CN107074855B - 作为nik抑制剂的新的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂,并且具体来说涉及NF‑κB诱导性激酶(NIK‑也称为MAP3K14)的抑制剂,这些抑制剂可用于治疗如下疾病,如:癌症、发炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物;针对制备此类化合物和组合物的方法;并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途,这些疾病是如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。
Description
发明领域
本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂,并且具体来说涉及NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂,这些抑制剂可用于治疗如下疾病,如:癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物;针对制备此类化合物和组合物的方法;并且针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病的用途,这些疾病是如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。
发明背景
本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂,并且具体来说涉及可用于治疗疾病(如癌症和发炎性病症)的NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是一种调节参与免疫应答、细胞增殖、细胞凋亡以及癌发生的不同基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录活化是一种通过连续事件(包括磷酸化和蛋白质降解)进行的紧密控制的信号传导路径。NIK是一种调节NF-κB路径活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。存在两种NF-κB信号传导路径,即标准的和非标准的。NIK在两种路径中都具有一定作用,但已经显示对于非标准信号传导路径是必不可少的,在该路径中,它使IKKα磷酸化,导致p100部分蛋白水解;释放p52,然后p52与RelB杂二聚,易位到核,并且介导基因表达。非标准路径仅由少数配体(如CD40配体、B-细胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体以及TNF相关的弱细胞凋亡诱导剂(TWEAK))活化,并且NIK已经显示为由这些配体活化路径所需。由于其关键作用,因此NIK表达受到紧密调节。在正常非刺激条件下,NIK蛋白质水平非常低,这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF)的相互作用,这些因子是泛素连接酶并且引起NIK降解。相信当配体刺激非标准路径时,被活化的受体现在为TRAF而竞争,使TRAF-NIK复合物解离并且从而增加NIK水平。(杜和里奇蒙,细胞因子与生长因子评论,2010,21,213-226(Thu and Richmond,Cytokine Growth FR.2010,21,213-226))
研究已经显示,阻断癌细胞中的NF-κB信号传导路径可以导致细胞停止增殖、死亡以及变得对其他抗癌疗法的作用更敏感。NIK的一种作用已经在血液恶性病和实体肿瘤的发病机制中得以显示。
NF-κB路径在多发性骨髓瘤中由于一系列导致标准和非标准路径参与的多样基因异常而失调(阿努西塔(Annuziata)等人,癌细胞(Cancer Cell)2007,12,115-130;济慈(Keats)等人,同上2007,12,131-144;杰姆琴科(Demchenko)等人,血液(Blood)2010,115,3541-3552)。骨髓瘤患者样品时常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(易位产生已经丧失TRAF结合域的NIK蛋白质)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF丧失功能的突变。研究者已经显示,骨髓瘤细胞系可以依赖于NIK而增殖;在这些细胞系中,如果NIK活性通过shRNA或者化合物抑制而降低,那么这将导致NF-κB信号传导和诱导细胞死亡的失败(阿努西塔2007(Annuziata 2007))。
以一种类似方式,TRAF突变和NIK水平增加还已经在来自霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma,HL)患者的样品中可见。同样,来源于HL患者的细胞系的增殖易受通过shRNA和化合物达成的NIK功能抑制影响(拉农可罗(Ranuncolo)等人,血液(Blood),第一版论文,2012,DOI 10.1182/血液-2012-01-405951)。
NIK水平还在成人T细胞白血病(ATL)细胞中有所提高并且用shRNA靶向NIK减少体内ATL生长(斋腾(Saitoh)等人,血液(Blood)2008,111,5118-5129)。已经证实,由粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中通过重复发生的易位t(11;18)(q21;q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导性激酶(NIK)在精氨酸325处蛋白水解裂解。NIK裂解产生C末端NIK片段,该片段保持激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于丧失TRAF结合区)。这种截短的NIK的存在产生了组成性非标准的NF-κB信号传导、增强的B细胞粘附以及细胞凋亡抗性。因此,NIK抑制剂可以代表用于难治性t(11;18)阳性MALT淋巴瘤的新型治疗方法(罗斯贝克(Rosebeck)等人,科学(Science)2011,331,468-472)。
由于B-细胞活化因子(BAFF)通过与固有的B-淋巴细胞刺激剂(BLyS)配体相互作用而组成性活化,NIK在弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中异常积累。人类DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的NIK积累表明,组成性NIK激酶活化很可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长测定显示,使用shRNA来抑制GCB-和ABC-样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白表达可减少体外淋巴瘤细胞生长,暗示NIK诱导的NF-ιB路径活化在DLBCL增殖中具有显著作用(范(Pham)等人,血液(Blood)2011,117,200-210)。
