KR20010080990A - Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010080990A
KR20010080990A KR1020017005924A KR20017005924A KR20010080990A KR 20010080990 A KR20010080990 A KR 20010080990A KR 1020017005924 A KR1020017005924 A KR 1020017005924A KR 20017005924 A KR20017005924 A KR 20017005924A KR 20010080990 A KR20010080990 A KR 20010080990A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
compound
mmol
methyl
Prior art date
Application number
KR1020017005924A
Other languages
English (en)
Inventor
무스타파 하다치
조디 넬슨
브라이언 피. 딕
지키앙 궈
찰스 큐. 후앙
제임스 알. 매카시
Original Assignee
추후기재
뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 추후기재, 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 filed Critical 추후기재
Publication of KR20010080990A publication Critical patent/KR20010080990A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Input Circuits Of Receivers And Coupling Of Receivers And Audio Equipment (AREA)

Abstract

스트로크와 같이 항온동물내 CRF 과분비로 나타나는 장애를 치료하는 것을 포함하여 다양한 종류의 장애를 치료하는데 유용한 CRF 수용체 길항제가 개시된다. 본 발명 CRF 수용체 길항제는 그의 입체 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 하기 구조(Ⅰ)를 가지며, 이 때 n, m, A, B, C, R, R1, R2및 Ar은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 동일한 용도의 방법뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 CRF 수용체 길항제를 포함하는 조성물이 또한 개시된다.

Description

ＣＲＦ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법{CRF receptor antagonists and methods relating thereto}
최초의 CRP(cortisone-releasing factor)는 양의 뇌하수체로부터 분리되었으며 41개의 아미노산으로 이루어진 펩티드임이 밝혀졌다(Vale et al.,Science 213:1394-1397, 1981). 그 다음으로 사람 및 쥐의 CRF가 분리되어졌고 서열이 동일한 것으로 나타났으나, 양의 CRF와는 41개 아미노산 잔기의 7번째가 다른 것으로 나타났다(River et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983; Sjibahara et al.,EMBO J. 2:775, 1983).
CRF는 내분비, 신경 및 면역계 기능에 심각한 변화를 초래한다는 것이 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체 전엽에서 ACTH(adrenocorticotropic hormone), β-엔돌핀, 및 다른 POMC(pro-opiomelanocortin)-유래 펩티드의 기본 및 스트레스-분비의 주요한 생리적 조절자인 것으로 생각된다(Vale et al.,Science 213:1394-1397, 1981).쉽게 말해서, CRF는 뇌(DeSouze et al.,Science 224:1449-1451, 1984), 뇌하수체(DeSouza et al.,Methods Enzymol.124:560, 1986; Wyne et al.,Biochem. Biophys. Res. Comm.110:602-608, 1983), 부신(Udelsman et al.,Nature 319:147-150, 1986) 및 지라(Webster, E. L., and E.B. DeSouza,Endocrinology 122:609-617, 1988) 전체에 분포하는 것으로 밝혀진 원형질막 수용체에 결합함으로써 그 생물학적 효과를 개시하는 것으로 보여진다.
CRF 수용체는 세포내 cAMP(Bilezikjian, L. M., and W.W. Vale,Endocrinology 113:657-662, 1983) 생산에 있어서 CRF-촉진된 증가를 매개하는 GTP-결합 단백질(Perrin et al.,Endocrinology 118:1171-1179, 1986)에 결합되어 있다. 현재 CRF 수용체는 쥐(Perrin et al.,Endo 133(6):3058-3061, 1993), 및 사람 뇌(Chen et al.,PNAS 90(19):8967-8971, 1993; Vita et al.,FEBS 335(1):1-5, 1993)으로부터 클로닝되었다. 상기 수용체는 7개의 막 통과 도메인을 포함하는 415개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. 아미노산 레벨에서 쥐 및 사람 서열간의 아이덴터티 비교는 매우 높은 상동성(97%)을 나타낸다.
또한 CRF는 ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 외에, 스트레스에 대한 수많은 내분비, 자율신경, 및 행동 반응들을 통합하고, 정신질환의 병리학과도 관계된 것으로 보여진다. 게다가, CRF는 면역, 중추신경, 내분비 및 심혈관계 간의 연락에 있어서 주요 매개자인 것으로 보여진다(Crofford et al.,J. Clin. Invest.90:2555-2564, 1992; Spolsky et al.,Science 238:522-524, 1987; Tilders et al.,Regul. peptides 5:77-84, 1982). 전체적으로, CFR는 중추신경계 신경전달물질들 중의 하나이며 스트레스에 대한 신체의 전체적인 반응을 통합하는 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
뇌로 CRF를 직접 투여하면 스트레스 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 행동적, 생리적, 및 내분비적 반응을 일으킨다. 예컨대, CRF를 뇌정맥으로 주입하면 행동 활성(Sutton et al.,Nature 297:331, 1982), 뇌전도 (electrocephalogram)의 지속적 활성(Ehlers et al.,Brain Res.278:332, 1983), 부신수질 교감신경 경로 촉진(Brown et al.,Endocrinology 110:928, 1982), 심장박동 속도 및 혈압의 상승(Fisher et al.,Endocrinology 110:2222, 1982), 산소 소모속도 증가(Brown et al.,Life Sciences 20:207, 1982), 위장계 활성 변화(Williams et al.,Am. J. Physiol.253:G582, 1987), 섭식 억제(Levine et al.,Neuropharmacology 22:232, 1983), 성행동 변화(Sirinathsinghji et al.,Nature 305:232, 1983), 및 면역기능 콤프라미스(Irwin et al.,Am. J. Physiol. 255:R744, 1988)를 초래한다. 더우기나, 임상 데이타는 CRF가 우울, 불안관련 질환, 및 식욕부진시 과분비될 수 있다는 것을 보여주었다(DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990). 그러므로, 임상 데이타로부터 CRF 수용체 길항제가 CRF 과분비가 나타나는 신경정신병질환의 치료에 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 불안완화제일 수 있음을 알 수 있다.
최초의 CRF 수용체 길항제는 펩티드(Rivier et al., U.S. Patent No. 4,605,642; Rivier et al.,Science 224:889, 1984)였다. 이들 펩티드들은 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있다는 것을 확립한 반면에, 펩티드 CFR 수용체 길항제가 안정성 결여 및 제한된 경구활성을 포함하는 펩티드 치료학의 통상적인 결함을 보여주었다. 더 최근에는, 작은 분자 CRF 수용체 길항체가 보고된 바 있다. 예컨대, 치환된 4-티오-5-옥소-3-피라졸린 유도체 (Abreu et al., U.S. Patent No. 5,063,245) 및 치환된 2-아미노티아졸 유도체 (Courtemanche et al., Australian Patent No. AU-A-41399/93)가 CRF 수용체 길항제인 것으로 보고된 바 있다. 이들 특정 유도체들은 CRF가 각각 1-10μM 및 0.1-10μM 범위 내에서 각각, 그들 수용체 결합을 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다.
훨씬 최근에는, 다음의 특허문헌에 개시된 화합물들을 포함하여 수많은 작은 분자 CRF 수용체 길항제들이 제안되어졌다: WO94/13643, WO94/13644, WO94/13661, WO94/13676, WO94/13677, WO95/10506, WO95/33750, WO96/35689, WO97/00868, WO97/35539, WO97/35580, WO97/35846, WO97/44038, WO98/03510, WO98/05661, WO98/08846, WO98/08847, WO98/11075, WO98/15543, WO98/21200 및 WO/29413.
CRF의 생리적 중요성 때문에, 유의할만한 CRF 수용체 결합활성을 가지며 CRF 수용체에 길항적일 수 있는 생물학적으로 활성인 작은 분자들이 바람직한 목표가 된다. 그러한, CRF 수용체 길항제들은 일반적인 스트레스 관련 질환들을 포함한 내분비, 정신병적 및 신경병적 상태 또는 질환의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통해 CRF를 조절하는데 많은 진보가 이루어 졌으나, 당 기술분야에서는 아직도 효과적인 작은 분자 CRF 수용체 길항제가 필요하다. 또한, 그러한 CRF 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라, 예컨대 스트레스-관련 질환을 치료하기 위하여 이들을 사용하는 것과 관련된 방법들이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구들을 충족시키며, 다른 관련된 잇점들을 제공한다.
요약하자면, 본 발명은 일반적으로 CFR 수용체 길항제에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 그의 입체이성질체, 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 CRF 수용체 길항제에 관한 것이다.
(Ⅰ)
여기서, m, n, A, B, C, X, R, R1, R2및 Ar은 하기 정의한 바와 같다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 넓은 범위의 치료 분야에 그 유용성을 가지며, 스트레스-관련 질환을 포함하여 다양한 질병이나 질환의 치료에 이용될 수 있다. 그러한 방법은 유효량의 본 발명 CRF 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 동물에 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 다른 구현예에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 결합된 하나 이상의 본 발명 CRF 수용체 길항제를 포함한 약학적 조성물이 개시된다.
본 발명의 이러저러한 면들은 하기 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 그리 하여, 어떤 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하는 여러가지 참고문헌이 본 명세서에 개시되며, 이들 전체가 참고문헌으로 편입된다.
본 발명은 CRF 수용체 길항제 및 이를 필요로하는 항온동물에 이를 투여함으로써 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반적으로 코르티코트로핀-방출 인자(CRF) 수용체 길항제로 유용한 화합물에 관한 것이다.
첫번째 구현예에 있어서, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 그의 입체 이성질체, 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 하기 구조(Ⅰ)를 갖는다:
상기 식에서,
n은 1 또는 2이며;
A 및 C는 각각 독립적으로 질소, 탄소 또는 CH이며;
B는 질소 또는 CR3이며;
A, B 및 C 중의 적어도 하나가 질소이고; A, B 및 C가 모두 질소가 아니고; 및 A-B 또는 B-C 하나가 이중결합이라는 조건을 가지며;
X는 질소 또는 CH이며;
Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
R은, 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 알킬리데닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 선택적 치환기이고, 이때, m은 0, 1, 2 또는 3이고 R 치환기의 수를 나타내며;
R1은 -C(H)0.1(R4)(R5) 또는 -SO2R5이며;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R3은 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;
R4는 수소, 케토, 알킬, 알킬리데닐, 또는 할로; 및
R5는 구조식 -Y-Z-R6의 라디칼이며, 이 때,
Y는 알칸디일(alkanediyl), 치환된 알칸디일, 또는 직접 결합이고,
Z는 NH, -N(R7), O, S, SO2, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O), C(=O)NH, NH(SO2), (SO2)NH, NR8C(=O)O, 또는 직접 결합이고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
R7및 R8은 동일하거나 다르며 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
R6및 R7은 이들이 결합된 질소 원자에 의해 함께 결합되어 헤테로사이클 링또는 치환된 헤테로사이클 링을 형성하며;
또는 R4및 R5는 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬,시클로알킬시클로알킬, 치환된 시클로알킬시클로알킬, 시클로알킬아릴, 치환된 시클로알킬아릴, 시클로알킬헤테로사이클, 또는 치환된 시클로알킬헤테로사이클을 형성한다.
본 명세서에 사용된, 상기 용어들은 하기의 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소 원자 1 내지 10개를 갖는 직쇄 또는 가지쇄, 비고리형 noncyclic) 또는 고리형(cyclic), 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미하고, 반면에 "저급 알킬(lower alkyl)은 알킬과 동일한 의미를 가지나 탄소 원자를 1 내지 6개를 포함한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다; 반면에 포화된 가지쇄 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화 고리형 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2시클로프로필, -CH2시클로부틸, -CH2시클로펜틸, -CH2시클로헥실 등을 포함한다; 반면에 불포화 고리형 알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함한다. 또한 사이클릭 알킬(cyclic alkyl)은 '호모사이클릭 링(homocyclic ring)"을 나타내며, 데칼린 및 아다만틸과 같은 디- 및 폴리-호모사이클릭 링을 포함하며, 불포화 알킬은 이웃한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합(각각, "알케닐" 또는 "알키닐"로 명명됨)을 포함한다. 대표적인 직쇄 및 가지쇄 알케닐 화합물은 에틸레닐(ethylenyl), 프로필레닐 (propyleneyl), 1-부테닐(1-butenyl), 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2ㅡ3-디메틸-2-부테닐 등을 포함한다; 반면에 대표적인 직쇄 및 가지쇄 알키닐은 아세틸레닐(acetylenyl), 프로피닐 (propynyl), 1-부티닐(1-butynyl), 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
"알킬리데닐(alkylidenyl)"은 =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)CH2CH3등과 같이, 동일한 탄소 원자로 부터 두 개의 수소가 제거된 2가 알킬(divalent alkyl)을 나타낸다
"알칸디일(alkanediyl)"은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 등과 같이, 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자가 제거된 2가 알킬을 의미한다.
