又は非存在下、Ｒ^１−ＹＨと反応させ

上記式（ｅ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ’、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で表される化合物を得る。

（５）式（ｅ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、酸化剤により酸化させ、下記式（ｆ）

（式中、ｎは１又は２の整数を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ’、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）で表される化合物を得る。
（６）式（ｅ）又は（ｆ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基、酸若しくはクロロトリメチルシラン、添加物の存在下又は非存在下、Ａｒ−ＮＨ_２でアミノ化させ、下記式（ｇ）

（式中、ｎは０、１又は２の整数を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ’、Ｘ、Ｙ及びＡｒは前記と同意義である。）で表される本発明化合物を得る。
また、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法によって合成することができる。
（７）ピリミジン-２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）-トリオンをＤＭＦ中、塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化させ下記式（ｈ）で表される化合物（式中、Ｘは前記と同意義である。）を得る。

（８）式（ｈ）で示される化合物を式Ｒ’ＮＨＮＨ_２（式中、Ｒ’は水素原子、又はＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はＡｒ基で置換されている。）を示す。）で示される化合物と、溶媒中または無溶媒下反応させるか、または、ヒドラジンと反応させた後に必要に応じて保護基を導入して下記式（ｉ）（式中、Ｘ及びＲ’は前記と同意義である。）で表される化合物を得る。

（９）式（ｉ）で示される化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基、酸若しくはクロロトリメチルシラン、添加物の存在下又は非存在下、Ｒ^１’−Ｙ’Ｈと反応させ式（ｊ）（式中、Ｒ^１’、Ｒ’、Ｙ’及びＸは前記と同意義である。）で表される化合物を得る。

（１０）式（ｊ）示される化合物を溶媒中または無溶媒下、塩基、酸若しくはクロロトリメチルシラン、添加物の存在下又は非存在下、Ａｒ’−ＮＨ_２でアミノ化させ、下記式（ｋ）で表される化合物（式中、Ｒ¹’、Ｒ’、Ｙ’及びＡｒ’は前記と同意義である。）で表される本発明化合物を得る。

なお、適宜各工程において、Ｒ^１、Ａｒ、Ｒ^１’、Ａｒ’上の保護基及びＲ’を脱保護することができる。
また、上記に示した合成法において、実施するのに不適切な場合、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。

ここで、上記反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブチルカリウム、水酸化リチウム、水素化リチウム、t−ブトキシカリウム、t−ブトキシナトリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピロリジン、ピペリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどがあげられる。

酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類などが用いられる。

添加物としては例えばＰｄ₂(ｄｂａ)₃、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄、ＢＩＮＡＰ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、銅粉末などが挙げられる。
酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体などが用いられる。

保護基としては、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル等のアルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル等のアリールオキシメチル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等のアシル基、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル等のアリールカルボニル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等のアルキルアミノカルボニル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル等のトリアルキルアリールシリル基、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル等のアリールスルホニル基、メチレンアセタール、イソプロピリデンケタール等のアセタール基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基などが挙げられる。

反応溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。

また、反応は−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口剤あるいは注射剤、塗布剤として投与することができる。

本発明の化合物は、成人の患者に対して１日あたり１〜２０００ｍｇを１回〜数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。

次に、実施例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。

なお、各分析データの測定に使用した機器は以下の通りである。
［^１Ｈ−ＮＭＲ］
６００ＭＨｚ ： ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＡ６００
５００ＭＨｚ ： ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＰ５００
３００ＭＨｚ ： ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ３００
［ＭＳ］
Ｗａｔｅｒｓ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ
また、実施例中の略語を以下に示す。
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１−ビナフチル
ｄｂａ：ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化

参考例１

ヒドラジン一水和物（４．５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリル（１０ｇ）を加えた。室温にて３０分、８０℃で１時間還流後、反応液に氷冷下、水を滴下し、析出した固体を濾別・乾燥し、５−アミノ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（無色固体）を得た（７．６ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５（Ｍ＋Ｈ）^＋，１５３（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｂｓ，２Ｈ），１２．００（ｂｓ，１Ｈ）

参考例２

氷冷下、濃硫酸（２５ｍｌ）に５−アミノ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７．６ｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）に滴下し、続いてアンモニア水を加え結晶を析出させた（ｐＨ８〜９）。析出した固体を濾別・乾燥し、５−アミノ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（無色固体）を得た（７．６ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１７１（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ，２Ｈ），１１．８４（ｂｒ，１Ｈ）