如所提及,NIK在肿瘤细胞增殖中的作用并不限于血液细胞,有报道称NIK蛋白水平在一些胰脏癌细胞系中是稳定的,并且如血液细胞中所见,这些胰脏癌细胞系的增殖易受NIK siRNA治疗所影响(仁科(Nishina)等人,生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Bioph.Res.Co.),2009,388,96-101)。NF-κB的组成性活化优先参与基底样亚型乳癌细胞系的增殖,包括提高特定细胞系中的NIK蛋白质水平(山本(Yamamoto)等人,癌症科学(Cancer Sci),2010,101,2391-2397)。在黑色素瘤肿瘤中,NIK表达的组织微阵列分析揭露,当与良性组织相比时,NIK表达存在统计上显著的提高。此外,使用shRNA技术敲低NIK,所得缺乏NIK的黑色素瘤细胞系在小鼠异种移植模型中展现出减少的增殖、增加的细胞凋亡、延迟的细胞周期进程以及减少的肿瘤生长(杜等人,癌基因,2011,1-13(Thu etal.Oncogene2011,1-13))。大量证据表明,NF-κB通常在非小细胞肺癌组织标本和细胞系中被组成性活化。通过RNAi使NIK缺乏诱导细胞凋亡并且影响固着非依赖性NSCLC细胞生长的效率。
另外,研究已经显示,NF-κB控制许多参与发炎的基因的表达,并且发现NF-κB信号传导在许多发炎性疾病(如类风湿性关节炎、发炎性肠病、败血症和其他发炎性疾病)中是慢性活性的。因此,能够抑制NIK并且从而减少NF-κB信号传导路径的药物试剂可能对于治疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症具有治疗效益。
失调的NF-κB活性与结肠发炎和癌症相关,并且已经显示,缺乏Nlrp12的小鼠非常易受结肠炎和结肠炎相关的结肠癌影响。在此情形下,研究显示,NLRP12通过其与NIK和TRAF3的相互作用和对NIK和TRAF3的调节而充当NF-κB路径的负调节剂,并且充当与发炎和发炎相关肿瘤发生相关的关键路径的检验点(艾伦(Allen)等人,免疫学(mmunity)2012,36,742-754)。
肿瘤坏死因子(TNF)-α响应于疾病(如类风湿性关节炎和发炎性肠病)中的发炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中,TNF-α介导细胞凋亡和发炎,通过非标准NF-κB活化路径刺激发炎级联,导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化,它与NIK相互作用,引起磷酸化NIK的水平增加(巴特查里亚(Bhattacharyya)等人,生物化学杂志(JBiol.Chem.)2011,285,39511-39522)。
炎性应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的一种关键组分,因此,已经显示,NIK在使革兰氏阴性(Gram-negative)细菌不可分型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)感染之后的疾病恶化中起关键作用(秀人(Shuto)等人,美国科学院院报(PNAS),2001,98,8774-8779)。同样地,香烟烟雾(CS)含有多种反应性氧/氮物质、反应性醛以及醌,它们被视为是慢性发炎性肺病(如COPD和肺癌)的发病机制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已经在患有COPD的吸烟者和患者的周边肺中观察到。另外,已经显示,内生NIK响应于CS或TNFα而募集到促炎性基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修饰,从而修饰基因表达谱(钟(Chung)等人,公共科学图书馆期刊(PLoS ONE)2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。shRNA筛选用于氧化应激诱导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中来询问人类可药化基因组siRNA库以便鉴别调节细胞对应激的响应的基因。NIK是在这种筛选中被鉴定为用以调节慢性肺病中的上皮细胞凋亡的潜在新型治疗标靶的基因之一(威世德(Wixted)等人,体外毒理学(Toxicol.In Vitro)2010,24,310-318)。
糖尿病个体可能受一系列与发炎相关的另外的表现困扰。一种此类并发症是心血管疾病,并且已经显示,在糖尿病性主动脉组织中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提高(比塔尔(Bitar)等人,生命科学(Life Sci),2010,86,844-853)。以一种类似方式,NIK已经显示经由涉及TRAF3的机制调节肾近端管状上皮细胞的促炎性应答。这表明NF-κB非标准路径活化在调节肾管状上皮中糖尿病诱导的发炎中的作用(赵(Zhao)等人,实验糖尿病研究(Exp.Diabetes Res)2011,1-9)。同一组已经显示,NIK在非标准NF-κB路径活化中起一种关键作用,体外诱导骨骼肌胰岛素抗性,表明NIK可能是一种用于治疗与肥胖和2型糖尿病中的发炎相关的胰岛素抗性的重要治疗标靶(乔杜里(Choudhary)等人,内分泌学(Endocrinology)2011,152,3622-3627)。
NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中自身免疫和骨破坏的重要组分。缺乏功能性NIK的小鼠不具有周边淋巴结、具有缺陷性B和T细胞以及NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体活化剂受损。阿雅(Aya)等人(临床研究杂志(J.Clin.Invest.)2005,115,1848-1854)使用Nik-/-小鼠研究NIK在发炎性关节炎的鼠模型中的作用。血清转移关节炎模型通过预先形成的抗体引发,并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体系统。虽然Nik-/-小鼠具有等效于Nik+/+对照的发炎,但它们显示显著较少关节周破骨细胞生成和较少骨侵蚀。相比之下,Nik-/-小鼠完全可抗抗原诱导的关节炎(AIA),该关节炎需要完整抗原呈递和淋巴细胞功能但不需要淋巴结。另外,将Nik+/+脾细胞或T细胞转移到Rag2-/-小鼠中赋予AIA易感性,而转移Nik-/-细胞则不。Nik-/-小鼠还抗在表达KRN T细胞受体和H-2g7的小鼠中产生的关节炎的遗传自发形式。同一组使用OC谱系表达缺乏TRAF3结合域(NT3)的NIK的转基因小鼠来展示NIK的组成性活化在基础条件下和响应于发炎性刺激的情况下都驱使破骨细胞生成和骨骼再吸收增加(杨等人,PLoS One,2010,5,1-9,e15383(Yang et al.PLoSOne2010,5,1-9,e15383))。因此,这个组推断,NIK在发炎性关节炎的免疫和骨破坏性组分中是重要的,并且代表了一种用于这些疾病的可能治疗标靶。
还已经假设,操纵T细胞中NIK的水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫和同种异体应答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不会像标准NF-κB活化的抑制剂那样严重地损害免疫系统。
WO 2010/042337描述了具有NIK抑制活性的新颖6-氮杂吲哚氨基嘧啶衍生物。