"아릴(aryl)"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카르보사이클릭 부분 (carbocyclic moiety)을 나타낸다.
"아릴알킬(arylalkyl)"은 벤질, -CH2-(1 또는 2-나프틸), -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2등과 같이 아릴 부분으로 치환된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 모노- 및 -바이사이클릭 링 시스템을 포함하여 적어도 하나의 탄소 원자를 갖는 5- 내지 10- 구성원으로 된 방향족 헤테로 사이클 링을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴은 퓨릴(furyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 티오페닐(thiophenyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 피롤일(pyrroyl), 인돌일 (indolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 아자인돌일(azaindolyl), 피리딜(pyridyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 이소티아졸일(isothia-zolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 파라지닐(parazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프탈아지닐 (phthalazinyl), 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함한다 (그러나 이에 한정되지 않는다).
"헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등과 같이 헤테로아릴 부분으로 대체된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"헤테로사이클(heterocycle)"(본 명세서에서 또한 "헤테로사이클 링(hetero- cycle ring)"으로도 명명됨)은 포화, 불포화 또는 방향족이면서, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-구성원의 모노사이클릭, 또는 7- 내지 14-구성원의 폴리사이클릭, 헤테로사이클릭 링을 의미하는데, 이 때 상기 헤테로사이클 중의 하나가 트리사이클릭(그리고 그 보다 높은) 헤테로사이클릭 링 뿐만 아니라 벤젠 링에 융합된 바이사이클릭 링을 포함하여, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4가화될 수 있다(quaternized). 헤테로사이클은 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의해 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의한 것과 같은 헤테로아릴을 포함한다. 그러므로, 상기 열거된 방향족 헤테로아릴뿐만 아니라, 헤테로사이클 화합물 또한 모르폴리닐(morpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피퍼리디닐(piperidinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 발레롤악타밀(valerolactamyl), 옥시라닐 (oxiranyl), 옥세타닐(oxatanyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 테트라히드로피리디닐(tetrahydropyridinyl), 테트라히드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 테트라히드로티오페닐(tetra-hydro phenyl), 테트라히드로티오피라닐 (tetrahydro- thiopyranyl) 등을 포함한다(그러나 이에 제한적이지는 않다).
"헤테로사이클알킬(heterocyclealkyl)"은 -CH2모르폴리닐 등과 같은 헤테로사이클로 대체된 적어도 하나의 알킬 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로헥센 등과 같이 3-8 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 카르보사이클릭(carbocyclic) 링을 의미한다.
"시클로알킬시클로알킬(cycloalkylcycloalkyl)"은 데칼린(decalin)과 같은 시클로알킬 링에 융합된 시클로알킬 링을 의미한다.
"시클로알킬아릴(cycloalkylaryl)"은 테트랄린(tetralin)과 같은 아릴에 융합된 시클로알킬 링을 의미한다.
"시클로알킬헤테로사이클(cycloalkylheterocycle)"은 헤테로사이클 링에 융합된 시클로알킬 링을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "치환된(substituted)" 이란 개념은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 상기 그룹들 중(예컨대, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 등)의 어느 하나를 의미한다. 케토 치환기("-C(=O)-")의 경우에 있어서, 두 개의 수소 원자가 대체된다. 치환될 경우 "본 발명의 범위 내에서 "치환기(substituents)"는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa를 포함하며, 여기서 Ra및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이다.
"할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 의미한다.
"할로알킬(haloalkyl)"은 트리플루오로메틸 등과 같이 할로겐으로 치환된 적어도 하나의 수소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
"알콕시(alkoxy)"는 메톡시, 에톡시 등과 같이 산소 가교(즉, -O-알킬)를 통해 결합된 알킬 부분을 의미한다.
"알킬티오(alkylthio)"는 메틸티오, 에틸티오 등과 같이 황 가교(즉, -S-알킬)를 통해 결합된 알킬 부분을 의미한다.
"알킬술포닐(alkylsulfonyl)"은 메틸술포닐, 에틸술포닐 등과 같이 술포닐 가교(즉, -SO2-알킬)를 통해 결합된 알킬 부분을 의미한다.
"알킬아미노(alkylamino)" 및 디알킬아미노(dialkylamino)"는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등과 같이 질소 가교(즉, N-알킬)를 통해 결합된 하나 또는 두개의 알킬 부분을 의미한다.
"히드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 적어도 하나의 히드록시기로 대체된 알킬을 의미한다.
"모노- 또는 디(시클로알킬)메틸(mono- or di(cycloalkyl)methyl)"은 시클로프로필메틸, 디시클로프로필메틸 등과 같이 하나 또는 두 개의 시클로알킬 그룹으로 대체된 메틸기를 나타낸다.
"알킬카르보닐알킬(alkylcarbonylalkyl)"은 -C(=O)알킬 그룹으로 대체된 알킬을 나타낸다.
"알킬카르보닐옥시알킬(alkylcarbonyloxyalkyl)"은 -C(=O)O알킬 그룹 또는 -OC(=O)알킬 그룹으로 대체된 알킬을 나타낸다.
"알킬옥시알킬(alkyloxyalkyl)"은 -O-알킬 그룹으로 대체된 알킬을 나타낸다.
"알킬티오알킬(alkylthioalkyl)"은 -S-알킬 그룹으로 대체된 알킬을 나타낸다.
"모노- 또는 디(알킬)아미노(mono- or di(alkyl)amino)"는 각각 하나의 알킬 또는 두개의 알킬로 대체된 아미노를 나타낸다.
"모노- 또는 디(알킬)아미노알킬(mono- or di(alkyl)aminoalkyl)"은 모노- 또는 디(알킬)아미노로 대체된 알킬을 나타낸다.
본 발명의 명세서에 사용된 것처럼, 구조(Ⅰ)의는 1 또는 2개의 R 치환기(즉, n=1이고 m=1 또는 2)로 선택적으로 치환된 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-, 또는 1, 2, 또는 3개의 R 치환기(즉, n=2이고 m=1, 2, 또는 3)로 선택적으로 치환된 -CH2CH2CH2-를 나타낸다.
이 점에 있어서 모이어티(moiety)는 -CH2CH(R)-, -CH(R)CH2-, -CH(R)CH(R)-, -CH=C(R)-, -C(R)=CH-, -C(R)=C(R)-, -CH2CH2CH(R)-, -CH2CH(R)CH2- -CH(R)CH2CH2-, -CH(R)CH2CH(R), -CH(R)CH(R)CH2및 -CH2CH(R)CH(R)-이며, 이 때 각 경우에 R은 동일하거나 상이하며 상기 설명한 R 그룹들로부터 독립적으로 선택된다.
그러므로, 본 발명의 대표적 화합물은 하기의 구조(Ⅰa) 내지 (Ⅰn)을 포함한다;
한 바람직한 구현예에 있어서, n은 1이고 m은 0이며 본 발명 CRF 수용체 길항제는 구조(Ⅰa)를 갖는다. 다른 구현예에 있어서, n은 1이고 m도 1이며 본 발명 CRF 수용체 길항제는 구조(Ⅰb) 또는 (Ⅰc)를 갖는다.
A, B 및 C 부분에 따라, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 하기 구조 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 및 (Ⅰ-4)를 갖는 화합물을 포함한다:
(Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 및 (Ⅰ-4) 화합물의 X가 CH이면, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물 (Ⅰ-1a), (Ⅰ-2a), (Ⅰ-3a) 및 (Ⅰ-4a)를 포함하고; (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3), (Ⅰ-4) 화합물의 X가 질소이면, 본 발명의 대표적인 화합물은 (Ⅰ-1b), (Ⅰ-2b), (Ⅰ-3b) 및 (Ⅰ-4b)를 포함한다.
한 구현예에 있어서, R1은 하기 구조에 의해 대표되는 -SO2R이다:
다른 구현예에 있어서, R1은 -CH(R4)(R5) 및 -C(R4)(R5)을 나타내는 -C(H)0.1(R4)(R5)이다. 이 점에 있어서 대표적인 구현예는 하기 R1부분 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)을 포함한다:
본 발명의 대표적인 R4부분(miety)은 수소, 케토(즉, =O), 할로겐(플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도), 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, =CH2, =CHCH3, 및 =CHCH2CH3를 포함한다 (그러나 제한적이지 않다). 그러므로, 대표적인R1부분은 다음을 포함한다 (그러나 제한적이지 않다):
R4및 R5가 함께 시클로알킬을 형성하는 구현예에 있어서, 그로 인한 R1은 다음 구조를 갖는다:
시킬로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 유사하게는, 치환된 시클로알킬은 상기 정의한 것처럼 하나 이상의 치환기를 가진 시클로 알킬이다. 예컨대, 한 구현예에 있어서, 시클로알킬은 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환되며, 대표적인 R1부분(moiety)은 다음을 포함한다;
이 때, R' 및 R''는 동일하거나 상이하며 예컨대, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R1의 R4및 R5그룹이 함께 시클로알킬을 형성하는 한 구현예에 있어서, 그로인한 R1그룹은 상기 정의한 선택적으로 치환된 유도체를 포함하여 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
또 다른 구현예에 있어서, R4및 R5는 함께 시클로알킬시클로알킬 또는 시클로알킬헤테로사이클을 형성하며, 그로 인한 R1그룹은 상기 정의한 선택적으로 치환된 유도체를 포함하여 예컨대 하기 구조를 갖는 화합물들을 포함한다:
상기 설명한 바와 같이, 한 구현예에 있어서, R5는 식-Y-Z-R6의 라디칼이며, 이 때
Y는 알칸디일, 치환된 알칸디일, 또는 직접 결합,
Z는 NH, -N(R7), O, S, SO2, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O), C(=O)NH, NH(SO2), (SO2)NH, NR8C(=O)O, 또는 직접결합;
R6는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
R7및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
R6및 R7는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클 링 또는 치환된 헤테로사이클 링을 형성한다.
한 구현예에 있어서, R3부분은 알칸디일인 Y, 직접 결합인 Z, 및 수소인 R6를 가진다. 그러한 R5부분은 알킬, 포화 알킬, 불포화 알킬, 하급 알킬, 하급 포화 알킬, 하급 불포화 알킬, 포화 직쇄 알킬, 포화 가지쇄 알킬, 포화 고리형(cyclic) 알킬, 불포화 고리형 알킬, 알케닐(alkenyl), 직쇄 알케닐, 가지쇄 알케닐, 알키닐, 직쇄 알키닐(alkynyl), 및 가지쇄 알키닐을 포함한다. 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 1-에틸프로필(즉, -CH(Et)2), n-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 에티닐이다.
다른 구현예에 있어서, R6가 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬과 같은 방향족 링을 포함하는 반면에 R5는 직접 결합인 Y 및 Z를 갖는다. 대표적인 예들에는 페닐, 및 클로로페닐이 있다.
다른 구현예에 있어서, R5부분은 직접 결합인 Y, NH인 Z 및 상기 정의된 R6를 갖는다. 그러므로, R6는 R5가 아미노기이도록 수소일 수 있다. 대안적으로, R6는 R5는 알킬-치환된 아미노 그룹, 즉 이소프로필아미노, 및 에틸아미노가 되도록 알킬 일 수 있다. 대안적으로, R6는 R5가 아릴아미노 또는 치환된 아릴아미노 그룹, 즉(메톡시페닐)아미노, ((트리플루오로메톡시)페닐)아미노, (페닐 치환된 페닐)아미노((비페닐)아미노로도 알려져 있음), 및 (디(트리플루오로메틸)페닐)아미노가 되도록 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있다. 대안적으로, R6는 R5가 (아릴알킬)아미노 또는 (치환된 아릴알킬)아미노, 즉 (벤질)아미노((페닐메틸)아미노로도 알려져 있음), (시클로프로필페닐)아미노, 및 (페닐에틸)아미노이도록 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬일 수 있다. 본 구현예에 따르면, 바람직한 R4는 카르보닐이다.
다른 구현예에 있어서, R5부분은 알칸디일인 Y, N(R7)인 Z 및 상기 정의된 R6를 가지는데, 이 때 R7은 또한 상기 정의한 바와 같다. 따라서, R5는 -Y-N(R7)(R6), 즉 두개의 치환된 아미노 부분을 포함한다. 한 구현예에 있어서, Y는 메틸렌, 즉 -CH2-이고 R5는 -CH2-N(R7)(R6)이다. 상기 정의한 바와 같이, R6및 R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬로부터 각각 선택된 것이고, 이 때 R6는 추가적으로 수소일 수 있다. 한 구현예에 있어서, R6는 수소이다.
