KR20060054412A - 암 치료 및 억제용 표피 성장인자 수용체 키나제 억제제와세포독성제의 배합물 용도 - Google Patents

암 치료 및 억제용 표피 성장인자 수용체 키나제 억제제와세포독성제의 배합물 용도 Download PDF

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와이어쓰 홀딩스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 세포독성제 및 EGFR 키나제 억제제를 포함하는 배합물, 세포독성제 및 EGFR 키나제 억제제의 유효량을 암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 억제하는 방법을 기재하고 있다.
EGFR 키나제 억제제, 세포독성제, (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(EKB-569), 직장결장 암, 췌장암

Description

암 치료 및 억제용 표피 성장인자 수용체 키나제 억제제와 세포독성제의 배합물 용도{Use of combination of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor and cytotoxic agents for treatment and inhibition of cancer}
본 발명은 세포독성제와 표피 성장인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제의 배합물, 및 암 치료 및 억제에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 ATP 또는 GTP로부터 단백질 기질상에 위치한 티로신 잔기로의 포스페이트 그룹의 이동을 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 정상 세포 성장에서 명확하게 특정 역할을 한다. 다수의 성장인자 수용체 단백질은 티로신 키나제로서 기능하고, 이러한 프로세싱에 의해 이들은 시그날링을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체와의 상호작용은 세포 성장의 정상적 조절에서 필수적인 사건이다. 그러나, 특정 상태하에서, 돌연변이 또는 과발현의 결과로써 이들 수용체는 변성될 수 있고; 그결과 세포 증식이 조절되지 않아 종양 성장이 야기될 수 있고, 결국 암으로서 공지된 질환을 야기할 수 있다[참조: Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 특히, 동정되었고 본 발명의 화합물의 표적이 되는 성장인자 수용체 키 나제 및 이들의 원형-암유전자는 표피 성장인자 수용체 키나제(EGFR 키나제, erbB 암유전자의 단백질 산물) 및 erbB-2(또한, neu 또는 HER2로도 언급됨) 암유전자에 의해 생성된 산물이다. 인산화 사건이 세포 분화를 발생시키는 필수적인 시그날이고, 과발현되거나 돌연변이된 키나제는 암과 관련되어 있으므로, 이러한 사건의 억제제인 단백질 티로신 키나제 억제제는 암 및 비조절된 또는 이상 세포 성장을 특징으로 하는 기타 질환의 치료를 위해 치료적으로 유용할 것이다. 예를 들면, erbB-2 암유전자의 수용체 키나제 산물의 과발현은 사람 유방암 및 난소암과 관련있다[참조: Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146 (1987)]. EGF-R 키나제의 변성은 표피 종양[참조: Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방 종양[참조: Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)], 및 기타 주요 기관을 포함한 종양[참조: Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]과 관련있다. 변성된 수용체 키나제가 암 발병기전에서 중요한 역할을 하므로, 많은 최근의 연구는 잠재적 항암 치료제로서 특이적 PTK 억제제의 개발을 다루고 있다[참조: 몇몇 최근 보고서: Burke. T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
목적하는 EGFR 키나제 억제제는 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(EKB-569)이다. EKB-569가 단일 항암제로서 작용하는 것이 중요한 반면, 암에 대한 개선된 치료를 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 세포독성제와 EGFR 키나제 억제제와의 배합물, 및 암 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 상기 배합물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
다음의 실험적 상세한 설명은 본 발명의 이해를 돕기위해 제시된 것이고, 하기 청구항에 제시된 본 발명을 임의의 방법으로 제한하고자 의도한 것이 아니고 제한되어 수행되어서도 안된다.
본 발명은 세포독성제와 EGFR 키나제 억제제와의 배합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 세포독성제와 EGFR 키나제 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범위를 한정할 목적으로, EGFR 키나제 억제제는 EGFR의 키나제 도메인을 억제하는 분자로서 정의된다. 바람직하게는, EGFR 키나제 억제제는, 전형적으로는 EGFR과 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 잔기(예, 마이클(Michael) 수용체)를 보유함으로써 비가역적으로 EGFR 키나제를 억제한다.