実施例１
Ｎ^４−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物６）

（１）参考例２で得た５−アミノ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３．０ｇ）および尿素（５．３ｇ）を、１７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液を加え固体を溶解した後、酢酸を加え固体を析出させた。析出した固体を濾別・乾燥し、３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（無色固体）を得た（３．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７（Ｍ−Ｈ）⁻

（２）実施例１−（１）で得た３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２．０ｇ）およびオキシ塩化リン（１０ｍｌ）の懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０ｍｌ）を滴下した後、１００℃で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムに溶解し不溶物を濾別し、クロロホルムにて目的物を抽出した。抽出液を濃縮して得られた４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンのエタノール（３．０ｍｌ）溶液に氷冷下、シクロプロピルアミン（０．８８ｍｌ）を加えた。室温で３０分攪拌し、１Ｍ−塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル−メタノール混合溶液にて洗浄・濾別し、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（淡黄色固体）を得た（０．２９ｇ，１１％（２ｓｔｅｐｓ））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６（Ｍ＋Ｈ）^＋，２５４（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），１３．６３（ｓ，１Ｈ）

（３）実施例１−（２）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２９ｇ）の酢酸溶液（３．０ｍｌ）に、室温下で３５％過酸化水素水（３．０ｍｌ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌後、室温まで冷却し、水を加えて析出物を濾別・乾燥し、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（無色固体）を得た（０．２３ｇ，７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋，２８６（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．５１−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９１（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１４．８１（ｂｓ，１Ｈ）

（４）実施例１−（３）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２３ｇ）、４−モルホリノアニリン（０．１９ｇ）およびｎ−ブタノール（３．０ｍｌ）の混合物を、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製後、クロロホルム−メタノールより再結晶し、化合物６（無色固体）を得た（３１３ｍｇ，９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋，４２８（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．６２−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｍ，２Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１４．２８（ｂｓ，１Ｈ）

実施例２
Ｎ^４−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン リン酸塩（化合物９）
（１）実施例１−（４）で得た化合物６（２９ｇ）を１０％リン酸水溶液（５７０ｍｌ）に溶解し、水（５７０ｍｌ）を加え室温にて１３時間攪拌した。析出物を濾別・乾燥し、化合物９（黄色固体）を得た（３２ｇ，９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．５１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７３（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１３．８５（ｓ，１Ｈ）

実施例３
Ｎ^４−シクロプロピル−Ｎ^６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物１３１）

（１）氷冷下、実施例１−（３）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．４ｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（７．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２ｇ）のテトラヒドロフラン（０．４０ｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液，１９ｇ）を滴下し、室温にて１５時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝１／４）にて精製し、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（無色固体）を得た（３．２ｇ，２５％）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋，４３６（Ｍ−Ｈ）⁻

（２）実施例３−（１）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６０ｇ）、ｔ−ブトキシナトリウム（０．２１ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６３ｍｇ）、４−（Ｎ−メチルピペラジニル）アニリン（０．３１ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）の懸濁液を１００℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、Ｎ^４−シクロプロピル−Ｎ^６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（無色固体）を得た（３６９ｍｇ）。

（３）実施例３−（２）で得たＮ^４−シクロプロピル−Ｎ^６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（０．３７ｇ）のクロロホルム（４．０ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）、チオアニソール（２．０ｍｌ）を加え、６０℃にて２日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて精製後、クロロホルム−メタノールより再結晶し、化合物１３１（無色固体）を得た（５８ｍｇ，１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋，４４１（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．４５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．８１（ｍ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１３．８５（ｂｓ，１Ｈ）

実施例４
Ｎ^４−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物１１７）

（１）実施例１−（２）で得た４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）のエタノール（４３ｍｌ）溶液にｔ−ブチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、ｔ−ブチル（シス−４−｛［６−クロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート（無色粉末）を得た（１．６ｇ，８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋，４１１（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．７０（ｓ，１Ｈ）

（２）実施例４−（１）で得たｔ−ブチル（シス−４−｛［６−クロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート（１．６ｇ）のクロロホルム（３７ｍｌ）溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（２．５ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて脱水、ろ別、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、ｔ−ブチル（シス−４−｛［６−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート（無色粉末）を得た（０．７８ｇ，４７％）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋，４４３（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．３５（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１４．７６（ｓ，１Ｈ）

（３）実施例４−（２）で得たｔ−ブチル（シス−４−｛［６−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート（０．１６ｇ）のｎ−ブタノール（３．０ｍｌ）懸濁液に４−モルホリノアニリン（８１ｍｇ）を加え、１３０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて精製した。その後、４Ｍ−塩酸／酢酸エチル溶液（２．０ｍｌ）を加え８０℃にて３０分攪拌し、反応液を濃縮、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）にて精製後、再結晶し、化合物１１７（淡紫色粉末）を得た（９５ｍｇ，５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋，４８５（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．２９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６８（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）