WO 2009/158011描述了作为激酶抑制剂的炔醇。
WO2012/123522描述了6,5-杂环炔丙醇化合物及其用途。
发明内容
本发明涉及新颖的具有基团A的化合物:
及其互变异构体和立体异构形式,
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
发明的详细说明
如在此所用,术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物,优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类),更优选是人类。
如在此所用,术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量,该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求,包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品,以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。
如在此所用,术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程,但未必指示所有症状都全部消除。
如在此所用,任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式,或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R,S)的化学式,考虑每种可能的立体异构体,或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中,术语“一种或多种具有基团A的化合物”意指包括其互变异构和其立体异构体形式,以及其药学上可接受的盐和其溶剂化物。
术语“(本)发明的一种或多种化合物”或“根据(本)发明的一种或多种化合物”是指“具有基团A的的一种或多种化合物”。
在上文或下文中,术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(Atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体,该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有基团A的化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体,即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键,那么取代基可以呈E或Z构型。
在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型,例如,如果化合物包含双取代的环烷基,则取代基可以处于顺式或反式构型。
因此,本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物,只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的、已拆分的立体异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如,绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指定为(+)或(-),取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
当鉴别特定立体异构体时,这意指所述立体异构体基本上不合其他立体异构体,即与少于50%、优选地少于20%、更优选地少于10%、甚至更优选地少于5%、特别是少于2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此,当具有基团A的化合物例如被规定为(R)时,这意指该化合物基本上不含(S)异构体;
一些根据基团A的化合物还能以其互变异构形式存在。这样的形式就它们可能存在而言,尽管未明确指示,但旨在被包括在本发明的范围内。由此得出,单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
用于在医学中使用,本发明的化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而,其他盐可以适用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。化合物的适合的药学上可接受的盐包括可以例如通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成盐,该药学上可接受的酸是如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
相反地,所述盐形式可以通过用适当碱处理而转化为游离碱形式。
此外,在本发明的化合物携带酸性部分时,其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐,例如钠或钾盐;碱土金属盐,例如钙或镁盐;以及与适合的有机配体形成的盐,例如季铵盐。
可以在药学上可接受的盐的制备中使用的代表性酸包括但不限于以下这些:乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。
可以用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于以下各项:氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、缓血酸胺以及氢氧化锌。
相反地,所述盐形式可以通过用适当酸处理而转化为游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有基团A的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及其盐。这些溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在本申请的框架中,元素,尤其当关于具有基团A的化合物提及时,包括这种元素的所有同位素和同位素混合物,是天然存在的或合成地产生的,具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有基团A的化合物可以包含选自下组的放射性同位素:2H(D)、3H、”C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地,放射性同位素选自下组:2H、3H、11C以及18F。更优选地,放射性同位素是2H。具体地说,氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中,本发明涉及化合物1至33,
其互变异构体及立体异构形式,
以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中,本发明涉及化合物1至33。
药理学