바람직한 그룹의 EGFR 키나제 억제제로는 미국 특허 제6,384,051 B1호에 기재된 화학식 1의 퀴나졸린이 있다. 이들 화합물은 본원 참조로서 인용된 미국 특허 제6,384,051 B1호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 1의 EGFR 키나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 구조는 다음과 같다:
Figure 112006007663114-PCT00001
상기식에서,
X는 비치환되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 비치환되거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어 진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있으며;
n은 0 또는 1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;
R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112006007663114-PCT00002
Figure 112006007663114-PCT00003
이며;
R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 페닐, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이며;
R7은 클로로 또는 브로모이고;
R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 모르폴리노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), 피페리디노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), N-알킬-피페리디노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이며;
Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 알킬아미노(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다) 또는 피롤리디노이고;
m은 1 내지 4이며, q는 1 내지 3이고, p는 0내지 3이며;
인접한 탄소 원자상에 위치한 임의의 치환체 R1, R2, R3 또는 R4는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있고;
단, Y가 -NH-이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소이며, n이 0인 경우, X는 2-메틸페닐이 아니다.
화학식 1의 시아노퀼린에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염은 유기산 및 무기산: 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탈설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산으로부터 유도된 것이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 알카노일아미노 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬 치환체의 알킬 부분은 직쇄 및 측쇄의 탄소 쇄 둘다를 포함한다. N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디사이클로알킬아미노알킬 치환체의 사이클로알킬 부분은 단순 카보사이클 및 알킬 치환체를 함유하는 카보사이클 둘다를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 측쇄의 탄소 쇄 둘다 및 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 측쇄의 탄소 쇄 둘다 및 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로서 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시는 -CO2R" 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라 디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R"SO2- 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼로서 정의되고, 이때, R"는 각각 탄소수 2 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다. X가 치환된 경우, 바람직하게는 1치환, 2치환 또는 3치환되고, 가장 바람직하게는 1치환된다. 바람직하게는, 치환체 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 수소이고, 가장 바람직하게는 2 또는 3개가 수소이다. 아자사이클로알킬-N-알킬 치환체는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼과 결합된 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클을 나타낸다. 모르폴리노-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 갖는 질소 원자상에 치환된 모르폴린 환이다. 피페리디노-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 갖는 하나의 질소 원자상에 치환된 피페리딘 환이다. N-알킬-피페리디노-N-알킬 치환체는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹을 갖는 하나의 질소 원자상에 및 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 갖는 다른 질소 원자상에 치환된 피페리딘 환이다.
용어 알킬에는 직쇄 및 측쇄 알킬 잔기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기가 포함된다. 용어 알케닐에는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알케닐 잔기 둘다가 포함된다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z 배치로 존재할 수 있다; 본 발명의 화합물은 배치 둘다를 포함한다. 용어 알키닐에는 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 알키닐 잔기 둘다가 포함된다. 용어 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 지환족 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 할로겐은 Cl, Br, F 및 I로서 정의된다.
알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시알킬옥시 및 알킬티오알킬옥시는, 알킬 쇄가 탄소수 1 내지 6(직쇄 또는 측쇄)인 잔기이다.
용어 알킬아미노는 하나 이상의 알킬 그룹을 갖는 잔기를 나타내고, 이때, 알킬 쇄는 탄소수 1 내지 6이고, 상기 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (동일하거나 상이한) 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹에 결합되어 있는 질소 원자와 결합한다.
화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소를 함유할 수 있고; 이러한 경우, 화학식 1의 화합물에는 라세미체 및 각각의 R 및 S 에난티오머가 포함되고, 하나 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우, 각각의 부분입체이성체, 이들의 라세미체 및 각각의 에난티오머가 존재한다.
특히 바람직한 EGFR 키나제 억제제는 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드("EKB-569")이다.