実施例５
Ｎ^４−シクロプロピル−３−（メチルスルフィニル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物４）

（１）実施例１−（２）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ）の酢酸溶液（１．０ｍｌ）に、室温下で３５％過酸化水素水（１．０ｍｌ）を加え、室温にて６時間攪拌後、水を加えて析出物を濾別・乾燥し、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（淡黄色固体）を得た（０．１０ｇ，９４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋，２７０（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．５０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１４．４（ｂｓ，１Ｈ）

（２）実施例５−（１）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（１０ｍｇ）およびｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をジエチルエーテルにて洗浄し、化合物４（灰色固体）を得た（９ｍｇ，４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋，４１２（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．４９−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１３．４９（ｓ，１Ｈ）

実施例６
Ｎ^４−シクロプロピル−３−（メチルスルファニル）−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物１３）

（１）実施例１−（２）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（２７ｍｇ）およびｎ−ブタノール（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をジエチルエーテルにて洗浄し、化合物１３（無色固体）を得た（２３ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋，３９６（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．７７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｂｓ，１Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ），９．８８（ｂｓ，１Ｈ），１２．８９（ｂｓ，１Ｈ）

実施例７
４−エトキシ−３−（メチルスルファニル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（化合物２０）

（１）実施例１−（２）で得た４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に４０％水素化ナトリウム（０．３４ｇ）、アジリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６５ｇ）を加え、７０℃にて３時間反応した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−クロロホルム混合溶液にて洗浄・濾別し、６−クロロ−４−エトキシ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（緑色粉末）を得た（０．４ｇ，３８％）。

（２）実施例７−（１）で得た６−クロロ−４−エトキシ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（４４ｍｇ）およびエチレングリコール（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて１時間反応した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をメタノール−アセトニトリル混合溶液にて洗浄・濾別し、化合物２０（無色粉末）を得た（３９ｍｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋，３８５（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）

実施例８
Ｎ^４−シクロプロピル−Ｎ^６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物１７７）

（１）特開昭 ４８−９９１９４の方法に従って合成した４、６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液に室温にてシクロプロピルアミン（０．１２ｇ）を加えた。同温にて終夜攪拌し、析出した固体を濾別・乾燥し、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（黄色固体）を得た（０．４３ｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋，２０８（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．５５−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．７４−１．０６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），１３．３７（ｂｓ，１Ｈ）

（２）実施例８−（１）で得た６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（５５ｍｇ）およびｎ−ブタノール（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をジエチルエーテルより結晶化し、化合物１７７（無色固体）を得た（１３ｍｇ，１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋，３５０（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ０．５８−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，J＝２．７Ｈｚ, ４Ｈ），３．７３（ｔ，J＝２．７Ｈｚ, ４Ｈ），６．８４（ｄ，J＝５．３Ｈｚ, ２Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｓ，１Ｈ）

実施例９
Ｎ⁴−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ⁶−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物２１６）

（１）特開昭 ４８−９９１９４の方法に従って合成した４、６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液にｔ−ブチル（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（６８０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５５２μＬ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜３／７）にて精製し、ｔ−ブチル［シス−４−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（黄色粉末）を得た（３５４ｍｇ，６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｎａ）^＋，３６５（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．７７（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１３．４６（ｂｓ，１Ｈ）

（２）実施例９−（１）で得たｔ−ブチル［シス−４−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（３５０ｍｇ）のｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）溶液に４−モルホリノアニリン（２２１ｍｇ）を加え、１３０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール/クロロホルム（１０ｍＬ、メタノール/クロロホルム＝１／９）に溶解し、４．０Ｍ−塩酸 /酢酸エチル溶液 (４．０ｍＬ)を加え室温で１時間攪拌した。反応液にメタノール (２５ｍＬ)を加え、析出物を溶解後、ＮＨシリカゲルを加え溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０〜１０％）にて精製後、再結晶（クロロホルム/ヘキサン）し、化合物２１６（灰色粉末）を得た（３０８ｍｇ，７９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０７（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．４７−１．８１（ｍ，８Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，５Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），１２．５７（ｂｓ，１Ｈ）