已经发现,本发明的化合物抑制NF-κB诱导性激酶(NIK-也称为MAP3K14)。根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以适用于治疗或预防疾病,如癌症、发炎性病症、包括肥胖和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症。具体地说,根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在具体的实施例中,所述血液恶性病选自下组,该组由以下各项组成:多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(在特定实施例中为套细胞淋巴瘤)。在本发明的另一个特定实施例中,该实体肿瘤选自下组,该组由以下各项组成:胰脏癌、乳癌、黑色素瘤以及非小细胞肺癌。
可以被治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于一种癌瘤,例如膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌,如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿道上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食管癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称为胃癌)(例如胃肠间质肿瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆凸性皮肤纤维肉瘤);垂体癌,一种淋巴系造血肿瘤,例如白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B-细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T-细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)、毛细胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett′s lymphoma);一种骨髓系造血肿瘤,例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病症、骨髓增生性综合症、骨髓发育不良综合症或前髓细胞性白血病;多发性骨髓瘤;甲状腺滤泡癌;肝细胞癌,一种间充质源肿瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)),例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤;一种中枢或周边神经系统肿瘤,例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤;黑色素瘤;精原细胞瘤;畸胎癌;骨肉瘤;着色性干皮病;角化棘皮瘤;甲状腺滤泡癌;或卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
因此,本发明涉及具有基团A的化合物,用作中间体。
本发明也涉及根据本发明的具有基团A的化合物或药物组合物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及根据本发明的具有基团A的化合物或药物组合物,用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与NF-κB诱导性激酶功能障碍相关的病症的风险,这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导性激酶的抑制影响或促进。
此外,本发明涉及根据本发明的具有基团A的化合物或药物组合物的用途,用于制造用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与NF-κB诱导性激酶功能障碍相关的病症的风险的药剂,这些病症的治疗或预防受NF-κB诱导性激酶的抑制影响或促进。
本发明还涉及具有基团A的化合物,用于上文提及的任一种疾病的治疗或预防。
本发明还涉及具有基团A的化合物,用于治疗或预防上文提及的任一种疾病。
本发明还涉及具有基团A的化合物在制备用于治疗或预防上文提及的任一种疾病病情的药物中的用途。
可以将本发明的化合物给予哺乳动物(优选地是人类),用于治疗或预防上文提及的任一种疾病。
鉴于具有基团A的化合物的效用,提供了一种治疗罹患上文提及的疾病中任一种的温血动物(包括人类)的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予,即,全身给予或局部给予,优选口服给予,有效量的具有基团A的化合物。
因此,本发明还涉及一种用于治疗上文中提及的疾病中任一者的方法,包括将治疗有效量的根据本发明的化合物给予到对其有需要的患者。
本领域普通技术人员将认识到,本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量,并且这个量取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病状而特别不同。一般来说,一种本发明的化合物的待以治疗剂形式给予用于治疗在此提及的病症的量将由主治医生根据情况来确定。
在此类疾病的治疗中,普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg,特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重,更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重,优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg,更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg,甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg,最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。根据本发明的化合物(此处也称为活性成分)的达到治疗作用所需的量可以根据情况随例如具体化合物、给药途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病而不同。治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中,根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述,适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
本发明还提供了用于预防或治疗在此提及的病症的组合物。所述组合物包括治疗有效量的具有基团A的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分可以单独给予,但其优选地是作为药物组合物存在。因此,本发明进一步提供了药物组合物,该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
