CN103608014A - 激酶抑制剂在治疗和预防炎症疾病中的用途 - Google Patents

激酶抑制剂在治疗和预防炎症疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化合物在预防和治疗炎症疾病中的用途，其结构式如式（I）所示。

Description

激酶抑制剂在治疗和预防炎症疾病中的用途
技术领域
本发明公开了一种化合物的用途，即将该化合物用于治疗、预防一种或多种蛋白激酶相关的疾病、失调或症状。
背景技术
许多炎症疾病都是由蛋白激酶所介导的细胞反应异常引起的。某些细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶抑制剂可以支配促炎症信号，促进嗜中性粒细胞凋亡。这些抑制剂包括但不限于Roscovitine。R-roscovitine可以提高角叉菜胶诱导的胸膜炎的治愈率。R-roscovitine还可以消除博莱霉素诱导的肺部炎症和血清诱导的关节炎。（Rossi et al,Nat.Med.(2006)12:91056-1064）细胞周期蛋白依赖型的蛋白激酶(CDKs)抑制剂R-roscovitine通过下调Mcl-1的表达调节促炎信号和促进嗜中性粒细胞的凋亡。（Andrew E,Leitch,et al,Eur.J.Immunol.201040:1127-1138）在细胞生长，分化，病毒致病过程中，CDK9启动遗传信息RNA的合成。在临床研究中发现，CDK9抑制剂有助于大多数的CDK抑制剂的抗癌活性。CDK9抑制剂可能成为特定的抗逆转录病毒药物，特别是因为他们可能防止耐药性。但是在临床上仍然没有特异的抑制剂，这意味着提供一个更有效的用于预防和治疗炎症疾病的药物是本领域内的迫切任务。
发明内容
本发明公开的方法可用于预防和治疗炎症疾病。
一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药在治疗和预防炎症疾病中的药物用途，其结构式如式（I）所示：
Figure GDA0000448110220000011
式(I)
其中，每个X是–C(R3)-或–N–，附加条件是至少两个X是–C(R3)-；
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或-SO-;
Ra是H或烷基;
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11分别可以是H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;LA是一个共价键或烷基；LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)R32，-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-;R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3和-CF3；
炎症疾病是急性呼吸窘迫综合征，脓毒症，或类风湿性关节炎。
在某些具体实施例中，Z是-NRa-。一方面，Ra是H。
一方面，R5和R6分别是H。
在某些具体实施例中，R2是H。
在某些具体实施例中，每个R3可分别选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3和-CH3。
在某一具体实施例中，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;LA是一个共价键或烷基；LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NH-或-SO2NH-;R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
一方面，化合物的结构式如式（Ia）所示：
Figure GDA0000448110220000031
X是–C(R3)-或–N–；
R1是未取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的芳基，或未取代的或取代的杂芳基；
R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11可分别选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)R32，-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-;
R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或–SO-;
Ra是H或烷基。
一方面，X是N。另一方面，X是-C(R3)-。
在某些具体实施例中，Z是-NRa-。
在某些具体实施例中，R1是未取代的C1-C6烷基，或未取代的或取代的苯基。在其他具体方面，R1是未取代的C1-C6烷基。
在某些具体实施例中，每个R3可分别选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3和-CH3。
在某些具体实施例中，R2，R5和R6分别是H。
在其它具体实施例中，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;LA是一个共价键或烷基；LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NR32-，-C(=O)NH-，-SO2NR32-,或-SO2NH-;R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
一方面，化合物的结构式如式(Ib)所示：
Figure GDA0000448110220000041
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)R32，-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-,或-NHSO2-;
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或–SO-;
Ra是H或烷基。
在某些具体实施例中，Z是-NRa-。
在某些具体实施例中，R1是未取代的C1-C6烷基。
在某些具体实施例中，每个R3可分别选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3和-CH3。
在某些具体实施例中，R2，R5和R6分别是H。
在某些具体实施例中，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32，LA是一个共价键或烷基；LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NR32-，-C(=O)NH-，-SO2NR32-或-SO2NH-;R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
一方面，化合物的结构式如式(Ic)所示：
Figure GDA0000448110220000051
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-COOH，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32;
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)R32，-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-;
R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3和-CF3所取代。
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或-SO-;
Ra是H或烷基。
在某些具体实施例中，Z是-NRa-。
在某些具体实施例中，R1是未取代的C1-C6烷基。
在某些具体实施例中，每个R3可分别选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3和-CH3。
在某些具体实施例中，R2，R5和R6分别是H。
在其它具体实施例中，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于基团含有H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；LA是一个共价键或烷基；LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NR32-，-C(=O)NH-，-SO2NR32-或-SO2NH-;R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。
在某些具体实施例中，LA是一个共价键。
在某些具体实施例中，LB是一个共价键，-O-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NH-或-SO2NH-。