実施例１０
４−エトキシ−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（化合物１７９）

（１）実施例７−（１）で得た６−クロロ−４−エトキシ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２７ｇ）の酢酸溶液（２．０ｍｌ）に、室温下で３５％過酸化水素水（２．０ｍｌ）を加え、同温で二日間攪拌後、水を加えて析出物を濾別・乾燥し、６−クロロ−４−エトキシ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（無色固体）を得た（０．１５ｇ，４９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋，２７５（Ｍ−Ｈ）^−
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ １．４２（ｔ，J＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ），２．５０（ｓ， ３Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１５．０５（ｓ，１Ｈ）

（２）実施例１０−（１）で得た６−クロロ−４−エトキシ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（３９ｍｇ）およびｎ−ブタノール（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて４５分間反応した。反応液に１Ｍ−塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製後、クロロホルム−メタノールより再結晶し、化合物１７９（無色固体）を得た（３．０ｍｇ，４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋，４１７（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例１１
シス−４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（化合物２１７）

（１）特開昭 ４８−９９１９４の方法に従って合成した４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１.００ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液にジヒドロピラン（７２４μｌ）、ｐ-トルエンスルホン酸・１水和物を触媒量加え室温で３５分攪拌後、５０℃で２５分間攪拌した。反応混合物にシリカゲルを加えて濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８７２ｍｇ、無色粉末）と４，６−ジクロロ-2-(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６７２ｍｇ、黄色油状物）を得た。
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．６３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）
４，６−ジクロロ-2-(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
^1１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）

（２）実施例１１−（１）で得た４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８７０ｍｇ）のジメトキシエタン（１６．０ｍＬ）溶液に氷冷下、シス−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート（６８０ｍｇ）、水素化ナトリウム（１５１ｍｇ、〜６０％ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液にシリカゲルを加えて濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製してシス−ｔ−ブチル−４−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）シクロヘキシルカルバメート（８４３ｍｇ、無色粉末）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４（Ｍ＋Ｎａ）^＋，４５０（Ｍ−Ｈ）^−
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５８−２．１５（ｍ，１４Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ)

（３）実施例１１−（２）で得たシス−ｔ−ブチル-4−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）シクロヘキシルカルバメート（１００ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（４７ｍｇ）のｎ−ブタノール（２．０ｍＬ）溶液を１３０℃で５時間攪拌した。緑色析出物をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール／クロロホルム＝１−１０％）にて精製後、再結晶（ヘキサン/クロロホルム）して化合物２１７（１５ｍｇ、淡灰色粉末）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ１．４６−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，４Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）

実施例１２
Ｎ−（４−（３−（メチルチオ）−６−（4-モルホリノフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ)フェニル)アセトアミド（化合物２３４）

（１）実施例１−（２）で得た４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）とＮ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（２１１ｍｇ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、７０℃で１５時間攪拌し、室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥しＮ−（４−（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（淡黄色粉末）を得た（４２４ｍｇ， ９４％）。

（２）実施例１２−（１）で得たＮ−（４−（６−クロロ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン-4-イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（５６ｍｇ）およびｎ−ブタノール（３．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０−１０％）にて精製後、ヘキサン-クロロホルム-メタノールより再結晶し、化合物２３４（無色固体）を得た（１１ｍｇ，７．８％）。
^１ＨＮＭＲ （６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ），６．８０−７．７８（ｍ，８Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例１３
３−（３−（メチルスルホニル）−６−（４−モルホリノフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物１９４）

（１）実施例１−（１）で得た３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（０．７８ｇ）およびオキシ塩化リン（７．８ｍＬ）の懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．５ｍＬ）を滴下した後、１１０℃で４．５時間撹拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムに溶解し不溶物を濾別し、クロロホルムにて目的物を抽出した。抽出液を濃縮し得られた４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンのエタノール（１１ｍＬ）溶液に室温下、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）と３−アミノベンゾニトリル（０．４４ｇ）を加えた。加熱還流下１３時間攪拌した。室温に冷却した後、析出した固体をエタノールにて洗浄・濾別し、３−（６−クロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（淡黄色固体）の粗物を得た（０．２６ｇ, ２１％（２ｓｔｅｐｓ））。

（２）実施例１３−（１）で得た粗３−（６−クロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゾニトリル（０．１６ｇ）の酢酸溶液（２．０ｍＬ）に、室温下で３５％過酸化水素水（２．０ｍＬ）を加え、８０℃で１０．５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて析出物を濾別・乾燥し、３−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（無色固体）を得た（０．１１ｇ, ６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋，３４７（Ｍ−Ｈ）^−
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５８（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１５．１８（ｂｓ，１Ｈ）