세포독성제의 화학 구조는 다양하다. 바람직한 세포독성제는 카페시타빈, 파클리탁셀, 5-플루오로우라실(5-FU), FOLFIRI, FOLFOX4(플루오로우라실/루코보린/ 옥살리플라틴) 및 시스플라틴이다. 본 발명의 세포독성제는 시판중이거나, 표준 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 암에는 직장결장암 및 췌장암이 포함된다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 실험에서, 흉선결손 누드 암컷 마우스(Charles River Laboratories)에게 7 x 106 또는 1 x 107의 LoVo 결장 암종 세포 또는 5 x 106의 GEO 결장 암종 세포를 피하(SC) 주사하였다. 종양의 중량이 80 내지 120mg(0일째)에 이르렀을 때, 동물을 (실험에 따라 상이하게) 5 내지 20마리의 동물을 함유한 각각의 처리 그룹으로 무작위화하였다. 마우스를 EKB-569 또는 비히클 대조군으로 실험에 따라 상이하게 15 내지 20일 동안 경구(PO) 처리하였다. EKB-569를 0.5% 메토셀, 0.4% 트윈 80중에 제형화하였다. 세포독성제(파클리탁셀, 5-FU 및 시스플라틴)를 실험에 따라 상이하게 1, 5 및 9일째에 또는 1, 5, 9 및 13일째에 비경구(IP) 또는 정맥내(IV) 투여로 제공하였다. 종양 질량([가로 x 세로2]/2)을 단계화시킨 후 35일째까지 7일마다 측정하였다. 이어서, 상대 종양 성장(0일째 평균 종양 질량으로 나눈 측정된 날의 평균 종양 질량), 종양/대조군(%)(T/C(%))을 대조군 그룹이 유지되는 한, 각각의 처리 그룹에 대하여 계산하였다. T/C(%)는 (처리된 그룹의 평균 상대 종양 성장 / 비히클 대조군 그룹의 평균 상대 종양 성장) ×100으로 정의된다. 데이타를 스튜던트 원-테일드(Student one-tailed) t-시험을 통해 분석하였다. p-값 < 0.05는 비히클 대조군 그룹 또는 약물 처리된 그룹과 비교하여 처리된 그룹의 상대 종양 성장에서 통계적인 유의적 감소를 나타낸다.
파클리탁셀과 배합된 EKB-569의 활성을 사람 결장 암종주 LoVo 및 GEO를 사용하여 평가하였다. LoVo 실험에서, 20mg/kg의 EKB-569를 20일 동안 연속적으로 경구 투여하였다. 2% 크레모포어 EL 및 2% 에탄올중에 제조된 20mg/kg의 파클리탁셀을 1, 5, 9 및 13일째에 정맥내 투여하였다. 이러한 연구에서, 단독으로 투여된 EKB-569는 25 내지 59%의 종양 성장 억제를 야기하였다. 파클리탁셀 단독 처리는 41 내지 74%의 성장 억제를 야기하였고; 투여후 감소된 파클리탁셀의 효과가 종결되었다(도 1). 배합하여 투여된 2개의 약물은 14일째부터 35일째 실험 종료일까지 대략 80%의 종양 성장 억제를 야기하였다. 스튜던트 t-시험을 통한 통계적 분석에 의하면, 배합 요법은 파클리탁셀 단독 처리와 비교하여 5개 시간 지점중 3개 지점에서 통계적으로 보다 우수한 것으로 밝혀졌다(p ≤0.05).
표 1 실험에서(GEO), 80mg/kg의 EKB-569를 15일 동안 연속적으로 경구 투여하면서, 25mg/kg의 파클리탁셀을 1, 5, 9 및 13일째에 정맥내 투여하였다(표 1). 이러한 연구에서 수득된 결과는, 배합 요법이 제공된 그룹에서 85%까지의 종양 성장 억제가 보여졌다는 것을 제외하고는 LoVo 연구와 동일하였다. 이러한 억제는 실질적으로 모든 시간 지점에서 단독으로 투여된 화합물 중 하나와 유의적으로 상이하였다.
5-FU와 배합된 EKB-569의 활성을 LoVo 및 GEO 이종이식편에서 평가하였다. LoVo 실험에서, 20mg/kg의 EKB-569를 20일 동안 연속적으로 투여하면서, 40mg/kg의 5-FU를 1, 5, 9 및 13일째에 비경구 투여하였다. GEO 실험에서, 80mg/kg의 EKB- 569를 15일 동안 연속적으로 투여하면서, 40mg/kg의 5-FU를 1, 5, 9 및 13일째에 비경구 투여하였다. LoVo(표 2) 및 GEO 실험(표 3) 둘다에서, EKB-569와 5-FU의 배합은 5-FU 또는 EKB-569 중 하나를 단독으로 제공한 그룹에서보다 연구된 하나 이상의 시간 지점에서 유의적으로 보다 우수하게 종양 성장을 억제할 수 있었다(p ≤0.05). 모든 시간 지점에서, 종양 크기는 이들 실험에서 단일 제제 그룹과 비교하여 배합 그룹에서 보다 작았다.