在某些具体实施例中，R32是H,取代的或未取代的烷基，或卤烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、-CF3和乙酰基。在某些具体方面，R32是H,取代的或未取代的烷基，或卤烷基。
一方面，R1，R3，R7，R8，R9，R10，R11如表1，表2，表3和表4所定义。一方面，R2，R5和R6分别是H，R1，R3，R7，R8，R9，R10，R11如表1，表2，表3和表4所定义。
以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。
在一方面，提供一种用于治疗或预防炎症疾病的方法，该方法包括给病人服用一定有效剂量的如式（I）所示德化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，更好的，其结构式选自于式（Ia），（Ib）或（Ic）。炎症疾病是急性呼吸窘迫综合征，脓毒症，或类风湿性关节炎。
在一方面，提供了一种方法，该方法通过将式I化合物与细胞接触抑制细胞内过多的细胞周期素依赖激酶9活性。
在一方面，提供了一种治疗炎症疾病的方法，该炎症疾病是由于过多的细胞周期依赖激酶9活性引起的，该方法通过给病人服用一定量的式I化合物来抑制细胞内过多的细胞周期素依赖激酶9活性。在一些优选例中，炎症疾病选自于急性呼吸窘迫综合征，脓毒症，或类风湿性关节炎。
上述任一方面含有更进一步的实施例，包括单纯给予一定有效量的式I化合物。这些优选例具体包括：i)一次性给予式I化合物；ii)在一天内多次给予哺乳动物式I化合物；iii)持续给予式I化合物；或iv)连续给予式I化合物。
上述任一方面含有更进一步的实施例，包括多次给予一定有效量的式I化合物。这些优选例具体包括：i)单剂量给予式I化合物；ii)多次给药，时间间隔为六小时；iii)每隔八小时给予哺乳动物式I化合物。在更进一步或可选的优选例中，该方法有药物假期，具体指式I化合物的给予有暂时性的延缓或式I化合物的剂量被暂时性的降低；在药物假期结束时，恢复式I化合物的剂量。药物假期的时间从两天到一年不等。
在一方面，在此阐述的式I化合物给人服用。在一些实施例中，在此阐述的式I化合物通过口服给药。
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。
附图说明
图1显示化合物18剂量依赖性的导致细胞凋亡。
图2显示化合物18抑制抑制细胞周期依赖性激酶9磷酸化DNA聚合酶II的活性。
图3显示分离的兔嗜中性粒细胞随时间凋亡的矢量图，图3A显示刚分离的细胞，图3B显示分离24小时后的细胞，图3C显示分离48小时后的细胞，图3D显示分离后对应时间的凋亡百分比。
图4显示嗜中性粒细胞在40倍光镜下的受不同化合物刺激凋亡后的状态，图4A显示阴性对照的细胞，图4B显示受1ug/ml的脂多糖刺激后的细胞，图4C显示受5ug/ml的脂多糖刺激后的细胞，图4D显示受10ug/ml的脂多糖刺激后的细胞；图4E显示受0.5uM的化合物18刺激后的细胞图4F显示受2uM的化合物18刺激后的细胞，图4G显示受10uM的化合物18刺激后的细胞，图4H显示受20uM的化合物18刺激后的细胞。
图5显示化合物18对比其他因素诱导嗜中性粒细胞凋亡的效率，图5A显示阴性对照结果，图5B显示1ug/ml的脂多糖刺激细胞凋亡的结果，图5C显示5ug/ml的脂多糖刺激细胞凋亡的结果，图5D显示10ug/ml的脂多糖刺激细胞凋亡的结果，图5E显示0.5uM化合物18刺激细胞凋亡的结果，图5F显示02uM化合物18刺激细胞凋亡的结果，图5G显示10uM化合物18刺激细胞凋亡的结果，图5H显示20uM化合物18刺激细胞凋亡的结果，图5I显示不同化合物刺激细胞后的凋亡百分比。
具体实施方式
细胞周期素依赖激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以和不同的细胞周期素亚基结合，在调控细胞周期进程和转录周期中起重要作用。真核细胞中已确证了10个不同的CDKs(CDK1-9和11)，它们参与各种不同的重要调控通路，包括细胞周期的控制，细胞凋亡，神经元生理，细胞的分化和转录。
在一方面，CDKs按功能被划分成两类。细胞周期调控CDKs主要由CDK1，CDK2，CDK3，CDK4和CDK6组成，通过与其结合的细胞周期素，包括细胞周期蛋白A，B，D1，D2，D3，E,和F来调控细胞周期的推进。转录调控因子CDKs，包括CDK7，CDK8，CDK9和CDK11，可与细胞周期蛋白C，H，K，L1，L2，T1和T2共同在转录调控中起重要作用。
由于CDKs在转录中的调节功能，故其在T细胞的进程及凋亡中也起重要作用。[0049]本文所述化合物已经在专利PCT/CN2009/072514中详细描述。本PCT专利申请的内容属于应用。
化合物
式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。
表1。
Figure GDA0000448110220000091
Figure GDA0000448110220000101
表1中的化合物命名：
3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物1)
4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物2)
3-氯-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物3)
3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物4)
3，5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物5)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物6)
3-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物7)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯酚(化合物8)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3,5-二甲基-苯酚(化合物9)
4-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物10)
3-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物11)
式(I)化合物包括但不限于表2中的说明。
表2。
Figure GDA0000448110220000102
Figure GDA0000448110220000103
Figure GDA0000448110220000111
Figure GDA0000448110220000121
表2中的化合物命名：
4-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物12)
3-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物13)
[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(化合物14)
4-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物15)
3-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物16)
(3-硝基-苯基)-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(化合物17)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物18)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺(化合物19)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)氰苯(化合物20)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物21)
3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物22)
4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物23)
N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物24)
N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物25)
N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物26)
N-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物27)
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物28)