（３）実施例１３−（２）で得た３−（６−クロロ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（０．１０ｇ）、４−モルホリノアニリン（０．０５３g）、トリメチルシリルクロライド（０．０４０g）およびｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃にて２時間反応した。反応液を濃縮後、得られた粗生成物をメタノール洗浄後に濾別・乾燥し、化合物１９４（淡青色固体）を得た（０．０７６ｇ, ５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋，４８９（Ｍ−Ｈ）^−
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ３．１０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．９５（ｍ，６Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），１４．２８（ｓ，１Ｈ）

実施例１４
３−（メチルチオ）−Ｎ６−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（化合物２３５）

（１）実施例１−（２）で得た４，６−ジクロロ−３−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にジヒドロピラン（２６８ｍｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸・１水和物を触媒量加え室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／２）にて精製し、４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの混合物（無色粉末）を得た。（６２３ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋

（２）実施例１４−（１）で得た４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンと４，６−ジクロロ−３−（メチルチオ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの混合物（７０ｍｇ）、２−アミノチアゾール（２６ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６ｍｇ）、リン酸カリウム（１５３ｍｇ）のジオキサン（２．０ｍＬ）懸濁液を１００℃で２．５時間攪拌した。 室温に冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝２／１〜１／１）にて精製して淡茶アモルファスの化合物（４６ｍｇ）を得た。 得られた化合物（３１ｍｇ）、４−モルホリノアニリン（１６ｍｇ）のｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌後、トリメチルシリルクロリドを１滴加え、１３０℃で１６時間攪拌した。 反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール／クロロホルム＝０−２％）にて精製後、エタノール-エーテルより再結晶し、化合物２３５（茶色粉末）を得た（５ｍｇ，７．８％（２ｓｔｅｐｓ））。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋，４３９（Ｍ−Ｈ）^−
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，４Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ），９．２５（ｂｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｓ，１Ｈ）

以下、上記実施例１から１４の方法と同様にして、表１−１から１−３３に示す化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例番号とは、上記のいずれの実施例に基づいて表１−１から１−３３に示す化合物を製造したかを示すものである。表中の斜線は測定を行っていないことを示す。
また表中の略語を以下に示す。
Ｆｒｅｅ：塩を形成していない（フリー体）
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＢｓＯＨ：ベンゼンスルホン酸

試験例
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。また、試験例中の略語を以下に示す。
ＡＴＰ：アデノシン３リン酸
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−塩酸緩衝液
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルフォネート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＰＢＳ：リン酸緩衝液
ＭＯＰＳ：３−モルホリノプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｒｉｊ−３５：ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル

１．Ｓｙｋ阻害試験
Ｓｙｋ（和光純薬）溶液１０ｎｇ／１０μｌ／ｗｅｌｌ、ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕ−Ｌ−ｔｙｒ）基質ペプチド溶液１５μｌ（シグマ終濃度５μＭ）とＡＴＰ混合液（ＡＴＰ：オリエンタル酵母終濃度５μＭ、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ＧＥヘルスケアバイオサイエンス ０．１μＣｉ／ｗｅｌｌ）２０μｌと被検物質溶液５μｌとを９６穴コーニングリアクションプレートに加え、室温で３０分インキュベートした。アッセイバッファーは５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡを用いた。被検物質溶液は、被検物質をＤＭＳＯに溶解し、各濃度となるように作製した。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。反応停止剤として１２０ｍＭリン酸溶液１００μｌを加えて反応を停止させた後、反応液を全量マルチスクリーン（ミリポア）に移し、１００ｍＭリン酸２００μｌで４回洗浄した。
乾燥後にマイクロシンチＯ（パーキンエルマー）２０μｌを加え、トップカウント（パーキンエルマー）により放射活性を測定した。被検物質を添加しなかった場合の放射活性に対する、被検物質を添加した場合の放射活性の割合を求め、各濃度の阻害率よりＩＣ_５０値を算出し、阻害活性の指標とした。

化合物番号６，１１２の化合物はＳｙｋに対しそれぞれＩＣ_５０値０．１６、０．０２０μＭの阻害活性を示し、その他化合物番号７４，１０２，１０７，１１４，１１５，１２８，１３０，１３１，１３４，１３５，１３８，１４３及び１４６の化合物はＩＣ_５０値０．２μＭ以下の阻害活性を示した。