可以通过制药领域所熟知的任何方法来制备本发明的药物组合物,例如使用像在那罗(Gennaro)等人中所描述的那些方法。雷明顿药学大全(Remington’s PharmaceuticalSciences)(第18版,麦克出版公司(Mack Publishing Company),1990,参见尤其是部分8:药物制剂及其制造(Part 8:Pharmaceutical preparations and their Manufacture))。治疗有效量的呈碱形式或加成盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物,该载体可以取决于给药所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物合意地呈整体剂型,优选地适用于全身性给予,如经口、经皮或肠胃外给予;或局部给予,如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。例如,在制备呈经口剂型的组合物时,可以使用任何常见药物介质,例如像在经口液体制剂(如悬浮液、糖浆、酏剂以及溶液)的情况下,是水、二醇、油、醇等;或在散剂、丸剂、胶囊以及片剂的情况下,是固体载体,如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给药简易性而代表了最有利的经口单位剂型,在该情况下,显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说,载体通常将包括至少呈大部分的无菌水,但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液,其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液,在该情况下,可以使用适当液体载体、悬浮剂等。在适合于经皮给予的组合物中,载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的可湿润剂,任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合,这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式,例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂给予。
尤其有利的是将以上提及的药物组合物配制成单位剂型以实现给药简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为整体剂量的物理离散单位,每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型,及其分开的多个。
本发明化合物可以用于全身性给予,如经口、经皮或肠胃外给予;或局部给予,如经由吸入、鼻用喷雾、滴眼剂或经由乳膏、凝胶、香波等。化合物优选地经口给予。给药的确切剂量和频率取决于所用的具体的具有基团A的化合物、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般物理病状以及个体可以服用的如本领域的普通技术人员所熟知的其他药物。此外,显而易见的是,所述有效日用量可以降低或提高,这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括给予含有根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品,以及给予根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂(呈其自身单独药物剂量配制品形式)。举例来说,根据本发明的化合物和治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物(如片剂或胶囊)形式一起给予患者,或每种药剂可以按单独经口剂量配制品形式给予。
为了治疗以上病状,本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于:
-铂配位化合物,例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂;
-紫杉烷化合物,例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛;
-拓扑异构酶I抑制剂,如喜树碱化合物,例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康;
-拓扑异构酶II抑制剂,如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物,例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷;
-抗肿瘤长春花生物碱,例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨;
-抗肿瘤核苷衍生物,例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨;
-烷基化剂,如氮芥或亚硝基脲,例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶;
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物,例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星;
-靶向IGF-1受体的分子,例如鬼臼苦素;
-替曲卡星衍生物,例如替曲卡星A;
-糖皮质激素,例如强的松;
-抗体,例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328;
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂,例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑;
-芳香酶抑制剂,如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯以及伏氯唑;
-分化剂,如类视黄醇、维生素D或视黄酸,和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA),例如异维甲酸;
-DNA甲基转移酶抑制剂,例如氮胞苷或地西他滨;
-抗叶酸剂,例如培美曲塞二钠;
-抗生素,例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素;
-抗代谢物,例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、啧司他汀、硫鸟嘌呤;
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂,如Bcl-2抑制剂,例如YC 137、BH 312、ABT737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸;
-微管蛋白结合剂,例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑;
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多标靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂),例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司;