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物29)
N-(3-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物30)
N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物31)
N-(3-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物32)
N-(4-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物33)
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物34)
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物35)
1-(4-(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物36)
1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物37)
式(I)化合物包括但不限于表3中的说明。
表3。
Figure GDA0000448110220000141
Figure GDA0000448110220000151
Figure GDA0000448110220000161
表3中的化合物命名：
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物38)
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物39)
3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物40)
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)-3-甲基苯酚(化合物41)
3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物42)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物43)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物44)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物45)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物46)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物47)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物48)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物49)
1-(4-(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物50)
1-(4-(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物51)
(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物52)
(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物53)
3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物54)
4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物55)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物56)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物57)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物58)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物59)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物60)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物61)
1-(4-(3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物62)
1-(4-(4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物63)
3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物64)
4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物65)
(3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物66)
(4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物67)
4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物68)
4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物69)。
表4。
Figure GDA0000448110220000181
Figure GDA0000448110220000182
Figure GDA0000448110220000191
Figure GDA0000448110220000201
表4中的化合物命名：
4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物70)
4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物71)
3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物72)
3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物73)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物74)
(3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物75)
(4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物76)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物77)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物78)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物79)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物80)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物81)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物82)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物83)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物84)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物85)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物86)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物87)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物88)
(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物89)
1-(4-(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物90)
1-(4-(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物91)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物92)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物93)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物94)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物95)