２．ヒト肥満細胞株ＬＡＤ細胞を用いた脱顆粒試験
ヒト肥満細胞株ＬＡＤ細胞にヒトＩｇＥ（コスモバイオ：終濃度１μｇ／ｍｌ）を一晩感作した。細胞を回収後、ＰＢＳ（インビトロジェン）にて洗浄し、０．１％ＢＳＡ（シグマ）を含むタイロード緩衝液（シグマ）にて再度洗浄した。９６ｗｅｌｌプレートに細胞を１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ播種後、化合物（終濃度０．１％ＤＭＳＯ溶液）を添加し３７℃・１５分インキュベートした。ウサギ抗ヒトＩｇＥ（ダコジャパン：終濃度１０μｇ／ｍｌ）またはｃｏｎｔｒｏｌ Ｉｇ（ダコジャパン：終濃度１０μｇ／ｍｌ）を添加し、３７℃で３０分インキュベートした。上清を回収し脱顆粒の指標であるβ‐ヘキソサミニダーゼの基質ｐ‐ニトロフェニル‐２‐アセトアミド‐２‐デオキシ‐β‐Ｄ‐グルコピラノシド（シグマ：終濃度４ｍＭ）を添加し３７℃にて４５分インキュベートした。グリシン（ワコウ：終濃度０．２Ｍ・ｐＨ１０．４）を添加して反応停止後、４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。

阻害率（％）は（抗ＩｇＥ抗体脱顆粒率―化合物添加群脱顆粒率）／（抗ＩｇＥ抗体脱顆粒率―ｃｏｎｔｒｏｌ抗体脱顆粒率）×１００として算出し、各濃度の阻害率よりＩＣ_５０値を算出し、阻害活性の指標とした。

化合物番号７、１１２の化合物はＩＣ_５０値０．０２４、０．０１９μＭの阻害活性を示し、その他化合物番号４，１３，７４，８８，１０２，１０７，１２８，１３０，１３１，１３４，１３５，１３８及び１４３の化合物はＩＣ_５０値０．１μＭ以下の阻害活性を示した。

３．ラット受身皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）試験
７週令雄性Ｗｉｓｔａｒラットをエーテルによる軽麻酔下、背部を毛刈りし、背部皮内に２５ｎｇ／ｍｌの抗ジニトロフェニル−ＩｇＥ（ＤＮＰ−ＩｇＥ）（シグマ社）を１００μｌ皮内投与することにより感作した。感作の２４時間後に１ｍｇのＤＮＰ化ＢＳＡを含む０．５％エバンスブルー溶液１ｍｌを静脈内投与し、さらにその３０分後にラットを放血致死させ背部皮膚を採取した。被験化合物およびコントロールとしてベヒクルのみを抗原チャレンジの４時間前に経口投与した。皮膚青斑部の長径ならびに短経をノギスにて測定し、青斑部の面積を長径×短経として算出した。

被検物質によるＰＣＡ抑制率は次式により計算した。なお、式中、
Ｃ：ベヒクルのみ投与時ＰＣＡ反応による青斑部面積
Ｘ：被験化合物投与時ＰＣＡ反応による青斑部面積を示す。

抑制率（％）＝（Ｃ−Ｘ）×１００／Ｃ
化合物番号６の化合物はＰＣＡ反応を良好に抑制した。

４．マウスコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）試験
７週令雄性ＤＢＡ／１マウスをウシタイプＩＩ コラーゲン／完全フロイントアジュバントエマルション（１５０μｇ／０．１ｍｌ／マウス）の尾根部への皮内投与により感作した。一次感作の２１日後、同様にマウスをウシタイプＩＩコラーゲン／完全フロイントアジュバントエマルション（１００μｇ／０．１ｍｌ／マウス）の尾根部への皮内投与により追加免疫した。追加免疫後から２回／週、四肢の各足につき関節炎発症度を観察による以下の段階付けでスコアリングした。
０：関節炎なし
１：指１関節の浮腫
２：指２関節以上あるいは足甲の浮腫
３：足根、足首の浮腫
４：重度の浮腫あるいは関節の変形
被験化合物およびコントロールとしてベヒクルのみを追加免疫の３０分前から経口投与開始し、以降、４２日間連日投与した。各経日点において、四肢の合計スコアを１個体の関節炎スコア（０−１６）とし、８例の平均値でベヒクル投与群を対照群に関節炎発症抑制効果を評価した。