-N(R6)(R7) 그룹의 R6및 R7그룹중의 하나 또는 둘다 포화 알킬, 불포화 알킬, 하급 알킬,하급 포화 알킬, 하급 불포화 알킬, 포화 직쇄 알킬, 포화 가지쇄 알킬, 포화 고리형 알킬, 불포화 고리형 알킬, 알케닐, 직쇄알케닐, 가지쇄 알케닐, 알키닐, 직쇄 알키닐, 및 가지쇄 알키닐을 포함하여 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. 대표적인 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 1-에틸프로필(즉, -CH(Et)2) n-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 에티닐이 있다.
-N(R6)(R7) 그룹 중의 R6및 R7그룹 중의 하나 또는 둘 다 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬과 같은 방향족 링을 포함할 수 있다. 대표적인 예들로는 페닐, 및 클로로페닐이 있다.
그러므로, -N(R6)(R7)은 예컨대, (프로필)(시클로프로필메틸)아미노, (2-시아노에틸)(메틸)아미노, (2-시아노에틸)(벤질)아미노, (에틸)((2-(디메틸아미노)에틸)) 아미노, (2-히드록시에틸)(벤질) 아미노, 디(2-히드록시에틸) 아미노, (프로필)(2-히드록시에틸) 아미노, (시클로헥실)(에틸) 아미노, (카르복시메틸)(메틸) 아미노, 디(벤질) 아미노, 및 ((2-히드록시)(2-페닐)에틸)(메틸) 아미노일 수 있다.
상기 설명한대로, R6및 R7은 이들이 둘다 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 링 또는 치환된 헤테로사이클 링을 형성할 수도 있다. 그러므로, -N(R6)(R7)은 아지리디닐(aziridinyl), 메틸-치환된 아지리디닐,,,,, 또는,, 및와 같은 치환된 헤테로사이클과 같은 헤테로사이클 링을 나타낸다.
상기 정의 대로, 헤테로사이클은 -N(R6)(R7)의 질소 보다도 더 많은 헤테로원자(즉, 비탄소 원자)를 포함할 수 있다. 예컨대, 헤테로사이클은 두번째 질소, 또는 산소, 또는 황을 추가적으로 포함할 수 있다. 두번째 질소가 존재하면, 헤테로사이클은 예컨대, 피퍼라지닐(piperazinyl)에서 처럼 두개의 질소를 가질 수 있다. 산소가 존재하면, 헤테로사이클은 예컨대, 모르폴리닐(morpholinyl)에서 처럼, 산소 및 질소를 둘다 가질 것이다. 이러한 둘 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클은 치환되거나 비치환적일 수 있다. 예컨대, 모르폴리닐 그룹은 두 개의 알킬 그룹, 예컨대 모르폴리닐 산소 원자의 양 쪽 중 하나의 메틸 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클이 피퍼라지닐 그룹이면, 식 -N(R6)(R7)에 명확히 보여지지 않는 질소 원자는 치환될 수 있으며, 이 때 예시적인 치환기로는 예컨대, 알킬(예, 메틸), 치환된 알킬(예, 2-히드록시에틸), 또는 아릴알킬(예, 벤질)이다.
다른 구현예에 있어서, Y는 치환된 알칸디일, Z는 헤테로원자 또는 직접 결합, 및, R6는 상시 정의한 바와 같다. 바람직한 구현예에 있어서, R4는 수소이다.그러므로, Y는 치환기를 갖는 알칸디일이며, 이 때 치환기는 예컨대 히드록시일 수 있다. 예컨대, 알칸디일은 치환된 알칸디일이 예컨대 -CH(OH)-CH2-, 또는 -CH2-CH(OH)-CH2-이도록 에틸렌(즉, -CH2-CH2), 또는 n-프로필렌(즉, -CH2CH2CH2-)일 수 있다.
다른 구현예에 있어서, Y는 알칸디일, 예컨대 메틸렌(-CH2-), Z는 아미도, 즉, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-, 및 R6는 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 그러므로, 한 구현예에 있어서, R5는 -CH2-NHC(=O)-R6이다.
다른 구현예에 있어서, Y는 알칸디일, 예컨대 메틸렌(-CH2-), Z는 술포닐아미도, 즉 -NHSO2- 또는 -SO2NH-, 및 R6는 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 그러므로, 본 구현예에 있어서, R5는 -CH2-NHSO2-R6이다.
다른 구현예에 있어서, Y 및 Z는 직접 결합이고 R6는 상기 정의한 바와 같다. 그러므로, 본 구현예에 있어서, R5는 -R6-이다. 한 구현예에 있어서, R5는 R6일 때 R4는 알킬이다. 다른 구현예에 있어서, R5는 -R6일 때 R4는 카르보닐이다. R6부분은 알킬, 포화 알킬, 불포화 알킬, 하급 알킬, 하급 포화 알킬, 하급 불포화알킬, 포화 직쇄 알킬, 포화 가지쇄 알킬, 포화 고리형 알킬, 불포화 고리형 알킬, 알케닐, 직쇄 알케닐, 가지쇄 알케닐, 알키닐, 직쇄 알키닐, 및 가지쇄 알키닐일 수 있다. 대표적인 예들은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 1-에틸프로필(-즉, -CH(Et)2), n-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 에티닐이다. R6는 치환된 알킬일 수 있으며, 이 때 치환된 알킬은 하나, 둘, 또는 그 이상의 치환기일 수 있다.
다른 구현예에 있어서, Y 및 Z는 직접 결합, R6는 상기 정의한 바와 같다. 그러므로, 본 구현예에 있어서, R5는 -R6이다. 한 구현예에 있어서, R5가 -R6일 때 R4는 수소이다. 다른 구현예에 있어서, R5가 -R6일 때 R4가 알킬이다.
다른 구현예에 있어서, Y는 직접 결합이고, Z는 에스터 그룹, 즉 -C(=O)O 또는 -OC(=O)-, 및 R6는 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에 있어서, R5는 에스터-R6, 및 바람직하게는 R5는 -C(=O)-O-R6이다. 한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. R6부분은 알킬, 바람직하게는 하급 포화 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등일 수 있다.
다른 구현예에 있어서, Y는 치환된 알칸디일, Z는 직접 결합 또는 산소, 및 R6는 상기 정의한 바와 같다. 본 구현예에 있어서, R4는 바람직하게는 수소 H이다.한 대안적인 구현예에 있어서, R4는 바람직하게는 알킬이다. 알칸디일은 C1-6알칸디일, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등일 수 있으며, 알칸디일에서의 치환기는 예컨대, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬 등일 수 있다. 따라서, Y는 -CH(OH)- 또는 -CH(OH)-CH2- 등일 수 있다. 한 구현예에 있어서, R6는 아릴 또는 치환된 아릴,예컨대 페닐 또는 클로로페닐이다. 다른 구현예에 있어서, R6는 알킬 또는 치환된 알킬, 예컨대 메틸 또는 플루오로메틸이다.
다른 구현예에 있어서, R1은 SO2R5이며, 이 때 Y는 직접 결합, Z는 직접 결합, 그리고 R6는 상기 정의한 바와 같다. 따라서, 본 구현예에 있어서, R1은 -SO2R6이다.
다른 구현예에 있어서, Y는 알칸디일, Z는 O 또는 S, 그리고 R6는 상기 정의한 바와 같다. 예컨대, R5는 -CH2-O-CH3이며, 이 때 Y는 메틸렌, Z는 O이고, R6는 알킬, 및 특이하게는 메틸이다. 한 바람직한 구현예에 있어서, R4는 카르보닐이다. 다른 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R4는 알킬이다.
다른 구현예에 있어서, Y는 직접 결합, Z는 직접 결합, 그리고 R6는 식 =CH2, =CH-CH3, =CH-CH2-CH3, =CH-CH(CH3)-CH3, 및 이들 유도체의 알킬 또는 치환된 알킬이다. 치환된 알킬 상의 치환기는 예컨대, 히드록실, 또는 할로겐(예, 플루오로)일 수 있다.
R6부분은 알킬, 치환된 알킬, 불포화 알킬, 하급 알킬, 하급 포화 알킬, 하급 불포화 알킬, 포화 직쇄 알킬, 포화 가지쇄 알킬, 포화 고리형 알킬, 불포화 고리형 알킬, 알케닐, 직쇄 알케닐, 가지쇄 알케닐, 알키닐, 직쇄 알키닐, 및 가지쇄 알키닐일 수 있다. 대표적인 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, -t-부틸, 이소-부틸, 1-에틸프로필(즉, -CH(Et)2), n-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 에티닐이다.
R6부분은 치환된 알킬이며, 이 때 치환된 알킬은 하나 이상의 치환기를 갖는다. 적절한 치환기들은 트리플루오로메틸, 히드록시, 및 할로겐(즉, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도)를 포함한다.
R6부분은 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬과 같은 방향족 링을 포함할 수 있다. 대표적인 예들로는 페닐, 메톡시페닐, 및 클로로페닐이 있다.
R6부분은 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클알킬, 예컨대 퓨라닐, 퓨라닐메틸, 및 티에닐(thienyl), 트리에닐메틸 일 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, R5는 -R6일 때 R4는 수소이며 R6는 상기 정의한 알킬이다. 다른 구현예에 있어서, R5는 -R6일 때 R4는 알킬이며 R6는 상기 정의한 알킬이다. 바람직한 구현예에 있어서, R5는 -R6일 때 R4는 수소이며 R6는 상기 정의한 대로 방향족 링을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, R5가 -R6일 때 R4는 알킬이며 R6는 상기 정의한 방향족 링을 포함한다.
본 발명의 대표적인 R1그룹은 특이적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, -CH(에틸)2, -CH(n-프로필)2, -CH(n-부틸)2, -CH2CH2OCH3, -CH(메틸)(CH2OCH3), -CH(에틸)(CH2OCH3), -CH(n-프로필)(CH2OCH3), -CH(n-부틸)(CH2OCH3), -CHC≡CH, -CH(메틸)(에틸), -CH(메틸)(n-프로필), -CH(메틸)(n-부틸), CH(메틸)(n-펜틸), -CH(메틸)(CH2CH2CH2CH (CH3)2), -CH(에틸)(n-프로필), -CH(에틸)(n-부틸), -CH(에틸)(n-펜틸), -CH(n-프로필)(n-부틸), -CH(n-프로필)(n-펜틸), 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸(1 및 2), 벤질, 2-클로로벤질, -CH(메틸)(벤질), -CH(에틸)(벤질), -CH(n-프로필)(벤질), -CH(n-부틸)(벤질), -CH2(시클로프로필), -CH2(시클로부틸), -CH2CH(메틸)CH2CH3, -CH2CH(에틸)CH2CH3, -CH2C(CH3), -CH2C≡CH, -CH2C(=O)CH2CH3, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)NH벤질뿐만 아니라, 실시예에 개시된 R1그룹들의 각각을 포함한다.
본 발명의 대표적인 선택적 R 그룹들은, 존재한다면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, =CH2및 =CHCH2를 포함한다.
보다 구체적인 구현예에 있어서, 본 발명의 대표적인 Ar 그룹들은 2,4-디클로로페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-트리클로로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 4-디메틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일 및 4-디메틸아미노-피리딘-3-일 뿐만 아니라 실시예에 동정된 Ar 그룹들을 포함한다(그러나 이에 제한되지 않는다).
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 구조(Ⅰ)를 가지며, 이 때 R4는 수소, 케토, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6시클로알킬, C3-6알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐옥시C1-6알킬, 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬; R5는 수소, Ar, C1-6알킬Ar, OAr, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, O(C1-8알킬), 모노- 또는 디(C3-6시클로알킬)메틸, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시 Ar, 히드록시C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 퓨라닐C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노, (C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C1-6알킬Ar)아미노, (C1-6알킬)(Ar)아미노, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 술포닐(C1-8알킬), -C(=O)C1-6알킬, 이미다졸일로 치환된 C1-5알킬, 또는 식 -(C1-6알칸디일)-O-(CO)0.1-Ar이며; 또는 R4및 R5는 함께 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 Ar에 함께 융합되어 C3-8시클로알킬 또는 C5-8시클로알킬을 형성하며; Ar은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 각 경우에 독립적으로 페닐 또는 나프틸이며; 또는 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 및 피퍼리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 방향족 C3-12헤테로사이클이다.