3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物96)
4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物97)
1-(4-(3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物98)
1-(4-(4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物99)
4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物100)
4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物101)
N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物102)
N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物103)
N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物104)
N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物105)
1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物106)
哌嗪-1-基(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物107)
吗啉(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物108)
哌嗪-1-基(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物109)
吗啉(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物110)
3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物111)
4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物112)
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
“式(I)化合物”指结构式为(I)，(Ia)，(Ib),(Ic)，(Id)的化合物。
“烷基”指脂肪烃碳氢基团。烷基部分可以是饱和的烷基(指不含有任何不饱和单元，如碳-碳双键或碳-碳三键)或烷基部分可以是不饱和烷基(指至少含有一个不饱和单元)。烷基部分，不管饱和还是不饱和，可以是支链或直链。
“烷基”片断(moiety)可以有1到8个碳原子(只要在这里出现，一个数字范围如“1到8”指在给出范围中的每个整数，如“1到8个碳原子”指可以含有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等直到包含8个碳原子的烷基，虽然目前的定义在没有指定数字范围的情况下，也包含了术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。举例说明“C1-C6烷基”指在烷基链中有一个，两个，三个，四个，五个或六个碳原子。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基异丙基，丁基异丁基，叔丁基，戊基，己基等。术语“低级烷基”类似地用于具有1到4个碳原子的基团。
术语“芳烷基”指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中定义。
术语“脂环族”指环状脂肪族基团。
术语“脂肪族”采用它的一般意义，包括非芳香基团，如烷烃，烯烃，炔及其取代的衍生物。
“烷氧基”基团指“烷基”O-基团，烷基如本文中定义。
术语“烷基胺”指–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自于基团x=1，y=1和x=2，y=0。在某些具体方面，当x=2，y=0时，烷基及其连接的氮原子形成环状系统。
“酰氨基”是分子式为-C(=O)NHR或-NHC(=O)R的化学片断，R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接的)和杂脂环烃(通过环碳连接)。酰胺可以是氨基酸或连接到式(I)化合物的肽分子，从而形成前药。本文所述的化合物中的任何氨基或碳侧链按照需要被选择性的酰胺化。见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。
术语“芳香的”指一个平面环具有离域的π电子系统，含有4n+2π个电子，其中n是整数。芳香环可由五个，六个，七个，八个，九个，十个或更多原子组成。芳香环被任选取代。术语“芳香的”包括碳环芳基(“芳基”如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)(如吡啶)。术语包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)基团。
术语“碳环”指一个环或环系，其中形成环骨干的原子都是碳原子。这样，术语区别了碳环和杂环(环骨干含有至少一个不同于碳的原子)。
如在此用到的术语“芳基”指芳香环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳基的环由五个，六个，七个，八个，九个或更多原子组成。芳基被任选取代。一方面，芳基是苯基或萘基。根据结构，芳基可以是单自由基或双自由基(如亚芳基)。一方面，芳基是C6-C10芳基。
术语“环烷基”指单环或多环脂肪烃，非芳香自由基，其中成环的每个原子(如骨架原子)均为碳原子。环烷基可以是饱和的或部分未饱和的。环烷基可以与芳环连接，连接点在非芳环碳原子的碳原子上。环烷基包括从3到10个成环原子。在某些具体方面，环烷基选自于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基可以被取代或不取代。
如在此用到的术语“糖类衍生物”指分子式为Cx(H2O)y的化合物及其衍生物，更好的是糖类是单糖，二糖或三糖。单糖可以作为直链或环状分子而存在，且根据它们具有的碳原子数来分类，丙糖有三个碳原子，四糖有四个碳原子，戊糖五个，己糖六个。每个这样的亚基团都可以被进一步分为醛糖和酮糖，取决于分子是否含有醛基(-CHO)或酮基(C=O)。单糖的典型例子包括葡萄糖，果糖和半乳糖。二糖含有两个连接的单糖分子，且包括如，麦芽糖和乳糖。三糖含有三个连接的单糖分子。
术语“酯”指带有-COOR基团的化学片断，其中R选自于基团含有烷基，环烷基，芳基，杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环烃(通过环碳连接)。如果需要，本文所述的化合物中任何羟基或羧基侧链被酯化。制备这类酯的过程和具体基团的例子可参考Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。
术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。
术语“卤代烷”指烷基中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子所取代。一方面，卤烷基是C1-C6卤烷基。
术语“氟烷基”指烷基中一个或多个氢原子被一个氟原子取代。一方面，氟烷基为C1-C6氟烷基。