化合物番号７の化合物はＣＩＡモデルにおいて関節炎発症を良好に抑制した。

５．Ａｂｌ阻害試験
Ａｂｌ（和光純薬）溶液５ｎｇ／５μｌ／ｗｅｌｌ、Ａｂｌｔｉｄｅ基質ペプチド溶液３０μｌ（和光純薬：終濃度５μＭ）と被検物質溶液５μｌを９６穴プレート（コーニング）に加え、室温１５分インキュベート後、ＡＴＰ混合液（ＡＴＰ：オリエンタル酵母 終濃度６μＭ、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ＧＥヘルスケアバイオサイエンス ０．０６μＣｉ／ｗｅｌｌ、ＭｇＡｃｅｔａｔｅ：コスモバイオ 終濃度１０ｍＭ）１０μｌを添加し、室温４０分インキュベートした。Ａｂｌ溶液はｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ(２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０．１ｍＭ ＥＤＴＡ 、０．１％ β−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）を用いて調製した。基質ペプチド溶液とＡＴＰ混合液は８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡにて調製した。被検物質溶液は被検物質をＤＭＳＯに溶解し、各濃度となるように作製した。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。反応停止剤として１００ｍＭリン酸溶液１００μｌを加えて反応を停止させた後、反応液を全量９６穴マルチスクリーンプレート（ミリポア）に移し、１００ｍＭリン酸２００μｌで３回洗浄した。乾燥後にマイクロシンチＯ（パーキンエルマー）２０μｌを加え、トップカウント（パーキンエルマー）により放射活性を測定した。各放射活性からＡｂｌｔｉｄｅ基質ペプチドを添加しなかったｗｅｌｌの放射活性を差し引いた後、被検物質を添加しなかった場合の放射活性に対する被検物質を添加した場合の放射活性の割合を求めた。各濃度の阻害率よりＩＣ_５０値を算出し阻害活性の指標とした。

化合物番号５５，７４，７８，１１２，１１５，１１７，１１９，１２６，１３０，１３１，１３２，１３４，１４３，１４６，１５２，２００，２１６及び２１７の化合物はＩＣ_５０値１０ｎＭ以下の阻害活性を示した。化合物番号６，２１，３８，６０，１０２，１０３，１０７，１０８，１１０，１１４，１１６，１２８，１５０，１８８，１９２，２０６，２０８，２２７及び２４０の化合物はＩＣ_５０値５０ｎＭ以下の阻害活性を示した。

上記１から４の試験結果より、本発明化合物はＳｙｋ阻害作用及び脱顆粒阻害作用を有すること、及びアナフィラキシー反応および関節炎を抑制することが確認されたことから、Ｓｙｋの関与するアレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎などの疾病の予防、治療薬として有用であると考えられる。

また、上記５の試験結果より、本発明化合物はＡｂｌ阻害作用を有することが確認されたことから、Ａｂｌの関与する癌などの疾病の予防、治療薬として有用であると考えられる。

以下に製剤例を示す。

製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式［Ｉ］で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ７００ｍｇ
コーンスターチ ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ １６ｍｇ
１０００ｍｇ
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式［Ｉ］で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ７９ｍｇ
コーンスターチ １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式［Ｉ］で表される化合物 １５ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
コーンスターチ ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ ３ｍｇ
１５０ｍｇ
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式［Ｉ］で表される化合物 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ １５ｍｇ
１５０ｍｇ
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。

製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式［Ｉ］で表される化合物 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。

本発明化合物は、Ｓｙｋ及び／又はＡｂｌ阻害活性を有し、Ｓｙｋ及び／又はＡｂｌ関連疾患の予防・治療薬、具体的にはアレルギー性疾患、自己免疫性疾患、関節炎又は癌などの疾病の予防・治療薬として利用できる。

Claims (15)

1. 式［I］
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１はＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基又はフェニル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基及びフェニル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａ^１より選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）を示し、
   置換基群Ａ^１は、
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群を示し、
   Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基を示し、
   ｎは０、１又は２の整数を表し、
   Ｙは−Ｏ−又は−ＮＲ^３−（式中、Ｒ^３は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す。）を示し、
   ＡｒはＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、トリフルオルメチル基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
   又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）を示し、
   Ｒ^ａはヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基及び−ＳＯ_２ＮＲ^１４Ｒ^１５（式中Ｒ^１４及びＲ^１５は、同一又は異なって水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。）からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又は−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、ナフチル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
   又は、Ｒ^８及びＲ^９が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［II］
   

   

   
   （式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ^１０−、−ＣＨＲ^１１−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
   Ｌ^１及びＬ^２は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
   Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂより選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
   置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
   Ｒ^１１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３（式中Ｒ^１２及びＲ^１３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）を示す。）で表されるピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2. Ｒ^１がＣ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基又はＣ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基及びＣ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａより選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）であり、
   置換基群Ａは、
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）及びＣ_１−９ヘテロアリール基からなる群を示し、
   Ｒ^２が直鎖状Ｃ_１−６アルキル基であり、
   ＡｒがＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、及びトリフルオルメチル基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
   又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）であり、
   Ｒ^ａがヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^９又は−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８及びＲ^９は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
   又は、Ｒ^８及びＲ^９が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［II］
   