본 발명의 화합물은 실시예에서 보다 상세히 개시된 방법을 포함하여 공지의 유기합성법에 의해 제조될 수 있으며, 일반적으로 유리 염기로써 이용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 산 부가염 형태로 이용될 수 있다. 본 발명 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계에 공지방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기 또는 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 적절한 유기산은 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 시나민산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산을 포함한다. 적절한 무기 산은 염산, 브롬산, 황상, 인산, 및 질산을 포함한다. 그러므로, 구조(Ⅰ)의"약학적으로 허용가능한 염"이란 개념은 어떠한 그리고 모든 허용적인 염 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
일반적으로, 구조(Ⅰ) 화합물은 실시예에 개시된 대표적 방법에 의해서뿐만 아니라 당업자에 공지된 유기 합성법에 따라서 제조될 수 있다. 예컨대, 구조(Ⅰ) 화합물의 합성은 하기 제시한 것처럼 원하는 아-구조(Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 또는 (Ⅰ-4)의 합성에 의해 일반적으로 진행될 수 있다. 이들 아-구조(sub-structure) 화합물들 각각의 합성은 차례로 실시예에 예시되어 있다.
구조(Ⅰ-1)의 일반적 합성
구조(Ⅰ-2)의 일반적 합성
구조(Ⅰ-3)의 일반적 합성
구조(Ⅰ-4)의 일반적 합성
게다가, 구조(Ⅰ-1) 및 (Ⅰ-4) 화합물은 상응하는 구조(Ⅰ-1)(구조 "10") 또는 (Ⅰ-4)(구조 "8)로 전환되는 중간체 4의 합성에 의해 하기 반응식 A에 의해 제조될 수 있다:
반응식 A
구조 (Ⅰ-1) 및 (Ⅰ-4) 화합물은 또한 하기 반응식 B 및 C에 따라 제조될 수 있다:
반응식 B
반응식 C
CRF 수용체 길항제로서의 화합물 효과는 다양한 분석방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 적당한 CRF 길항제는 그것의 수용체에 대한 CRF의 특이적 결합을 방해하고 CRF 관련 활성에 길항작용을 할 수 있는 것이다. 구조(Ⅰ) 화합물은 이러한 목적을 위해서, 드수자 등(DeSouza et al., J. Neuroscience 7:88, 1987)과 바타글리아 등(battaglia et al., Synapse 1:572, 1987)이 개시한 방법을 포함하여, 하나 이상의 일반적으로 허용된 분석법에 의해 CRF 길항제로서의 활성이 평가될 수 있다. 상기 설명한 바와 같이, 적당한 CRF 길항제는 CRF 수용체 친화성을증명하는 화합물도 포함한다. CRF 수용체 친화성은 방사성 표지된 CRF(예컨대, [125I]타이로신-CRF)가 그것의 수용체(예컨대, 수용체는 랫 대뇌피질 막으로부터 준비된 수용체)에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 결합 연구에 의해 결정될 수 있다. 드수자 등(DeSouza et al., supra, 1987)에 의해 개시된 방사성리간드 결합 분석법은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석법을 제공한다. 그러한 활성은 전형적으로 수용체로부터 방사성 표지된 리간드의 50%를 대체하는데 필요한 화합물의 농도로써 IC50으로부터 계산되고, 하기의 방정식으로부터 계산되는 "Ki" 값으로 보고된다:
여기서, L=방사성 리간드 및 KD=수용체에 대한 방사성 리간드의 친화성 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:2099, 1973)이다.
CRF 수용체 결합을 억제할뿐만 아니라, 화합물의 CRF 수용체 길항제 활성은 상기 화합물이 CRF와 관련된 활성에 길항적으로 작용하는 능력에 의해 확립될 수도 있다. 예컨대, CRF는 아데닐레이트 사이클레이즈 활성을 포함하여 여러가지 생화학적 과정을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 예컨대 cAMP 레벨을 측정함으로써 CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성에 대해 길항적으로 작용할 수 있는 능력에 의해 화합물은 CRF 길항제로 평가될 수 있다. 바타글리아 등(Battaglia et al., supra, 1987)에 의해 개시된 CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성 분석법은 CRF 활성에 길항적인 화합물의 능력을 결정하는 분석법을 제공한다. 그에 따라, CRF 수용체 길항제 활성은 (드수자(supra, 1987) 등에 의해 개시된 것과 같은) 초기 결합 분석법 및 (바글리타 등(supra, 1987)에 의해 개시된) cAMP 스크리닝 프로토콜을 일반적으로 포함하는 분석기법에 의해 결정될 수 있다.
CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 10μM 이하의 Ki를 가진다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, CRF 수용체 길항제는 1μM 이하, 보다 바람직하게는 0.25μM(즉, 250nM) 이하의 Ki를 갖는다. 하기에 보다 상세히 설명된 것처럼, 본 발명 대표적 화합물의 Ki 값은 실시예 9에 개시된 방법에 의해 분석되었다. 1μM 이하의 ki 값을 갖는 바람직한 화합물은 화합물 번호 Ⅰ-2a-1 내지 Ⅰ-2a-6, Ⅰ-2a-8, Ⅰ-2a-9, Ⅰ-2a-12 내지 Ⅰ-2a-25, Ⅰ-2a-27 내지 Ⅰ-2a-44, Ⅰ-2a-46 내지 Ⅰ-2a-76, Ⅰ-4b-1 및 Ⅰ-4b-2이다. 250nM 이하의 ki를 갖는 보다 바람직한 화합물은 Ⅰ-2a-1 내지 Ⅰ-2a-4, Ⅰ-2a-6, Ⅰ-2a-8, Ⅰ-2a-9, Ⅰ-2a-12 내지 Ⅰ-2a-18, Ⅰ-2a-20 내지 Ⅰ-2a-25, Ⅰ-2a-28 내지 Ⅰ-2a-36, Ⅰ-2a-38 내지 Ⅰ-2a-43, Ⅰ-2a-46 내지 Ⅰ-2a-73, Ⅰ-4b-1 및 Ⅰ-4b-3이다.
본 발명 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에 활성이 입증되어, 내분비, 정신병적, 및 신경 장애 또는 질환을 포함한 다양한 범위의 장애 또는 질환의 치료에 치료제로 사용될 수 있다. 보다, 구체적으로 본 발명 CRF 수용체 길항제는 CRF의 과분비에 의해 야기되는 생리적 조건 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비계, 행동적 및 자동반응을 활성화시키고 통합시키는중추적인 신경전달물질로 생각되기 때문에, 본 발명 CRF 수용체 길항제는 신경정신병적 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명 CRF 수용체 길항제에 의해 치료가능한 신경정신병적 장애는 우울증과 같은 정서장애; 일반화된 불안장애, 공포장애, 강박신경증, 비정상적인 공격성, 불안정한 협심증 및 반응성 고혈압과 같은 심혈관계 비정상과 같은 불안-관련 장애; 및 신경성 무식욕증, 식욕 이상 증진, 및 신경과민 장 신드롬과 같은 섭식 장애를 포함한다. CRF 길항제는 스트로크 (stroke) 뿐만 아니라 여러가지 질병 상태와 관련된 스트레스-유도된 면역억제를 치료하는데도 유용할 수 있다. 본 발명 CRF 길항제의 다른 용도는 염증(관절염, 유베이티스, 천식, 염증성 장 질병 및 G.I. 운동성 등), 쿠싱병, 유아 발작, 간질 및 유아 및 성인에 있어서의 다른 발작, 및 다양한 물질 남용 및 사용 중지(알콜중독 포함) 등의 치료를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 CRF 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 투여 목적으로, 본 발명 화합물은 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명 약학적 조성물은 본 발명 CRF 수용체 길항제(즉, 구조식(Ⅰ)의 화합물) 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다. CRF 수용체 길항제는 특정 질환 치료에 유효량-즉, CRF 수용체 길항제 활성을 달성하기에 충분한 양으로, 그리고 바람직하게는 환자에 허용적인 독성으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명 약학적 조성물은 투여 경로에 따라 CRF 수용체 길항제를 투여량 0.1 mg 내지 250mg, 바람직하게는 1 mg 내지 60mg을 포함할 수 있다. 적당한 농도 및 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 액체 용액으로 제제된 조성물에 있어서, 허용가능한 담체 및/또는 희석제는 식염수, 멸균수를 포함하고, 선택적으로 항산화제, 완충액, 세균성장정지제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 CRF 수용체 길항제뿐만 아니라, 희석제, 분산 및 계면활성제, 결합제, 및 윤활제를 포함하는 알약, 캡슐, 그래뉼, 또는 정제로 제제화될 수 있다. 나아가 당업자는 적절하고, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack publishing Co., Easton, PA 1990)에 개시된 것과 같은, 허용된 수단과 일치하는 방식으로 CRF 수용체 길항제를 제제화할 수 있다.
게다가, 본 발명의 범위 내에 프로드러그가 또한 포함된다. 프로드러그는 이러한 프로드러그가 환자에 투입되었을 때 생체 내에서 구조(Ⅰ) 화합물을 방출하는 어떠한 공유결합된 담체이다. 프로드러그는 일반적으로 통상적인 조작 또는 생체내에서 분해되어 모 화합물을 생성하도록 하는 방식으로 기능기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 본 발명 화합물을 포함하는데, 이 때 히드록시, 아민 또는 설프하이드릴기가 환자에 투여시 분해되어 히드록시, 아민 또는 설프하이드릴기를 생성하는 어떠한 그룹에 결합된다. 그러므로, 프로드러그의 대표적인 예들은 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 및 구조(Ⅰ) 화합물의 아민 기능기를 포함한다(그러나 이에 한정되지는 않는다). 더우기나, 카르복실산(-COOH)의 경우에 있어서, 메틸 에스터, 에틸에스터 등과 같은 에스터 화합물이 적용될 수 있다.
입체이성질체(stereoisomers)와 관련하여, 구조(Ⅰ)의 화합물은 카이랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세믹 혼합물 및 개별적인 에난티오머 (enantiomers) 또는 디아스테레오머(diastereomers)로 나타날 수 있다. 모든 그러한 이성질체들은 이들의 혼합물을 포함하여 본 발명의 권리범위에 속한다. 또한, 구조(Ⅰ)의 결정성 화합물은 다형체(polymorphs)로 존재할 수도 있는데, 이 또한 본 발명에 포함된다. 나아가, 구조(Ⅰ)의 화합물 일부는 또한 물 또는 다른 유기용매와 용매화합물(solvate)을 형성할 수도 있다. 그러한 용매 화합물도 똑 같이 본 발명의 권리범위에 포함된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 내분비, 정신병적 및 신경 장애 또는 질환을 포함한 다양한 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 본 발명 화합물을 항온동물에 그 장애 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 그러한 방법은 본 발명 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 약학적 조성물 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 것처럼, 전신투여는 경구 및 비경구 투여방법을 포함한다. 경구 투여를 위하여, CRF 수용체 길항제의 적절한 약학적 조성물은 액체, 시럽, 현탁액, 및 에멀젼뿐만 아니라 파우더, 그래뉼, 알약, 및 캡슐을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 방향제, 보존제, 현탁제, 농후제 및 유화제, 및 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수도 있다. 비경구 투여를 위하여, 본 발명 화합물은 CRF 수용체 길항제뿐만 아니라, 완충제, 항산화제, 살균제, 및 그러한 용액에 통상적으로 적용되는 다른 첨가제들을 포함하는 수용성 주사용액으로 제조될 수도 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명 화합물의 투여는 다양한 장애 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명 화합물은 우울증(depression), 불안 장애(anxiety disorder), 공포 장애(panic disorder), 강박신경증(obsessive-compulsive disorder), 비정상적 공격성(abnormal aggression), 불안정한 협심증(unstable angina), 반응성 고혈압(reactive hypertension), 신경성 무식욕증(anorexia nervosa), 식욕 이상 증진(bulimia), 자극성 장 신드롬(irritable bowel syndrome), 스트레스-유도된 면역 억제(stress-induced immune suppression), 스트로크(stroke), 염증(inflammation), 쿠싱 질환(Cushing's disease), 유아 발작(infantile spasms), 간질(epilepsy), 및 물질 남용(substance abuse) 또는 사용중지(withdrawl) 등을 치료하기 위해 항온동물에 투여될 수 있다.
하기 실시예는 한정이 아닌 예시 목적으로 제공된다.
본 발명 CRF 수용체 길항제는 실시예 1-12에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실시예 13은 수용체 결합 활성(Ki) 측정 방법을 제공하며, 실시예 14는 CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성에 대해 본 발명 화합물을 스크리닝하는 분석법을 개시한다.