-法呢基转移酶抑制剂,例如替吡法尼;
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立诺他;
-泛素-蛋白酶体路径抑制剂,例如PS-341、MLN.41或硼替佐米;
-曲贝替定;
-端粒酶抑制剂,例如端粒抑素;
-基质金属蛋白酶抑制剂,例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他;
-重组白细胞介素,例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b;
-MAPK抑制剂;
-类视黄素,例如阿利维A酸、贝瑟罗汀、维甲酸;
-三氧化二砷;
-天冬酰胺酶;
-类固醇,例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松;
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂,例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德;
-沙利度胺、来那度胺;
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶;
-BH3模拟物,例如ABT-737;
-MEK抑制剂,例如PD98059、AZD6244、CI-1040;
-集落刺激因子类似物,例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭;红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α);白细胞介素11;唑来膦酸盐、唑来膦酸;芬太尼;双膦酸盐;帕利夫明;
-类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17),例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。
因此,本发明的一个实施例涉及一种产品,含有一种根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分,以组合制剂形式用于同时、单独或连续用于治疗罹患癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或整体组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下,两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予,以便足以确保实现一种有利或协同作用。应了解,组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式给出时,根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的普通技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的,所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病症、所治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药方式连同个体可以服用的其他药物。此外,显然该有效日用量可以降低或提高,这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有基团A的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10到10/1,更尤其从1/5到5/1,甚至更尤其从1/3到3/1的范围内。
铂配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2体表面积的剂量给予,特别是对于顺铂,以约75mg/m2的剂量给予,并且对于卡铂,以每个疗程约300mg/m2给予。
紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2体表面积的剂量给予,特别是对于太平洋紫杉醇,以约175到250mg/m2的剂量给予,并且对于多西他赛,以每个疗程约75到150mg/m2给予。
喜树碱化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2体表面积的剂量给予,特别地对于伊立替康,以约100到350mg/m2的剂量给予,并且对于拓扑替康,以每个疗程约1到2mg/m2给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2体表面积的剂量给予,特别对于依托泊苷,以约35到100mg/m2的剂量给予,并且对于替尼泊苷,以每个疗程约50到250mg/m2给予。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予,特别对于长春碱,以约3到12mg/m2的剂量给予,对于长春新碱,以约1到2mg/m2的剂量给予,并且对于长春瑞滨,以每个疗程约10到30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2体表面积的剂量给予,特别对于5-FU,以200到500mg/m2的剂量给予,对于吉西他滨,以约800到1200mg/m2的剂量给予,并且对于卡培他滨,以每个疗程约1000到2500mg/m2给予。
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2体表面积的剂量给予,特别对于环磷酰胺,以约100到500mg/m2的剂量给予,对于苯丁酸氮芥,以约0.1到0.2mg/kg的剂量给予,对于卡莫司汀,以约150到200mg/m2的剂量给予,并且对于洛莫司汀,以每个疗程约100到150mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予,特别对于多柔比星,以约40到75mg/m2的剂量给予,对于道诺霉素,以约25到45mg/m2的剂量给予,并且对于黄胆素,以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。
抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg,优选10到20mg的剂量经口给予,使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予,使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。
抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予,或如果不同,那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2体表面积的剂量给予。
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次,可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