   

   
   （式中、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ^１０−、−ＣＨＲ^１１−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
   Ｌ^１及びＬ^２は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
   Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂより選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
   置換基群Ｂはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
   Ｒ^１１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３（式中Ｒ^１２及びＲ^１３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）である請求項１に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
3. Ａｒがフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である請求項２に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
4. Ａｒがフェニル基（該フェニル基は３、４若しくは５位が同一又は異なる１から３個のＲ^ａで置換されている。）である請求項２に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
5. ＹがＮＨである請求項２−４のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
6. Ｒ^１がＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はアミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、若しくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基で置換されている。）である請求項２−５のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
7. Ｒ^１がＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又はアミノ基で置換されている。）である請求項２−５のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
8. Ｒ^１がＣ_１−９ヘテロアリール基又はフェニル基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基及びフェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、スルファニル基、カルバモイル基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）であり、ＹがＮＨである請求項１に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
9. 式［III］
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１’はＣ_１−８アルキル基、又はＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又は下記の置換基群Ａ’より選ばれる１から４個の置換基で置換されている。）を示し、
   置換基群Ａ’は、
   ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ウレイド基、カルバモイル基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ_２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、若しくはオキソ基で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基及びオキソ基からなる群を示し、
   Ｙ’は−Ｏ−又は−ＮＲ^１６−（式中、Ｒ^１６は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示す。）を示し、
   Ａｒ’はＣ_１−９ヘテロアリール基（該Ｃ_１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はスルファニル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、モルホリニル基、トリフルオルメチル基及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）
   又はフェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は同一若しくは異なる１から３個のＲ^ｂで置換されている。）を示し、
   Ｒ^ｂはヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、スルファニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^１７Ｒ^１８（式中、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって水素原子及びＣ_１−６アルキル基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基（該Ｃ_１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はカルボキシ基、若しくは−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０（式中、Ｒ^１９及びＲ^２０は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−９ヘテロシクリル基及びＣ_１−９ヘテロアリール基を示す。）で置換されている。）、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_３−８シクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はカルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基及び−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（式中Ｒ^２１及びＲ^２２は、同一又は異なって水素原子、又はＣ_１−６アルキル基を示す。）から選ばれる置換基で置換されている。）、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２３ＳＯ_２Ｒ^２４又は−ＳＯ_２ＮＲ^２３Ｒ^２４（式中、Ｒ^２３及びＲ^２４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、トルイル基、ナフチル基、Ｃ_１−９ヘテロアリール基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示すか、
   又は、Ｒ^２３及びＲ^２４が隣接する窒素原子上に置換されている場合、隣接する窒素原子と一緒になって式［IV］
   

   

   
   （式中、Ｑ’は−Ｏ−、−ＮＲ^２５−、−ＣＨＲ^２６−、−ＣＯ−（該−ＣＯ−は保護されていないか、又はエチレンケタールで保護されている。）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−を示し、
   Ｌ^１’及びＬ^２’は、同一又は異なって、直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基（該直鎖状Ｃ_１−３アルキレン基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より選ばれる１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
   Ｒ^２５は水素原子、Ｃ_１−６アシル基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、フェニルカルボニル基又はフェニルスルホニル基（該フェニルカルボニル基及びフェニルスルホニル基は置換されていないか、又は置換基群Ｂ’より選ばれる１から２個の置換基で置換されている。）を示し、
   置換基群Ｂ’はハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、及びＣ_１−６アルコキシ基からなる群を示し、
   Ｒ^２６は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、置換されていないか、又はＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−６アシル）アミノ基、フェニルカルボニル基、−ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８（式中Ｒ^２７及びＲ^２８は、同一又は異なって水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、又は隣接する窒素原子と一緒になってＣ_２−９ヘテロシクリル基を示す。）又は（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基を示す。）を示す。）を示す。）で表されるピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
10. Ｒ^１’がＣ_１−８アルキル基（該Ｃ_１−８アルキル基は置換されていないか、又はアミノ基、シアノ基、（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基、若しくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基で置換されている。）である請求項９に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
11. Ｒ^１’がＣ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、若しくはアミノ基で置換されている。）である請求項９に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
12. 請求項１−１１のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＳｙｋ阻害剤。
13. 請求項１−１１のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアレルギー性疾患、自己免疫疾患、関節炎の治療剤又は予防剤。
14. 請求項１−１１のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＡｂｌ阻害剤。
15. 請求項１−１１のいずれか１項に記載のピラゾロピリミジン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する癌の治療剤又は予防剤。