시스플라틴과 배합된 EKB-569의 활성을 LoVo 및 GEO 이종이식편에서 평가하였다. LoVo 연구에서, 20mg/kg의 EKB-569를 20일 동안 연속적으로 경구 투여하면서, 3mg/kg의 시스플라틴을 1, 5 및 9일째에 비경구 투여하였다. GEO 실험에서, 80mg/kg의 EKB-569를 15일 동안 연속적으로 경구 투여하면서, 3mg/kg의 시스플라틴을 1, 5, 9 및 13일째에 비경구 투여하였다. 이들 실험 둘다에서, 배합 요법은 연구된 4개 시간 지점중 3개에서 둘중 하나의 약물 단독보다 통계적으로 유의적인(p ≤0.05) 종양 성장 억제를 제공했다. EKB-569 또는 시스플라틴이 둘중 하나의 실험에서 50% 이하의 억제를 제공한 반면, 상기 연구 둘다의 배합 그룹에서 70% 이상의 억제가 관찰되었다.
각각의 실험에서, 배합 요법을 제공한 모든 그룹은 각각의 약물 단독과 비교하여 종양 성장 억제율에서 증가를 나타냈다. 5-FU 실험에서, 배합 그룹은, EKB-569를 단독으로 제공한 동물과 비교하여 성장 억제가 12 내지 42% 증가하였고, 5-FU를 제공한 동물과 비교하여 11 내지 37% 증가하였다. 파클리탁셀 실험에서는 보다 현저한 억제가 관찰되었는데, 배합 그룹은 EKB-569를 단독으로 제공한 동물과 비교하여 성장 억제가 20 내지 56% 증가하였고, 파클리탁셀을 제공한 동물과 비교하여 11 내지 40% 증가하였다. 시스플라틴은 종양 성장 억제에서 EKB-569 단독과 비교하여 18 내지 53% 및 시스플라틴 단독과 비교하여 16 내지 79%의 가장 큰 차이를 나타냈다. 통계적으로, 시스플라틴/EKB-569 또는 파클리탁셀/EKB-569 배합 그룹을 각각의 약물 단독과 비교한 경우, 대부분의 시간 지점에서 억제 효과는 각각의 개별적 약물보다 통계적으로 우수하였다(p ≤0.05).
Figure 112006007663114-PCT00004
Figure 112006007663114-PCT00005
Figure 112006007663114-PCT00006
Figure 112006007663114-PCT00007
진행된 직장결장 암인 환자를 EKB-569와 카페시타빈의 배합물로 처리하는 경우:
MTD는 3등급 설사(1명의 환자) 및 2등급 설사 및 2등급 발진(1명의 환자)를 갖는 75mg의 EKB-569, 1000mg/m2 카페시타빈에서의 DLT를 근거로 한 50mg의 EKB-569, 1000mg/m2 카페시타빈이었다;
가장 빈번하게 발생하는 EKB-569-관련 치료-출현 부작용은 모든 등급의 설사(75%), 구토(56%), 무력증(53%), 발진(45%) 및 식욕부진(36%)이었다;
4등급 EKB-569-관련 치료-출현 부작용은 발생하지 않았다;
1명의 환자는 3%의 목적하는 종양 반응율에 대한 부분적 반응을 가졌다. 임상적 이득율(CR + PR + SD)은 45%였다;
카페시타빈과 배합된 EKB-569는 일반적으로 우수한 내성을 가졌고, 항종양 활성을 가졌다.
Figure 112006007663114-PCT00008
진행된 직장결장 암인 환자를 EKB-569와 FOLFIRI로 배합하여 처리한 경우:
MTD는, 3등급 무력증(1명 환자, 50mg EKB-569, FOLFIRI) 및 3등급 설사(2명 환자, 75mg EKB-569, FOLFIRI)의 DLT; 50mg의 EKB-569, FOLFIRI 및 75mg의 EKB-569, FOLFIRI를 제공한 모든 환자에서 설사 발생을 근거로 한 25mg의 EKB-569, FOLFIRI이었다;
가장 빈번하게 발생하는 EKB-569-관련 처리-출현 부작용은 모든 등급의 설사(75%), 무력증(51%), 구토(42%) 및 발진(33%)이었다;
4등급의 EKB-569-관련 처리-출현 부작용은 발생하지 않았다;
38%의 목적하는 반응율에 대하여 3명의 환자는 완전 반응을 가졌고, 12명의 환자는 부분적 반응을 가졌다. 임상적 이득율(CR + PR + SD)은 85%였고;
FOLFIRI와 배합된 EKB-569는 일반적으로 우수한 내성을 가졌고, 항종양 활성의 명확한 증명을 나타냈다.