실시예 1
구조(Ⅰ-1) 대표 화합물의 합성
화합물(2)
에탄올 내 2,4-디클로로-6-메틸-에틸에스터 피리딘(1)(5.0 mg, 21.36 mmol), 4-헵틸아민(21.36 mmol) 및 트리에틸 아민(2.97ml, 21.35 mmol)을 리플럭스로 밤새도록 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 탄산(bicarbonate) 및 소금 포화 용액으로 세척하였다. 탄산나트륨 위로 유기층을 건조시켜 진공농축하였다. 에틸아세테이트-헥산으로 용리시키는 실리카겔 컬럼을 이용하여 화합물(1) 및 (3)으로부터 화합물(2)를 분리하였다.
화합물(4)
에탄올내 화합물(2)(20.0 mmol) 및 히드라진(25.0 mmol)을 밤새도록 리플럭스시켰다. 에탄올을 증발시키고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공농축하여 화합물(4)를 수득하고 더 이상의 정제과정없이 다음 단계에 이용하였다.
화합물(5)
화합물(4)(15.0 mmol) 및 산화염화 인(phosphorus oxychloride)(15 ml)을 3시간 동안 리플럭스 시키고, 냉각시킨 후에 얼음에 부은 후 1N NaOH로 중화시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조시킨 후 농축시켜 원하는 화합물(5)을 수득하였다.
화합물(6)
THF내 화합물(5)(15.0 mmol) 용액에 트리-n-부틸(1-에톡시)비닐 틴 (10.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(10% mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 리플럭스시켰다. 용액을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 CCl4에 용해시키고 얼음 배쓰 온도에서 CCl4내 피리디니움 퍼브로마이드(75.0 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 온도를 실온으로 올리고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 소금물, 염산 용액(10%), 이탄산 (bicarbonate) 포화용액으로 계속 세척하고 탄산 나트륨 상에서 건조시키고 진공농축하였다. 화합물(6)을 실리카겔 컬럼으로 정제하였다.
화합물(7)
THF내 화합물(6)(10.0 mmol) 용액에 THF내 1M 리튬 헥사메틸디실리잔(11.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석된 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 진공농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고 BH3-THF(1M)을 첨가한 후 반응을 8시간동안 리플럭스시켰다. 혼합물을 1N HCl로 가수분해하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 유기층을 탄산나트륨 포화용액 및 소금물로 세척한 후에 진공농축하여 화합물(7)을 수득하였다.
화합물(8)
DMF 내 화합물(7)(0.5 mmol) 용액에 NaH(0.6 mmol)을 첨가하고 2,3-클로로-5-트리플루오메틸-피리딘(0.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새도록 가열시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 물과 에틸 아세테이트 간에 분배시켰다. 유기층을 탄산나트륨 포화용액 및 소금물로 세척하고 진공농축시켰다. 실리카겔 컬럼에서 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시켜 화합물(8)을 정제하였다.
구조(Ⅰ-1b) 화합물은 동일한 방식으로 제조되나, 하기 반응식에 예시된 것처럼 피리딘(1) 대신에 2,4-디클로로-6-메틸-3-에틸에스터 피리미딘(1')을 사용한다.
화합물(4')
에탄올내 화합물(2')(20.0 mmol) 및 2,4-디클로로페닐히드라진(25.0 mmol)을 밤새도록 리플럭스시켰다. 에탄올을 증발시키고 남은 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 황산나트륨 위로 건조시키고 진공농축하여 화합물(4')를 수득하고 더 이상의 정제과정없이 다음 단계에 이용하였다.
화합물(5')
화합물(4')(15.0 mmol) 및 산화염화 인(phosphorus oxychloride)(15 ml)을 3시간 동안 리플럭스 시키고, 냉각시킨 후에 얼음에 부은 후 1N NaOH로 중화시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물(brine)로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조시킨 후 농축시켜 원하는 화합물(5')을 수득하였다.
화합물(6')
THF내 화합물(5')(15.0 mmol) 용액에 트리-n-부틸(1-에톡시)비닐 틴 (10.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(10.0% mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 리플럭스 하였다. 용액을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 유기상을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 CCl4에 용해시키고 얼음 배쓰 온도에서 CCl4내 피리디니움 퍼브로마이드(75.0 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 온도를 실온으로 올리고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 소금물, 염산 용액(10%), 이탄산 (bicarbonate) 포화용액으로 계속 세척하고 탄산 나트륨 상에서 건조시키고 진공농축하였다. 화합물(6')을 실리카겔 컬럼으로 정제하였다.
화합물(7')
THF내 화합물(6')(10.0 mmol) 용액에 소디움 하이드라이드(11.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석된 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 진공농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고 BH3-THF(1M)을 첨가한 후 반응을 8시간동안 리플럭스시켰다. 혼합물을 1N HCl로 가수분해하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 유기층을 탄산나트륨 포화용액 및 소금물로 세척한 후에 진공농축하여 화합물(7')을 수득하였다.
실시예 2
구조(Ⅰ-2) 대표 화합물의 합성
α-프탈이미드-2,4-트리클로로아세토페논(1)
5℃에서 α-2,4-트리클로로아세토페논(15 gm, 67mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (70ml)내 프탈아미드 칼륨(16 gm, 86mmol) 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 5분 후에, 용액을 실온으로 온도를 올린 후 50℃에서 0.5시간동안 가열하였다. 가열 후 상기 용액을 펌프로 농축한 후 남은 고형물을 에틸아세테이트/탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고 그로 얻어진 유기층을 화합시켰다. 이들을 건조시키고 모든 용매를 제거하여 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 메틸렌클로라이드와 에테르로부터 재결정시켜 화합물(1), 9.6 mg을 수득하였다.
화합물(2)
디메틸포름아미드디메틸 아세탈(30ml)내 α-프탈이미드-2,4-트리클로로아세토페논(1)(9.6mg) 용액을 한 시간 동안 리플럭스시킨 후에, t.l.c가 반응 완결을 나타내면 높은 진공으로 모든 용매를 제거하여 황갈색(tan)의 고형분(2)을 수득하였다.
2-(2',4'-디클로로페닐)-3-아미노피라졸(3)
건조 에탄올(300mL)내 화합물(2)(14g, 36mmol) 현탁액에 무수화 히드라진 (1.2g, 36mmol)을 첨가하였다. 황갈색의 현탁액은 천천히 맑은 어두운 갈색 용액으로 변하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고 무수화 히드라진(1.2 g, 36mmol)을 더 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 리플럭스시켜 가열하여 흰색 고형물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각고 고형물을 여과제거하였다. 여과물을 농축하고 수용성 포화 탄산나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 소금물로 세척하고 건조시켜 황산나트륨으로 건조시킨 후에 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 점착성 고형물(7.7g, 33.8 mmol, 94%)인 원하는 산물(3)을 수득하였으며, 상기 화합물은 GC/MS로 확인하였다.
2-메틸-4-히드록시-7-(2',4'-디클로로페닐)-피롤졸피리딘(4)
200ml의 벤젠 내 화합물(3)(7.7g, 33.8mmol), 에틸 아세토아세테이트(8.4g, 65 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 용액을 2시간 동안 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 농축하고 디페닐에테르 20mL에 용해시켰다. 디페닐에테르를 240℃에서 10분 동안 가열하고, 냉각시킨 후에 고형물을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 갈색 고형물(2.5g, 8.4 mmol, 25%)인 산물(4)을 수득하였으며, 이를1HNMR로 확인하였다.
2-메틸-4-클로로-7-(2',4'-디클로로페닐)-피롤졸피리딘(5)
화합물(4)(2.0g, 6.8 mmol) 및 산화염화 인(10mL) 혼합물을 2시간 동안 리플럭스시킨 후에 냉각하고 깬 얼음에 쏟아부은 후 1N NaOH로 중화시켰다. 수용액층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조한 후 농축하여 황색 고형분을 수득하고 에테르에서 분말로 만들었다. 옅은 황색 고형물(1.1g, 3.2mmol, 47%)인 원하는 산물(5)을 수득하였으며, 이는 GC/MS, 원소 분석 및1HNMR로 확인하였다.
2-메틸-4-(N-헵틸)-7-(2',4'-디클로로페닐)-피롤졸피리딘(6)
0.8mL의 4-헵틸아민 내 화합물(5)(0.3g, 0.96mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(250mg) 혼합물을 5mL 리액티-바이얼(Reacti-Vials)에서 180℃, 6시간동안 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 존재하에 건조시키고 농축한 후 실리카겔(헥산/EtOAc, 1:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 원하는 산물(6)(140mg, 0.36mmol, 37%)을 수득하여, GC/MS 및1HNMR로 확인하였다.
화합물(7)(Ⅰ-2a-1)
부탄(2mL) 내 2-메틸-4-(N-4-헵틸)-7-(2',4'-디클로로페닐)-피롤졸리피딘(6) (43.9mg, 0.11 mmol), 탄산칼륨(31.0mg, 0.22mmol) 및 1,2-디브로모에탄 혼합물을 85℃에서 밤새도록 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후에 진공에서 농축하였다. 화합물(7)을 디클로로메탄-메탄올(10-1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼으로 정제하였고, LC/MS로 확인하였다.
1HNMR(CDCl3, TMS):0.93(t,6H); 1.37(m,4H); 2.58(5,3H); 3.67(t,24); 3.82(m, 1H); 4.45(t,2H); 6.22(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.53(s, 1H); 7.86(d, 1H).
화합물(8)
톨루엔(2mL)내 화합물(7)(43mg, 0.1mmol) 용액을 활성화된 이산화망간 촉매(100mg)로 16시간 리플럭스 처리하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 여과물을 증발건조시켜 에틸 아세테이트:헥산(1:1)의 예비 TLC(실리카겔)로 정제하여 화합물(8)을 수득하였다.
대안적으로, 구조(Ⅰ-2a) 화합물은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다.
4-니트로피라졸(9)
피라졸(랑카스터)(30.0g, 441mmol)을 얼음-배쓰에 든 220ml의 97% 황산에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 가열하고 30ml의 70% 질산(0.5mmol, 1.1eq.) 에 천천히 첨가하였다. 그 다음 반응혼합물을 55℃에서 3시간동안 교반하고(반응은 TLC 에틸아세테이트/헥산 1/1 피라졸로 확인함, Rf=0.4, I2active, 니트로피라졸 Rf=0.6, UV active), 냉각시킨 후 600ml의 얼음-물에 부은 후 6N NaOH 용액(pH=7)로 중화시켰다. 유기상을 화합시켜, 물(100mL), 소금물(100ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후에 진공 농축시켜 흰색 고형물인 원하는 산물(9)(37.0g, 326mmol, 74%)을 수득하였다. GC/MS: m/z=113(100%).
4-아미노피라졸(10)
에탄올(100ml)내 10% 탄소(7.0g, 6.65mmol, 5% mmol) 상의 팔라듐 현탁액에 4-니트로피라졸(9)(15.0g, 133mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온, 수소 압력(40 psi) 하에서 3시간 동안 진탕하였다. 반응의 종말은 TLC(에틸아세테이트/헥산 1/1, 4-니트로피라졸 Rf=0.6, UV active, 4-아미노피라졸 Rf=0.1, UV active)로 확인하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 용매를 증발시켰다. 부르고뉴 오일(burgundy oil)(10.5g, 126mmol, 95%)인 산물(10)을 수득한 후, 정제없이 다음 과정에 사용하였다. GC/MS: m/z=83(100%).
이민(11)
100ml의 벤젠 내 4-아미노피라졸(10)(10.5g, 126mmol), 에틸아세토아세테이트(18.0g, 140mmol, 1.05 eq.) 및 파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트(1.3g, 6.65mmol, 5%) 용액을 딘-스탁 트랩으로 약 1시간동안 리플럭스시켰다. 반응 종결은 TLC(에틸아세테이트/헥산 1/1, 4-아미노피라졸 Rf=0.1, 이민 Rf=0.5, UV active, 오버나잇 후 갈색)로 확인하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 짧은 실리카 크로마토그래피 컬럼을 통과시킴으로써 이민(imine)을 정제하여 황갈색(tan) 고형물인 원하는 산물(11)(22.4g, 125mmol, 91%)를 수득하였다. GC/MS: m/z=195(100%).
5-메틸-7-히드록시-피라졸로[4,3-b]피리딘(12)
이민(11)(7.03g, 35.9 mmol)을 디옥산(30mL) 및 디페닐 에테르(30mL)의 끓는 용액에 첨가하였다. 고형분이 생성될 때까지 혼합물을 가열하였다(5분). 반응혼합물을 2분 더 가열하였다. 가열을 중단하였다. 고리화반응(cyclization)의 종결은 LC/MS(disapperance of 196)로 확인하였다. 실온으로 냉각 후에, 300ml의 디에틸에테르가 첨가된 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 황갈색의 결정성 고형분인 원하는 산물(12)(5.09g, 34.1mmol, 95%)을 수득하였다. LC/MS:[M+H]'=150.