术语“杂烷基”指烷基中一个或多个骨架原子选自于除了碳原子外的原子，如氧，氮，硫，磷或它们同时存在。一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”指杂芳环(也被称为杂芳基)和杂环烷基(也被称为杂脂环基团)，环中含有一个到四个杂原子，其中每个杂原子选自于O，S和N，在环系中每个杂环基含有4到10个原子，但任何环不能含有两个邻近的O或S原子。非芳香杂环基团(也被称为杂环烷基)包括在环中仅有3个原子的基团，但是芳基杂环基在环中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并环系。三元杂环基的例子为氮丙定基；四元杂环基的例子为氮杂环丁基；五元杂环基的例子为噻唑基；六元杂环基的例子为吡啶基；十元杂环基的例子为喹啉基。非芳香杂环基的例子为吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷酮基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，噻烷基，哌嗪基，氮丙定基，氮杂环丁基，氧环丁基，硫杂环丁基，类哌啶基，oxepanyl，thiepanyl，oxazepinyl，二氮杂卓基，thiazepinyl，1,2,3,6-四氢吡啶基，吡咯啉-2-基，吡咯啉-3-基，吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊环，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊环基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂二环[3.1.0]己烷基，3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳杂环基的例子为吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异唑基，噻唑基，唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉，吲唑基，吲嗪基，二氮杂萘基，哒嗪基，三嗪基，异氮杂茚基，蝶啶基，嘌呤基，二唑基，噻重氮基，呋咱基，苯并呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，呋喃吡啶基(furopyridinyl)。前述基团可以是连接碳的或连接氮的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(连接N)或吡咯-3-基(连接C)。更进一步，从咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均连接N)或咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基(均连接C)。杂环基包括苯并融合环系。非芳香杂环可以被一个或两个氧(=O)片断所取代，如吡咯啉-2-酮。
术语“杂芳基”或“芳香杂环”指包括一个或多个选自于氮，氧和硫的环杂原子的化合物。更优的，杂芳基包括吲哚，氮杂吲哚，吡咯，吡唑，嘧啶，吡嗪，吡啶，喹啉，噻吩和呋喃。一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子。另一方面，一个杂芳基包含0到3个氮原子，0到1个氧原子和0到1个硫原子。另一方面，杂芳基是单环或双环杂芳基。
“杂环烷基”，“杂脂环基”或“非芳香杂环”指一个环烷基至少包含一个选自于氮，氧和硫的杂原子。自由基可以与芳基或杂芳基融合。在某些具体方面，杂环烷基选自于唑烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，哌嗪基和吲哚啉基。术语杂脂环基也包括所有的糖类环，包括但不限于单糖，二糖和低聚糖。一方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。一方面，杂环烷基含有0到2个氮原子。另一方面，杂环烷基含有0到2个氮原子，0到2个氧原子或0到1个硫原子。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基，吡啶基，吡喃基，噻喃基是六元环，环戊基，吡咯基，呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键，-O-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-S-，-S(=O)-，-S(=O)2-，-NH-，-NHC(=O)-，-C(=O)NH-，S(=O)2NH-，-NHS(=O)2，-OC(=O)NH-，-NHC(=O)O-，或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF3，OH，CN，NO2，SO3H，SO2NH2，SO2Me，NH2，COOH，CONH2，烷氧基，-N(CH3)2和烷基。
在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。
本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“激酶依赖”，如本文所用，指在缺少激酶的情况下可能不会引起，或不会引起相同程度的失调或症状。
术语“激酶介导”，如本文所用，指在激酶存在时所导致的疾病或症状，激酶缺失时也可能产生类似情况。
术语“炎性疾病”指有一种或多种以下病症特征。如疼痛、发热、发红、肿大、暂时性或永久性功能缺失。炎症有很多表现形式，包括但不限于，急性、粘性、萎缩性、卡他性、慢性、硬化、弥漫性、散布性、渗出性、含纤维性、成纤维性、局部、肉芽肿、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、可塑性、产生性、增殖性、假膜性、化脓性、致硬化性、浆液纤维蛋白性、血浆性、单纯性、特异性、亚急性、催脓性、毒性、外伤性、和/或溃疡性。更进一步的，炎性疾病还包括，但不限于以下血管表象(多动脉炎，颞动脉炎)；关节表象(关节炎——结晶性、骨骼性、牛皮癣、反应性、风湿性、赖特性)；胃肠道表象(结肠炎)；皮肤(皮炎)；或多种组织和器官的表象(全身性红斑狼疮)。
术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。
本文所用的术语“ARDS”，是一种被称为急性呼吸窘迫综合征的肺部疾病或状态，它是一种暴发性的肺部疾病，是由于肺损伤引起的肺部炎症，肺泡囊液体积累，低血氧症和呼吸窘迫。
如本文所用的术语“脓毒症”，指一种潜在的重症疾病，其特征是全身炎症状态和已知或怀疑存在的感染。
术语“类风湿性关节炎”，如本文所用，指一种慢性，全身性炎症性疾病，可以影响许多组织和器官，但主要攻击滑膜关节。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效价或是持续时间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在系统中有提高或延长效价或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系统中，能够最大限度地的增强另外一个治疗药物的能力。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
治疗用途
一方面，式I化合物可抑制一种或几种蛋白激酶。另一方面，式I化合物显示了抗增殖活性并能有效地治疗增殖性疾病。一方面，式I化合物显示了抗增殖活性并能有效地治疗增殖性疾病，如癌症、白血病及其他与不受控制的细胞增殖相关的疾病，不受控制的细胞增殖性疾病如牛皮癣及再狭窄等。
在一方面，式(I)化合物能够抑制CDK激酶活性。在一优选例中，式(I)化合物能够抑制的CDK选自CDK1，CDK2，CDK7和CDK9，其抑制的IC50值在微摩尔以下，较优的，IC50值小于0.5微摩，更优的，IC50值小于0.25微摩。在一优选例中，式(I)化合物能够抑制CDK9的活性，IC50值小于0.1微摩或0.05微摩。
在一具体实施例中，采用标准72小时MTT细胞毒性法测定式(I)化合物对细胞株的抗增殖作用。在一实施例中，式(I)化合物抗增制作的IC50值小于1微摩尔。
在更多优选例中，提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述方法是在需要的时候给予受治者一定有效量的上文所用的式(I)化合物。
本发明中化合物的用途为制备制剂，包括：直接使用化合物或在制备过程中获得的任一成分使用，用于体外筛选实验中，用来筛选验证用于预防或治疗上文所述的疾病或症状的成分。
在另一方面，式(I)化合物被用在筛选实验中，具体是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，或生理上的水解产物，增溶衍生物或固相衍生物液，用于筛选实验中验证候选化合物，这些候选化合物可用于治疗一种或多种上文所述的疾病或症状。较好的，本发明中的化合物可用于确认候选化合物抑制蛋白激酶的能力；更好的，这些候选化合物可以抑制一种或多种激酶，更优的是CDK9激酶。
给药途径
适合的给药途径包括但不限于，口服、静脉注射、直肠、气雾剂、非肠道给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、阴道给药、耳道给药、鼻腔给药及局部给药。此外，仅作举例说明，肠道外给药，包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射、心室注射、腹膜内注射、淋巴管内注射、及鼻内注射。
在一方面，此处描述的化合物给药方式是局部的而不是全身性的给药方式，例如，直接将化合物注射至器官，通常用于长效制剂或缓释制剂。在特定的具体实施例中，长效制剂通过植入给药(例如皮下或肌肉)或通过肌肉注射。此外，在另一具体化实施例中，药物通过靶向药物给药系统来给药。例如，由器官特异性抗体包裹的脂质体。在这种具体实施例中，所述脂质体被选择性的导向特定器官并吸收。在其它实施例中，本发明中的化合物以快速释放，延迟释放或通过中间体释放的途径给药。
具体实施例
这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
实施例1：CDK9激酶抑制活性
激酶活性检测实验：检测化合物抑制激酶活性的能力。代表性的化合物激酶活性测试结果见表I。
表1.激酶抑制活性