Figure 112006007663114-PCT00009
EKB-569 + FOLFIRI/FOLFOX4 배합물은 일반적으로 우수하게 내성이었고, 진행된 직장결장 암인 환자에서 항종양 활성을 나타냈다.
표피 성장인자 수용체 과발현으로 공지된 종양 형태인 환자에서 EKB-569의 증가시킨 용량의 안전성, 내성 및 약리동력학적 연구를 수행하였다. 다음의 세포독성제를 직장결장 또는 췌장암에 대하여 EKB-569와 배합하여 시험하였다: 겜시타빈(췌장); 5-FU/LV/이리노테칸(직장결장); 카페시타빈(직장결장); 및 5-FU/LV/옥살리플라틴(직장결장). EKB-569와 겜시타빈과 배합하여 처리된 5명의 환자중 2명은 10개월 이상 동안 안정한 질환을 가졌다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 세포독성제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 또는 함께 포유동물에게 제공한다. 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 EKB-569이다.
포유동물에게 약제학적 조성물을 투여하는 것은 정제 또는 캡슐제와 같은 형태로 포유동물에게 전달할 필요가 있다. 전달은 시간마다, 날마다, 주마다 또는 달마다 이루어질 수 있다. 포유동물에게 제공된 약제학적 조성물의 유효량은 당해 기술분야 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 크기 및 연령에 따라 달라질 것이다. 당해 기술분야 숙련가는 통상적으로 유효량을 측정하기 위해 경험적 활성 시험을 수행할 수 있다.

Claims (13)

  1. 세포독성제와 EGFR 키나제 억제제의 배합물.
  2. 제1항에 있어서, 세포독성제가 카페시타빈, 파클리탁셀, 5-FU, FOLFIRI, FOLFOX4 및 시스플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 배합물.
  4. 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 배합물.
    화학식 1
    Figure 112006007663114-PCT00010
    상기식에서,
    X는 비치환되거나 하나 이상의 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이 고; 이때, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 비치환되거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있으며;
    n은 0 또는 1이고;
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소 수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 4의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112006007663114-PCT00011
    Figure 112006007663114-PCT00012
    이며;
    R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 페닐, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹으로 치환된 페닐이고;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐이며;
    R7은 클로로 또는 브로모이고;
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬, 탄소수 2 내지 9의 N-알킬아미노알킬, 탄소수 3 내지 12의 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소수 4 내지 12의 N-사이클로알킬아미노알킬, 탄소수 5 내지 18의 N-사이클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소수 7 내지 18의 N,N-디사이클로알킬아미노알킬, 모르폴리노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), 피페리디노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), N-알킬-피페리디노-N-알킬(여기서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6이다), 탄소수 3 내지 11의 아자사이클로알킬-N-알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이며;
    Z는 아미노, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 알킬아미노(여기서, 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), 디알킬아미노(여기서, 각각의 알킬 잔기는 탄소수 1 내지 6이다), 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노(여기서, 알킬 잔기 는 탄소수 1 내지 6이다) 또는 피롤리디노이고;
    m은 1 내지 4이며, q는 1 내지 3이고, p는 0내지 3이며;
    인접한 탄소 원자상에 위치한 임의의 치환체 R1, R2, R3 또는 R4는 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-일 수 있고;
    단, Y가 -NH-이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소이며, n이 0인 경우, X는 2-메틸페닐이 아니다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 배합물.
  6. 카페시타빈 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
  7. 파클리탁셀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
  8. 5-FU 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
  9. 시스플라틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
  10. 세포독성제와 EGFR 키나제 억제제의 유효량을 암의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 억제하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 암이 직장결장암 또는 췌장암인 방법.
  12. FOLFIRI 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
  13. FOLFOX4 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 (4-디메틸아미노-부트-2-에논산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 배합물.
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