5-메틸-7-클로로-피라졸로[4,3-b]피리딘(13)
산화염화 인(30mL)내 고리화된 화합물(12)(4.58g, 30.7mmol)을 110℃에서 30분동안 가열하였다. 반응 종결은 LC/MS(disapperance of 150, apperance of 168)로 확인하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 얼음에 붓고 pH를 6N NaOH 용액으로 pH 5로 조정하였다. 고형물을 여과로 수집하고 모 수용액층을 에틸 아세테이트(3x250ml)로 추출하였다. 상기 고형물을 화합된 유기상에 용해시키고, 소금물(1x250ml)로 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 농축하였다. 조 산물(crude product)을 짧은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼을 통과시켜 종제하여 옅은 황색 고형물인 원하는 산물(13)(4.50g, 26.8mmol, 87%)을 수득하였다. GC/MS: m/z=167(100%); LC/MS:[M+H]'=168.
3-브로모-5-메틸-7-클로로-피라졸로[4,3-b]피리딘(14)
클로로 화합물(13)(600mg, 3.58mmol)을 얼음-배쓰내 물/메탄올(12mL/12mL) 내에 용해시켰다. H2O/MeOH(1mL/1mL) 용액 내 브롬(629mg, 3.94mmol, 1.1 eq.) 용액을 냉각된 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후에, 용액이 더 맑아지고 LC/MS로 더 이상의 클로로 화합물이 없음을 확인하였다. MeOH를 제거하여 반응 혼합물을 농축하였다. 조 반응 혼합물을 에틸아세테이드(3x50ml)로 추출하였다. 유기 상을 화합하고 소금물(1x100ml)로 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공농축시켰다. 옅은 황색 고형물인 원하는 산물(14)을 수득하였다. GC/MS: m/z=245,247(100%); LC/MS:[M+H]'=246,248.
3-브로모-5-메틸-7-(5-아미노노난)-피라졸로[4,3b]피리딘(15)
화합물(14)(1.0g, 0.4mmol) 및 5-아미노노난(1.7g, 12 mmol) 및 p-톨루엔술폰산(1.5g, 8mmol)을 160℃로 반응 바이알 내에서 밤새도록 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산나트륨, 포화 소금물로 세척한 후에 황산마그네슘(MgSO4)로 건조시키고 진공농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 가루로 만든 (triturated) 후에 생성된 고형물을 분리하고 진공건조시켜 흰색의 고체인 192g의 산물(15)을 수득하였다. LCMS:(M+H)=353,354.
3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(5-아미노노난)-피라졸로[4,3b]피리딘(16)
화합물(15)(100mg, 0.27mmol), 2,4-디클로로페닐브론산(63.7mg), 에탄올 (0.6ml), 2M 용액의 탄산나트륨(0.6ml), Pd(PPh3)4(10mg) 및 톨루엔(1.6ml) 혼합물을 160℃에서 밤새도록 가열하였다. 용액을 EtOAC 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 산물(16) 34mg을 수득하였다. LCMS(M+H)=419, 420.
화합물(17)(Ⅰ-2a-2)
부타논(3ml)내 화합물(16)(34mg, 0.08mmol)에 탄산칼슘(67.18mg, 0.48mmol) 및 디브로모에탄(30.48mg, 0.16mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 리플럭스로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공농축하였다. 조산물을 에틸아세테이트-헥산(1-1)로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 산물(17) 10mg을 수득하였다(하기 표 1의 "화합물 번호(Cpd. No.(Ⅰ-2a-1)" 참조). LC/MS(M+H)=445,446.
본 발명의 추가적인 대표 화합물들은 상기 실시예에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며 이들에 대한 분석 데이타를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1] 대표 화합물들의 분석 데이타
대안적으로, 구조(Ⅰ-2b)화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
화합물(2')
화합물(1')(4.50g, 30nmol)(T.Huynh-Dinh et al., J. Org. Chem. 40:2825-2830, 1975) 및 산화염화 인(15ml)의 홉합물을 3시간 동안 리플럭스시키고 냉각시킨 후에 쪼갠 얼음 위에 붓고 1N NaOH로 중화시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조시킨 후 농축하여 원하는 화합물(2')을 수득하였다.
화합물(3')
메탄올(20mL) 및 물(20mL) 내 혼합물(2')(3.37g, 20mmol)에 메탄올(10mL) 및 물(10mL)내 브롬(3.84g, 24mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(3')을 수득하였다.
화합물(4')
3mL의 4-헵틸아민 내 화합물(3')(2.50g, 10 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(100mg) 혼합물을 120℃에서 5분동안 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 및 탄산나트륨 수용액 간에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조시킨 후 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물(4')을 수득하였다.
화합물(5')
톨루엔(10mL)내 화합물(4')(1.63g, 5mmol) 교반액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-(팔라듐(0))(578mg, 0.5mmol, 10% mol)를 첨가하고 2.0M 수용성 탄산나트륨용액(8mL)을 첨가한 후 에틸 알코올(8mL)내 2,4-디클로로젠젠보론산(1.14g, 6mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 질소 하에서 밤새도록 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 냉각한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 염화암모늄 용액으로 한번 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(5')을 수득하였다.
10 mL 2-부탄올 내 화합물(5'),(390mg, 1 mmol), 1,2-디브로모에탄(1mL) 및 탄산칼슘(276mg, 2mmol)을 4시간 동안 리플럭스시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(6')을 수득하였다.
실시예 3
구조(Ⅰ-3) 대표화합물들의 합성
Structure(Ⅰ-3a)
N-옥사이드(4)
디클로로메탄(200mL)내의 클레이톤 및 케뇬(Clayton and Kenyon,J. Chem. Soc., 2952-57, 1950)에 의해 개시된 기법에 의해 제조된 화합물(3)(7.31g, 50mmol), mCPBA(9.49g, 55mmol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄을 황산나트륨 하에서 건조시키고 여과시킨 후 농축하여 원하는 산물인 N-옥사이드(4)를 수득하였다.
화합물(5)
N-옥사이드(4)(4.87g, 30mmol) 및 산화염화 인(15mL)의 혼합물을 3시간 동안 리플럭스 시키고, 냉각시킨 후 쪼갠 얼음 위에 붓고 1N NaOH로 중화시켰다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산 나트륨 하에서 건조시킨 후 농축하여 화합물(5)을 수득하였다.
화합물(6)
메탄올(20mL) 내 화합물(5)(3.61g, 20mmol) 및 물(20mL) 혼합물에 메탄올(10mL)내 브롬(3.84g, 24mmol) 및 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 화합하고, 황산나트륨으로 건조, 여과시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(6)을 수득하였다.
화합물(7)
3mL 4-아미노-헵탄 내 화합물(6)(2.60g, 10mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(100mg) 혼합물을 120℃에서 5시간동안 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 및 탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조, 농축시킨 후 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(7)을 수득하였다.
화합물(8)
10mL 톨루엔 내 화합물(7)(1.69g, 5mmol) 교반용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(랑카스터)(578mg,0.5mmol, 10% mol), 2.0M 수용성 탄산나트륨 용액(8mL)를 첨가한 후에 에틸알코올(8mL)내 2,4-디클로로-벤젠보론산(1.14g, 6 mmol)을 첨가하였다. 황갈색의 혼합물을 밤새도록 리플럭스시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후에 포화 염화암모늄 용액으로 한번 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(8)을 수득하였다.
화합물(9)
10mL 2-부탄올 내 화합물(8)(404mg, 1mmol), 1,2-디브로모에탄(1ml) 및 탄산칼슘(276g, 2 mmol) 혼합물을 4시간동안 리플럭스 시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트 및 탄사난트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨 하에서 건조시킨 후에 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(9)을 수득하였다.
대안적으로, 구조(Ⅰ-3b)의 화합물이 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
화합물(2')
메탄올(20mL) 및 물(20mL)내 화합물(1')(Imai, Chem Pharm Bull., 12:1030-1039, 1964)(3.34g, 20mmol) 혼합물에 메탄올(10mL) 및 물(10mL)내 브롬(3.84g, 24mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시안 동안 교반하였다. 반응혼합물을 아황산나트륨수용액으로 세척하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 화합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과, 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(2')을 수득하였다.
화합물(3')
3mL의 4-헵틸아민내 화합물(2')(2.48g, 10nmol) 및 p-톨루온술폰산 모노히드레이트(100mg) 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 리플럭스시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트 및 탄산나트륨수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 하에서 건조시키고 농축하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(3')을 수득하였다.
화합물(4')
10mL 톨루엔내 화합물(3')의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-(팔라듐(0)(578mg, 0.5 mmol, 10% mol) 및 2.0M 수용액 탄산나트륨 용액(8mL)를 첨가하고 에틸알코올(8mL)내 2,4-디클로로벤젠보론산(1.14g, 6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 밤새도록 리플럭스시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하고 포화된 염화암모늄 용액으로 한번 세척하였다. 유기층을 탄산나트륨으로 건조시킨 후, 여과, 농축하였다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 원하는 산물(4')을 수득하였다.
화합물(5')
10mL의 2-부탄올내 화합물(4')(390mg, 1 mmol), 1,2-디브로모에탄(1mL) 및 탄산 칼륨(276mg, 2mmol) 혼합물을 4시간 동안 리플럭스시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트 및 탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시킨 후 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물(5')을 수득하였다.
실시예 4
구조(Ⅰ-4) 대표 화합물들의 합성
Structure(Ⅰ-4b)
2-아미노-5-메틸-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(3)
아세톨(1)(20.0mL, 0.260mol), 2,4,6-트리메틸아닐린(2)(36.5mL, 0.260mol), 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.20g) 용액을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 벤젠(115mL)내에서 리플럭스시켜 물을 제거하였다. 2시간 후에, 말로니트릴(16.4mL, 0.260mol)을 첨가하고 14시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을실온으로 냉각시킨 후, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산 내 15% 에틸 아세테이트로 용리)하여 27.0g(43%)의 갈색 오일 화합물(3)을 수득하였다.
N-[3-시아노-5-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤-2-일]아세트아미드(4)
화합물(3)(25.3g, 0.106mol) 및 아세트산 안히드라이드(11.0 mL, 0.117mol)의 혼합물을 초산(25mL)에서 45분동안 리플럭스시키고, 실온으로 냉각하여, 쪼갠 얼음 위에 부은 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수용성 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시킨 후 농축하여 33.6g(100%)의 황색 거품인 화합물(4)를 수득하였다.
2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-3,7-디히드로-피롤[2,3-d]피리딘-4-온(5)
화합물(4)(32.1g, 0.144mol) 및 85% 인산(30mL)의 혼합물을 130℃에서 30분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 강력한 교반을 하면서 얼음 물에 부은 후, 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜 분홍색 오일인 21.6g(67%)의 화합물(5)을 수득하였다.
4-클로로-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-3,7-디히드로-피롤[2,3-d]피리미딘(6)
POCl3(30mL)내 화합물(5)(18.3g, 65.0mmol)을 3시간동안 리플럭스시키고, 실온으로 냉각시켜 얼음 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 수용성 탄산나트륨으로 세척하고, 건조시켜서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리)하여 16.3g(84%)의 황갈색 분말인 화합물(6)을 수득하였다.
4-클로로-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-(2-클로로아세틸)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘(7)
화합물(6)(11.2g, 37.4mmol)을 클로로포름 용액(150ml) 또는 20 등가물 (equivalents)의 염화 알류미늄 및 25 등가물의 염화클로로아세틸에 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 리플럭스로 가열하였다. 유기층을 분리하고 물층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 화합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 화합물(7)을 수득하였다.
4-(4-헵틸아미노)-2,6-디메틸-7-(2,4,6,-트리메틸페닐)-5-(2-클로로아세틸)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘(8)
화합물(7)(730mg, 2mmol), 4-아미노헵탄(250mg, 2.2mmol) 및 트리에틸아민 (250mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고증발시켜 화합물(8)을 수득하였다.
화합물(9)
THF(10ml)내 화합물(8)(440mg, 1mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 THF(1ml)내 리튬 헥사메틸디실리잔 1M 용액을 천천히 가하였다. 반응을 16시간 동안 리플럭스로 가열하고 증발 건조시킨 후에 에틸 아세테이트 및 헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 화합물(9)을 수득하였다.