F200=SG45=Compound18；SG48=Compound72；SG49=Compound72；SG50=Compound73；SG51=Compound111；SG52=Compound102；SG53=Compound42；SG54=Compound39.
Figure GDA0000448110220000301
Figure GDA0000448110220000311
ND：未检测
实施例2：化合物18（F200或SG45）诱导细胞凋亡
首先用化合物18和Roscovitine作用MCF-7细胞48小时，然后使用TUNEL法和免疫印迹法检测细胞的凋亡。
细胞固定并封闭在6孔板中用于TUNEl法检测。DNA链断裂末端用脱氧核苷酸转移酶（TdT）标记，TdT催化标记的核苷酸以温度依赖的方式发生聚合作用，使之变成自由的3’-OH DNA末端。荧光素可以用偶联了辣根过氧化物酶的荧光素抗体检测。二氨基联苯胺反应以后，被染色的细胞可以用显微镜观察和计数。
收获细胞用裂解液裂解后用于免疫印迹检测。印迹膜用PARP和DNA聚合酶II的抗体检测。当凋亡发生时，PARP发生断裂从分子量113KD变为89KD和24KD的两个小片段。
试验结果显示在图1和图2中。
结果表明化合物18通过抑制DNA聚合酶II磷酸化抑制CDK9的的活性，并诱导细胞凋亡。
实施例3：急性毒性和药代动力学检测
小鼠的初步毒性研究：小鼠随机分为4组，每组10只，其中三组根据体重分别灌胃给与500mg/kg，1000mg/kg，2000mg/kg的化合物18，用0.5%的羟基纤维素钠作为阴性对照。两周后，处死小鼠，内脏组织切片使用苏木精-曙红染色分析。
结果：口服给药半数致死量大于2000mg/kg；口服最大耐受剂量大于500mg/kg。
结果表明化合物18在动物中有优越的耐受性。
表II化合物18（SG45，F200）的药代数据：大鼠静脉/口服研究模型
Figure GDA0000448110220000321
结果显示化合物18具有良好的口服生物利用度和口服半衰期。
实施例3：化合物18（SG45或F200）抑制肿瘤细胞生长
本研究采用SCID/Bg小鼠。
用大细胞肺癌细胞系（H460）建立异种移植肿瘤模型。
试验化合物从第七天开始口服的方式给药，每天1次，持续到第21天。
试验结束后测量肿瘤体积和使用Xenogen（Caliper）活体荧光成像仪检测荧光活性。
SCID/Bg小鼠在第0天皮下种植H460细胞，5x106每只。在第七天开始给与化合物18治疗。小鼠按照体重，每天口服给与20或者100mg/kg的化合物18，用0.5%的羟甲基纤维素纳作为辅剂，一直持续到第21天。模型组使用辅剂代替化合物18。每三天测量一次肿瘤体积并使用Xenogen（Caliper）活体荧光成像仪检测荧光活性。
表III抑制肿瘤生长
最终肿瘤生长抑制率
化合物18（20mg/kg） 41.3%
化合物18（100mg/kg） 56.5%
实施例5：化合物18（SG45或F200）诱导中性粒细胞凋亡
试验步骤：
1.从成年兔采血5-10ml；
2.使用红细胞裂解液（sigma，货号R7757）和兔细胞分离试剂盒（TBDsciences,货号LZS11133）分离纯化兔中性粒细胞；
3.使用参照化合物或化合物18作用中性粒细胞15小时；
4.凋亡分析：
收集的中性粒细胞在4℃，1000转/分离心7分钟，去掉上清，使用预冷的磷酸盐缓冲液200ul洗涤细胞沉淀1次，再次离心后使用100ul预冷的磷酸盐缓冲液重悬细胞，再加入2ulPI染料（BD Biosciences，货号556463）和2ulanti-Annexin-PE(BD Biosciences，货号556421),暗室中室温孵育30分钟。在4℃，1000转/分离心2分钟，去掉上清，用200ul预冷的磷酸盐缓冲液重悬细胞，使用流式细胞仪上机分析细胞。
结果见图3。显示正常的中性粒细胞在没有任何化合物刺激下在48小时内凋亡。
结果见图4。显示随着化合物18剂量的增加，观察到典型的细胞凋亡形态，包括大水泡，细胞膜的不对称和附着缺失和细胞收缩等。
结果见图5。显示在15小时，化合物18具有比参照化合物Roscovitine更强的导致中性粒细胞凋亡的能力。
此处描述的实施例只用于说明（作为例证），技术人员所作的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (15)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药在预防或治疗炎症疾病中的用途，所述化合物的结构式如式（Ia）所示：
其中：
X是–C(R3)-或–N–；
R1是未取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的杂芳基；
R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11可分别选自于下组基团:H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团所取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3；
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或–SO-；
Ra是H或烷基。
2.如权利要求1所述的用途，所述炎症疾病选自急性呼吸窘迫综合征（ARDS），脓毒症或类风湿性关节炎。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中：
X是N。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中：
X是-C(R3)-。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中：
Z是-NRa-。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基，或是未取代的或取代的苯基；
每个R3可分别选自于下组基团：H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，和-CH3；
R2，R5和R6分别是H；
R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于下组基团：H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3或-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NR32-，-C(=O)NH-，-SO2NR32-,或-SO2NH-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3。
7.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物的结构式如式(Ib)所示：
Figure FDA0000385759080000021
其中：
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于下组基团：H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3；
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或–SO-；
Ra是H或烷基。
8.如权利要求7所述的用途，其中：
Z是-NRa-。
9.如权利要求8所述的用途，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基。
每个R3可分别选自于下组基团：H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，和-CH3；
R2，R5和R6分别是H；
R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于下组基团：H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)O-，-C(=O)NR32-，-C(=O)NH-，-SO2NR32-,或-SO2NH-；
R32是H,取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3。
10.如权利要求1或2所述的用途，所述化合物的结构式如式(Ic)所示：
Figure FDA0000385759080000041
其中：
R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于下组基团：H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3；
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-，或–SO-；
Ra是H或烷基。
11.如权利要求10所述的用途，其中：
Z是-NRa-。
12.如权利要求10所述的用途，其中：
R1是未取代的C1-C6烷基；
每个R3可分别选自于下组基团：H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，和-CH3；
R2，R5和R6分别是H；