대안적으로, 구조(Ⅰ-4a) 화합물들은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
에틸-2-아미노-5-메틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트(11)
아세톨(1)(20mL, 0.26mol), 2,4,6-트리메틸아닐린(2)(36.5mL, 0.260mol), 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.21g) 용액을 딘-스탁 트랩을 이용하여 벤젠 (115mL)내에서 리플럭스시켜 물을 제거하였다. 2시간 후에, 에틸시아노 아세테이트(27.7mL, 0.26mol)을 첨가하고 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산 내 15% 에틸아세테이트로 용리)하여 황색 오일인 21.4g(29%)의 화합물(11)을 수득하였다.
3-카르보에톡시-4-히드록시-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(12)
화합물(11)(12.3 g, 43.0 mmol), 에틸 3-에톡시크로토네이트(6.79g, 43.0mmol) 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.50g) 용액을 크실렌(100mL)내에서 30분 동안 리플럭스시켰다. 용매를 추가로 30분 이상 증류하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 절대 에탄올(50mL)내 g, 43.0 mmol)내 t-부톡사이트 칼륨(4.82g, 43.0 mmol)을 첨가하여 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각 후 아세트산(2.50mL)을 처리하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 취하여 디에틸 에테르 처리하여 흰색 분말인 6.91g(46%)의 화합물(12)을 침전시켰다.
4-히드록시-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(13)
1.0M 수산화리튬(25mL) 및 에탄올(15mL) 내 화합물(12)(4.11g, 11.7mmol)을 17시간 동안 리플럭스로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 희석 염산수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 수용성 염화나트륨으로 세척하고 건조시킨 후 진공 하에서 농축하였다. 상기 물질을 200℃에서 2시간 동안 디페닐 에테르(2.5ml)에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 메탄올-에틸아세테이트로부터 결정화시켜 흰색 분말인 1.41g(43%)의 화합물(13)을 수득하였다.
4-클로로-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(14)
상기 화합물(6)의 제조에 사용된 것과 동일한 과정에 의해 화합물(13)로부터 화합물(14)을 제조하였다.
4-클로로-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(15)
상기 개시된 화합물(7) 제조와 동일한 과정에 따라 화합물(14)로부터 화합물(15)을 제조하였다.
4-(4-헵틸아미노)-2,6-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(16)
상기 개시된 화합물(8) 제조와 동일한 과정에 의해 화합물(15)로부터 화합물(16)을 제조하였다.
화합물(17)
화합물(9)의 제조에 사용된 것과 동일한 과정에 의해 화합물(16)로부터 화합물(17)을 제조하였다.
또한, 하기 반응에 따라 구조(Ⅰ-4b)의 화합물을 제조할 수 있다.
5-알킬-4,6-디클로로-2-메틸피리딘(18)
아세트아미딘 히드로클로라이드(11.2g, 119 mmol)를 메탄올(180mL)내 소디움 메톡사이드(6.41g, 119mmol) 교반 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 디에틸 알릴말로네이트(18mL, 91mmol)을 첨가하고 혼합물을 15시간동안 가열하여 리플럭스시키고,실온으로 냉각한 후 진공 하에서 농축하여 흰색 고체인 20g의 조 피리디논(crude pyridinone)을 수득하였다. 상기 물질을 산화염화 인(100mL)내에서 5시간 동안 가열하여 리플럭스시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부순 얼음(200mL)에 부은 후, 분말성 NaHCO3로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 건조(MgSO4), 진공으로 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산 내 10% 에틸아세테이트로 용리)하여 옅은 황색 오일인 7.32g(30%)의 피리미딘(18)을 수득하였다.
5-아릴-4-클로로-6-(2,4-디클로로아닐리노)-2-메틸피리미딘(19)
소디움 히드라이드 미네랄 오일 분산액(60%, 1.38g, 34.5 mmol)을 DMF(40mL)내 피리미딘(18)(3.50g, 17.2 mmol) 및 디클로로아닐린(3.07g, 18.9mmol) 교반용액에 첨가하였다. 25분 후에, 혼합물을 물(100mL)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 화합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축한 후, 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용리)하여 흰색 분말인 2,09g(37%)의 피리미딘(19)을 수득하였다.
4-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)-6-메틸-5,7-디아자인돌(20)
소디움 페리오데이트(3.83g, 17.9 mmol)를 3:1 아세톤-물(55ml)내 화합물 (19)(1.94g, 5.90mmol) 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 살짝 가열하여 균질화시키고, t-부탄올(0.4ml)내 오스미움 테트록사이드 2.5% 용액을 첨가하였다. 20시간후에, 혼합물을 물(50mL) 및 포화 아황산나트륨(50mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (40mL) 및 4N HCl에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용리)하여 흰색 고체인 0.929g(50%)의 디아자인돌 (20)을 수득하였다.
3-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-헵틸아미노)-6-메틸-5,7-디아자인돌(21)
브롬(0.077mL, 1.5mmol)을 디옥산(21mL)내 화합물(20)(214mg, 0.685mmol) 교반용액에 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 NaCl 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하여 조 브로마이드(crude bromide)를 수득하였다. 상기 물질을 4-헵틸아민(3mL)에 취하여 90℃에서 45분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 하에서 농축한 후 잔류물을 예비(preparative) TLC(헥산 내 15% 에틸 아세테이트로 용리) 방법으로 정제하여 방치시 고체화되는 황색 오일인 227mg(70%)의 화합물(21)을 수득하였다.
N-알릴-3-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-헵틸)아미노-6-메틸-5,7-디아자인돌(22)
소디움 히드라이드 미네랄 오일 분산액(60%, 80mg, 2.0mmol)을 DMF(5mL)내 화합물(21)(186mg, 0.396mmol) 교반용액에 첨가하였다. 10분 후에, 알릴 이오다이드(0.15mL, 1.6mmol)를 첨가하고 90분동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 NaCl 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 농축한 후 잔류물을 예비 TLC(헥산 내 5% 에틸아세테이트로 용리)로 정제하여 흰색 고체인 117mg(58%)의 화합물(22)을 수득하였다.
화합물(23)(Ⅰ-4b-1)
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(22mg, 0.019mmol)을 DMF(3ml)내 화합물(5)(83mg, 0.16mmol) 및 아세트산칼륨(85mg, 0.87mmol) 교반용액에 첨가하고, 그 혼합물을 83℃에서 45분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaCl 수용액에 부은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 예비 TLC(헥산 내 15% 에틸아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일인 59mg(86%)의 화합물(23)을 수득하였다.1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.57(d, J=2.4Hz,1 H), 7.49(d,J=8.4Hz,1H), 7.38(dd,J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.38(br s, 1H), 5.12(br s, 1H), 4.93(h, J=5.0Hz, 1H), 4.03(br s, 2H), 2.54(s, 3H), 1.71-1.48(m, 4H), 1.38-1.26(m, 4H), 0.92(t, J=7.4Hz, 6H); LCMS(MH+, 429).
화합물(24)(Ⅰ-4b-2)
에틸아세테이트(2mL) 내에서 올레핀(23)(9.4mg, 0.022mmol) 및 활성 목탄 (3mg) 상의 10% 팔라듐을 수소 벌룬 하에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 진공 하에서 농축한 후, 잔류물을 예비 TLC(헥산 내 15% 에틸아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일인 4.9mg(52%)의 화합물(24)을 수득하였다:1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.55(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 6.63(br s, 1H), 4.85(h, J=4.9Hz, 1H), 3.43(dd, J=12.3, 4.8hz, 1H), 3.23-3.19(m, 1H), 3.22(dd, J=12.0, 9.6Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 1.68-1.43(m, 4H), 1.39-1.25(m, 7H), 0.95-0.89(m, 6H); LCMS(MH+, 431).
실시예 5
구조(Ⅰ-2A)의 추가적인 대표 화합물의 합성
본 발명의 추가적인 대표 화합물들은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
화합물(2)
화합물(1)(270mg, 0.86mmol), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(225mg, 1.18 mmol) 및 DL-2-아미노-1-펜타놀(1mL)을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로메탄으로 희석한 후 실리카겔 컬럼(디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용리) 상에서 정제하여 황색 고체인 408mg(100%)의 화합물 (2)을 수득하였다: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.76(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.53(br s, 1H), 7.24-7.12(m, 2H), 7.20(d, J=7.8Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 3.76-3.67(m, 3H), 2.49(s, 3H), 1.63-1.56(m, 2H), 1.45-1.32(m, 3H), 0.89(t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS(MH+, 379).
화합물(3)
화합물(2)(478mg, 0.86mmol)을 48% HBr(5 mL)에 용해시키고 110℃에서 4일 동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 주의깊게 고체 NaOH로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하여 황색 거품인 159mg(51%)의 화합물(3)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CHCl3) δ 7.86(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52(d, J=2.1Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 4.69(br s, 1H), 4.60(dd, J=12.0, 3.6Hz, 1H), 4.10(dd, J=12.2, 8.6Hz, 1H), 3.88-3.85(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.78-1.55(m, 4H), 1.05(t, J=7.4Hz, 3H); LC/MS(MH+, 361).
화합물(4)
소디움 하이드라이드 미네랄 오일 분산액(60%, 10mg, 0.25mmol)을 DMF(0.5ml) 내 화합물(3)(16mg, 0.044mmol) 교반용액에 첨가하였다. 5분 후에, 1-브로모프로판(0.050mL, 0.55mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반을 계속하였다. 그 혼합물을 주의깊게 포화 탄산나트륨으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합한 추출물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 예비 TLC(디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 황색 오일인 7mg(40%)의 화합물(4)(R1이 n-프로필)을 수득하였다.
상기 기술은 표 2에 개시된 화합물들의 합성을 대표하는 것이다.
[표 2] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 6
구조(Ⅰ-2A) 화합물의 추가적인 대표 화합물
표 3의 대표적인 화합물들은 실시예 5에 개시된 과정에 의해 제조될 수 있다.
[표 3] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 7
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 4의 대표적 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다(R = 에틸 또는 수소):
[표 4] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 8
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 5의 대표 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
[표 5] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 9
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 6의 대표 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
[표 6] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 10
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 7의 대표적인 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
[표 7] 대표 화합물들의 분석 데이타
실시예 11
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 8의 대표 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
[표 8] 대표화합물들의 분석 데이타
실시예 12
추가적인 구조(Ⅰ-2A) 대표 화합물들의 합성
표 9의 대표 화합물들은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
[표 9] 대표 화합물들의 분석데이타
실시예 13
CRF 수용체 결합 활성을 갖는 대표 화합물들
드수자 등(DeSouza et al., J. Neurosci. 7:88-100, 1987)에 의해 개시된 표준 방사성리간드 결합 분석법에 의해 본 발명 화합물의 CRF 수용체에 대한 결합 활성을 평가할 수 있다. 다양하게 방사성 표지된 CRF 리간드를 사용함으로써 본 발명 화합물의 CRF 수용체 서브타입과의 결합 활성을 평가할 수 있다. 요약하자면, 결합 분석법은 CRF 수용체로부터 방사선 표지된 CRF 리간드를 대체시키는 것과 관련된 것이다.
보다 구체적으로, 튜브당 거의 106개의 결합 활성은 사람 CRF 수용체로 안정하게 형질전환된 세포를 사용하여 1.5ml 에펜도르프 튜브에서 수행하였다. 각 튜브에는 비특이적 결합을 결정하기 위하여 표지되지 않은 소바진(sauvagine), 우로텐신 Ⅰ(urotensin Ⅰ) 또는 CRF(최종농도, 1 μM)이 있거나 없는 분석 완충용액(예컨대, 덜베코의 인산완충액, 10 mM 염화마그네슘, 20μM 바시트라신)약 0.1 ml, [125I]타이로신-양 CRF(최종농도 ∼200pM 또는 스카차드 분석에 의해 결정된KD) 0.1ml 및 CRF 수용체 함유 세포막 현탁액 0.1ml를 투입한다. 혼합물은 22℃에서 2시간 동안 배양한 후에 원심분리에 의해 결합 및 유리 방사성리간드를 분리하였다. 펠릿을 두번 세척한 후에, 튜브를 펠릿 위 부분을 자른 후 대략 80%의 효율로 방사성활성을 감마 카운터에서 계장하였다. 모든 방사성리간드 결합 데이타는 문센과 로바드(Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107:220, 1990)의 비선형 최소자승 회귀분석 프로그램 LIGAND를 사용하여 분석하였다.
실시예 13
CRF-촉진된 아데닐레이트 사이클레이즈 활성
본 발명 화합물은 또한 여러가지 기능 테스트에 의해 평가할 수 있다. 예컨대, 본 발명 혼합물은 CRF-촉진된 아데닐레이트 시클레이즈 활성을 위해 스크리닝할 수 있다. CRF-촉진된 아데닐레이트 시클레이즈 활성을 결정하기 위한 분석법은 바타글리아 등(battaglia et al., Synpse 1:572, 1987)에 의해 일반적으로 개시된 방법을 전체 세포 준비물에 적용시키기 위해 변형하여 수행할 수 있다.