R7，R8，R9，R10和R11分别可以选自于下组基团：H，卤素，-NH2,-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-,-C(=O)O-，-C(=O)R32-,-C(=O)NH-,-SO2NR32-，或-SO2NH-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3和-CF3。
13.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物选自于：
3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物1)
4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物2)
3-氯-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物3)
3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物4)
3，5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物5)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物6)
3-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物7)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3-甲基-苯酚(化合物8)
4-[4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-3,5-二甲基-苯酚(化合物9)
4-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物10)
3-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物11)
4-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物12)
3-[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物13)
[4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺(化合物14)
4-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物15)
3-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-氨基]-苯酚(化合物16)
(3-硝基-苯基)-[4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(化合物17)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物18)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺(化合物19)
3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)氰苯(化合物20)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物21)
3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物22)
4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物23)
N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物24)
N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物25)
N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物26)
N-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物27)
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物28)
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物29)
N-(3-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物30)
N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物31)
N-(3-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物32)
N-(4-(哌嗪-1-基)苯基-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物33)
N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物34)
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物35)
1-(4-(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物36)
1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物37)
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物38)
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物39)
3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物40)
4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)-3-甲基苯酚(化合物41)
3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物42)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物43)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物44)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物45)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物46)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物47)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物48)
4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物49)
1-(4-(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物50)
1-(4-(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物51)
(3-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物52)
(4-(4-(5-氯-7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物53)
3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物54)
4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物55)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物56)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物57)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物58)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物59)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物60)
4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物61)
1-(4-(3-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物62)
1-(4-(4-(4-(7-甲基-1-丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物63)
3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物64)
4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物65)
(3-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物66)
(4-(4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物67)
4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物68)
4-(1-乙基-7-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物69)
4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物70)
4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物71)
3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物72)
3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物73)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物74)
(3-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物75)
(4-(4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物76)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物77)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物78)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物79)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物80)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物81)
4-(7-氯-1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物82)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物83)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物84)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯酚(化合物85)
4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物86)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物87)
(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物88)
(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)(吗啉)甲酮(化合物89)
1-(4-(3-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物90)
1-(4-(4-(4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物91)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物92)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物93)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物94)
4-(1-乙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物95)
3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物96)
4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物97)
1-(4-(3-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物98)
1-(4-(4-(4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物99)
4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-吗啉苯基)嘧啶-2-胺(化合物100)
4-(7-氯-1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物101)
N-(4-甲基-3-(吗啉磺酰基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物102)
N-(4-吗啉苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物103)
N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物104)
N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物105)
1-(4-(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物106)
哌嗪-1-基(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物107)
吗啉(3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物108)
哌嗪-1-基(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物109)
吗啉(4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯基)甲酮(化合物110)
3-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物111)
4-(4-(1-丙基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基)苯磺酰胺(化合物112)。
14.一种治疗或预防炎症疾病的方法，该方法包括给病人服用有效量的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药，所述化合物的结构式如式（Ia）所示：
Figure FDA0000385759080000111
其中：
X是–C(R3)-或–N–；
R1是未取代的C1-C6烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的杂芳基；
R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11可分别选自于下组基团:H，卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3，-CF3，-CH3和-LA-LB-R32；
LA是一个共价键或烷基；
LB是一个共价键，-O-，-NR32-，-NH-，-C(=O)-，-C(=O)O-，-OC(=O)-,-C(=O)NR32-,-C(=O)NH-，-NR32C(=O)-，-NHC(=O)-，-SO2-，-SO2NR32-，-NR32SO2-，-SO2NH-或-NHSO2-；
R32是H，取代的或未取代的烷基，卤烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的非芳香杂环，或取代的或未取代的环烷基；其中任何R32基团，当被取代时，是被一个或多个基团所取代，这些基团选自于卤素，-NH2，-NO2，-CN，-OH，-CO2H，-CONH2，-SO3H，-SO2NH2，-SO2CH3，-OCH3、和-CF3；
Z是-NRaC(=O)-，-C(=O)NRa-，-NRaSO2-，-SO2NRa-，-NRa-，-CH2NRa-，-NRaCH2-，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2C(=O)NRa-，-NRaC(=O)CH2-，-SO2-或–SO-；
Ra是H或烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的炎症疾病选自急性呼吸窘迫综合征（ARDS），脓毒症，或类风湿性关节炎。
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