보다 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 최종 부피 0.5ml당 다음을 포함한다: 2mM L-글루타민, 20mM HEPES, 및 DMEM 완충액내 1 mM IMBX. 촉진 연구에서, 형질전환된 CRF 수용체를 가진 전체 세포는 24-웰 플레이트에 도말하고 특정 수용체 서브타입의 약리학적 랭크-오더 프로파일을 확립하기 위하여 다양한 농도의 CRF-관련 및 비관련 펩티드로 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후에, 배지를 흡기하고, 신선배지로 웰을 부드럽게 한번 세척한 후에, 배지를 흡기하였다. 세포내 cAMP 농도를 측정하기 위하여 95% 에탄올 및 20mM 염산 수용액 300μl를 각 웰에 첨가하고 그 현탁액을 -20℃에서 16 내지 18시간 동안 배양하였다. 용액을 1.5ml 에펜도르프 튜브에 제거하고 웰을 추가의 에탄올/염산 수용액 200μl로 세척하고 첫번째 분획을 취하였다. 샘플을 동결건조시키고 500μl의 아세트산 나트륨 완충액으로 재현탁시켰다. 샘플 내 cAMP의 측정은 바이오메디칼 테크날러지사 (Biomedical technologies Inc., Stoughton, MA)의 단일 항체 키트를 사용하여 수행하였다. 화합물의 기능적 평가를 위하여, 단일 농도의 CRF또는 cAMP 생산의 80% 촉진을 유발하는 관련 펩티드 다양한 농도의 경합 화합물(10-12내지 10-6M)과 배양한다.
본 발명의 특정 구현예가 예시목적으로 개시되어졌을지라도, 본 발명의 원리 및 권리범위 내에서 다양한 변형이 가능할 것으로 판단된다. 따라서, 본 발명은 하기 첨부한 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (49)

  1. 그의 입체이성질체, 프로드러그 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하기 구조를 갖는 화합물:
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이며;
    A 및 C는 각각 독립적으로 질소, 탄소 또는 CH이며;
    B는 질소 또는 CR3이며;
    A, B 및 C 중의 적어도 하나가 질소이고; A, B 및 C가 모두 질소가 아니고; 및 A-B 또는 B-C 하나가 이중결합이라는 조건을 가지며;
    X는 질소 또는 CH이며;
    Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
    R은, 각 경우에 있어서 독립적으로 알킬, 알킬리데닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 선택적 치환기이고, 이때, m은 0, 1, 2 또는 3이고 R 치환기의 수를 나타내며;
    R1은 -C(H)0.1(R4)(R5) 또는 -SO2R5이며;
    R2는 수소 또는 알킬이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;
    R4는 수소, 케토, 알킬, 알킬리데닐, 또는 할로; 및
    R5는 구조식 -Y-Z-R6의 라디칼이며, 이 때,
    Y는 알칸디일(alkanediyl), 치환된 알칸디일, 또는 직접 결합이고,
    Z는 NH, -N(R7), O, S, SO2, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O), C(=O)NH, NH(SO2), (SO2)NH, NR8C(=O)O, 또는 직접 결합이고;
    R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
    R7및 R8은 동일하거나 다르며 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬; 또는
    R6및 R7은 이들이 결합된 질소 원자에 의해 함께 결합되어 헤테로사이클 고리 또는 치환된 헤테로사이클 고리를 형성하며;
    또는 R4및 R5는 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬,시클로알킬시클로알킬, 치환된 시클로알킬시클로알킬, 시클로알킬아릴, 치환된 시클로알킬아릴, 시클로알킬헤테로사이클, 또는 치환된 시클로알킬헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 1이고 하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 2이고 하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 X가 CH이고 하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 X가 질소이고 하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 치환된 페닐이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐, 2,4,6-트리메틸-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 또는 2,4-디메톡시-페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 Ar이 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 헤테로아릴이 피리디닐인 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 치환된 헤테로아릴이 4-메틸-6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 4-디메틸아미노-6-메틸-피리딘-3-일 또는 6-디메틸아미노-피리딘-3-일인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 R이 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 R이 알킬인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 R이 아릴알킬인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 -CH(n-프로필)2, -CH(n-프로필)(CH2OCH3), -CH(페닐)(CH2OCH3), -CH(CH2OR')2, -CH(CH2OR')(에틸), -CH(CH2OR')(n-부틸), -CH(CH2OR') (tert-부틸), -CH(CH2OR')(4-클로로-페닐), -CH(CH2OR)(CH2CH2SCH3), 또는 -CH(CH2CH3)(CH2O페닐)이며, 이 때 각 경우의 R'이 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 -SO2R5인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 -C(H)0.1(R4)(R5)인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R1이 -CH2R5인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 R1이 -C(=O)R5인 화합물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 R1이 -CH(R4)(R5)인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 R4가 수소인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 R4가 알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 R4가 케토인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 Y가 알칸디일 또는 치환된 알칸디일인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 Y가 직접 결합인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 NH, -N(R7), O, S, SO2, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=O), C(=O)NH, NH(SO2), (SO2)NH 또는 NR8C(=O)O인 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 Z가 직접 결합인 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 R6가 수소, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 R6가 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬인 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 R6는 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬인 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 R2가 메틸인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 에틸인 화합물.
  33. 하기 구조를 갖는 제1항의 화합물:
  34. 제33항에 있어서,
    상기 Ar이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 또는 2-메톡시-4-트리플루오로메틸인 화합물.
  35. 제33항에 있어서,
    m은 0인 화합물.
  36. 제33항에 있어서,
    상기 R1이 CH(알킬)(알킬)인 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 R1이 CH(n-프로필)2인 화합물.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 R1이 CH(n-부틸)2인 화합물.
  39. 제33항에 있어서,
    m은 1이고 상기 R이 알킬인 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 R이 메틸, 에틸, 또는 n-프로필인 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 R1이 -CH2(시클로알킬)인 화합물.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 R1이 -CH2(시클로프로필)인 화합물.
  43. 제40항에 있어서,
    상기 R1이 CH(알킬)(알킬)인 화합물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 R1이 CH(n-프로필)2또는 CH(n-부틸)2인 화합물.
  45. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  46. 상기 제45항의 약학적 조성물을 유효량으로 항온동물에 투여하는 것을 포함하여, 항온동물내 CRF의 과잉분비로 나타나는 장애를 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 장애가 스트로크인 방법.
  48. 제46항에 있어서,
    상기 장애가 우울증인 방법.
  49. 제46항에 있어서,
    상기 장애가 불안인 방법.
KR1020017005924A 1998-11-12 1999-11-12 Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 KR20010080990A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19107398A 1998-11-12 1998-11-12
US09/191,073 1998-11-12
US37083799A 1999-08-09 1999-08-09
US09/370,837 1999-08-09
US40136499A 1999-09-21 1999-09-21
US09/401,364 1999-09-21
PCT/US1999/027054 WO2000027846A2 (en) 1998-11-12 1999-11-12 Crf receptor antagonists and methods relating thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010080990A true KR20010080990A (ko) 2001-08-25

Family

ID=27392849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017005924A KR20010080990A (ko) 1998-11-12 1999-11-12 Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6514982B1 (ko)
EP (1) EP1129091B1 (ko)
JP (1) JP2002529465A (ko)
KR (1) KR20010080990A (ko)
CN (1) CN1217945C (ko)
AT (1) ATE225349T1 (ko)
AU (1) AU755552B2 (ko)
CA (1) CA2350642A1 (ko)
DE (1) DE69903333T2 (ko)
DK (1) DK1129091T3 (ko)
ES (1) ES2180338T3 (ko)
HK (1) HK1038926B (ko)
IL (1) IL142893A0 (ko)
NO (1) NO20012194D0 (ko)
NZ (1) NZ510955A (ko)
PT (1) PT1129091E (ko)
WO (1) WO2000027846A2 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027846A2 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US6440960B1 (en) 2000-05-18 2002-08-27 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
AU3958902A (en) 2000-11-03 2002-05-27 Neurocrine Biosciences Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2002064592A1 (en) * 2000-12-28 2002-08-22 Neurocrine Biosciences, Inc. Tricyclic crf receptor antagonists
EP1832590B8 (en) 2000-12-28 2012-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists
CA2446497A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Crf receptor antagonists
AU2002257939B2 (en) * 2001-05-21 2006-08-24 Neurocrine Inc Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as CRF receptor antagonists
GB0117395D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7273871B2 (en) 2001-07-17 2007-09-25 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
NZ544301A (en) 2003-06-25 2008-08-29 Ono Pharmaceutical Co Methanesulfonic acid salt of pyrazolopyrimidine compound, crystal thereof, and process for producing the same
US20060024661A1 (en) * 2003-07-30 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Modulation of CRF potentiation of NMDA receptor currents via CRF receptor 2
WO2005013997A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
ATE388150T1 (de) * 2003-12-22 2008-03-15 Sb Pharmco Inc Crf-rezeptorantagonisten und diese betreffende verfahren
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
WO2005087775A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
CA2576435A1 (en) * 2004-08-09 2006-03-23 Research Development Foundation Determination of the 3d-structure of an extracellular domain of a b1 g-protein coupled receptor by nmr analysis
CN101652365A (zh) * 2007-02-01 2010-02-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为hsp90抑制剂的5,6,7,8-四氢蝶啶衍生物
TW201102390A (en) * 2009-03-31 2011-01-16 Arqule Inc Substituted pyrazolo-pyrimidine compounds
SI2440558T1 (sl) * 2009-06-08 2015-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spojine dihidropirolonaftiridinona kot inhibitorji JAK
EP2519525A4 (en) * 2009-12-30 2013-06-12 Arqule Inc SUBSTITUTED PYRROLO-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS
CN113416191A (zh) * 2021-04-27 2021-09-21 西安交通大学 一种合成三环骨架2-吡啶酮/2-吡啶亚胺类化合物的方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605642A (en) 1984-02-23 1986-08-12 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
US5013737A (en) * 1988-02-22 1991-05-07 American Cyanamid Company 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones
US4904658A (en) 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5063245A (en) 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0959074A3 (en) 1992-12-17 2000-06-07 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as CRF antagonists
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
DK0674641T3 (da) 1992-12-17 1999-09-27 Pfizer Pyrrolopyrimidiner som CRF-antagonister
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
WO1995010506A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PL181895B1 (pl) * 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
DE69603240T2 (de) 1995-05-12 2000-01-05 Neurogen Corp., Branford Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
FR2735777B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2249598A1 (en) 1996-03-26 1997-10-02 Paul Joseph Gilligan Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA973884B (en) * 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
BR9710808A (pt) 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
CN1227554A (zh) 1996-08-28 1999-09-01 辉瑞大药厂 取代的6,5－杂二环衍生物
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5760225A (en) 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO2000027846A2 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP1129091B1 (en) 2002-10-02
DE69903333D1 (de) 2002-11-07
EP1129091A2 (en) 2001-09-05
NO20012194L (no) 2001-05-03
DK1129091T3 (da) 2002-11-04
NZ510955A (en) 2003-01-31
AU755552B2 (en) 2002-12-12
ATE225349T1 (de) 2002-10-15
ES2180338T3 (es) 2003-02-01
HK1038926A1 (en) 2002-05-10
JP2002529465A (ja) 2002-09-10
US6514982B1 (en) 2003-02-04
HK1038926B (zh) 2003-07-18
CN1217945C (zh) 2005-09-07
NO20012194D0 (no) 2001-05-03
WO2000027846A2 (en) 2000-05-18
WO2000027846A3 (en) 2000-11-16
CA2350642A1 (en) 2000-05-18
DE69903333T2 (de) 2003-08-07
CN1328559A (zh) 2001-12-26
AU1725800A (en) 2000-05-29
IL142893A0 (en) 2002-04-21
PT1129091E (pt) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010080990A (ko) Ｃｒｆ 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법
US6531475B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6352990B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1129096B1 (en) Crf receptor antagonists and methods relating thereto
NZ554082A (en) Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
US6583143B2 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1697369A1 (en) Crf receptor antagonists and methods relating thereto
ZA200308810B (en) Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as CFR receptor antagonists.
AU2002257939A1 (en) Tri-and tetraaza-acenaphthylen derivatives as CRF receptor antagonists
US6440960B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1282624B1 (en) Crf receptor antagonists and methods relating thereto
MXPA01004799A (en) Crf receptor antagonists and methods relating thereto
ZA200104441B (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application