以下实例进一步展示了本发明。
实例
数种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了展示。除非另外指出,所有的起始材料是从商业供应商获得并且不进行进一步纯化而使用。
在此,术语‘DCM’意指二氯甲烷,‘BEH’意指桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物,‘DIPEA’意指二异丙基乙胺,‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺,‘DMSO’意指二甲亚砜,‘UPLC’意指超高效液相色谱法,‘LC’意指液相色谱法,‘EtOAc’意指乙酸乙酯,‘HPLC’意指高效液相色谱法,‘LCMS’意指液相色谱/质谱法,‘MeCN’意指乙腈,‘MeOH’意指甲醇,‘Et2O’意指二乙醚,‘Rt’意指保留时间,‘SCX-2SPE’意指二氧化硅丙磺酸强阳离子交换柱,‘TBAF’意指四丁基氟化铵,‘TFA’意指三氟乙酸,‘SFC’意指超临界流体色谱并且‘THF’意指四氢呋喃。
在本发明的中间体和化合物的结构中,氘(2H)由化学符号D表示。
具有基团A的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。可以通过与一种适合的手性酸反应而将具有基团A的外消旋化合物转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离,且通过碱使对映异构体从其中释出。分离具有基团A的化合物的对映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式,其条件是反应立体特异性地进行。
中间体的制备
实例A1
a)中间体1的制备
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.0g,10.2mmol)于无水DMF(80ml)中的搅拌溶液在氮气氛围下在环境温度下用氢化钠(0.49g,12.2mmol,60%于矿物油中)逐份处理。在搅拌20分钟之后,逐滴添加2-碘丙烷(1.1ml,11.2mmol),并且将所得混合物搅拌18小时。在真空中浓缩混合物,并且使残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和戊烷的混合物(按体积计1∶9到1∶1)洗脱进行纯化,以获得呈褐色油状的所希望的产物(1.87g,77%)。
LCMS(方法C):Rt=3.19min,m/z[M+H]+=239/241。
b)中间体2的制备
将中间体1(1.87g,7.81mmol)、氯化铝(2.08g,15.6mmol)以及无水DCM(40ml)的搅拌的混合物在环境温度下用乙酰氯(1.1ml,15.6mmol)逐滴处理,并将所得混合物搅拌4小时。将混合物依序用MeOH(2.0ml)、15M氢氧化铵水性溶液(10ml)以及水处理。将分离的水相用DCM萃取,并将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和戊烷的混合物(按体积计1∶9到1∶0)洗脱进行纯化,以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(1.67g,76%)。
LCMS(方法B):Rt=2.88min,m/z[M+H]+=281/283。
c)中间体3的制备
将中间体2(1.66g,5.92mmol)和叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(2.44ml,11.8mmol)的混合物在100℃下搅拌30分钟。将混合物冷却到环境温度,并且在真空中浓缩以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(1.99g,100%)。
LCMS(方法C):Rt=2.80min,m/z[M+H]+=336/338。
d)中间体4的制备
将胍盐酸盐(5.65g,59.2mmol)和1-丁醇(40ml)的搅拌的混合物在氮气氛围下在0℃下用甲醇钠(3.20g,59.2mmol)逐份处理。在搅拌30分钟之后,添加中间体3(1.99g,5.92mmol),并且将所得混合物在100℃下加热18小时。将混合物冷却到环境温度并且在真空中浓缩。将残余物分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨以获得呈白色固体状的所希望的产物(1.77g,90%)。
LCMS(方法C):Rt=2.04min,m/z[M+H]+=332/334。
d)中间体5的制备
将中间体4(1.62g,4.88mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(1.65g,7.32mmol)和DMF(35ml)的混合物在55℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却到环境温度并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物用DCM研磨以获得呈黄色固体状的所希望的产物(1.18g,53%)。将滤液在真空中浓缩,并通过硅胶柱色谱、用EtOAc在戊烷(按体积计0∶1到1∶0)中的混合物洗脱进行纯化,以获得所希望的第二批产物(0.36g,16%)。
LCMS(方法C):Rt=3.24min,m/z[M+H]+=458/460。
实例A2
a)中间体6的制备
将5,7-二溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.24g,8.12mmol)于DCM(34ml)中的搅拌的悬浮液在0℃下依序用4-二甲氨基吡啶(0.06g,0.49mmol)、三乙胺(2.26ml,12.2mmol)以及二碳酸二-叔丁酯(2.13g,9.74mmol)处理。将所得混合物升温到环境温度,并且搅拌1小时。将该混合物分配在DCM与水之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用DCM和戊烷的混合物(按体积计0∶1到4∶2)洗脱进行纯化,以获得呈白色固体状的所希望的产物(2.66g,87%)。
LCMS(方法C):Rt=4.05min,m/z[M-(tBu)+H]+=319/321/323。
b)中间体7的制备
将中间体6(5.29g,14.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0.81g,0.703mmol)于无水THF(54ml)中的搅拌的悬浮液在氮气氛围下在环境温度下用0.5M溴化环丙基锌于THF中的溶液(42.2m1,21.10mmol)处理,并且将所得混合物搅拌4小时。将该混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水性溶液之间分配。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用DCM和戊烷的混合物(按体积计0∶1到7∶3)洗脱进行纯化,以获得呈白色固体状的所希望的产物(4.0g,84%)。
LCMS(方法C):Rt=4.61min,m/z[M+H]+=337/339。
c)中间体8的制备
在环境温度下,在氩气氛围下,依序用二-μ-甲氧代双(1,5-环辛二烯)二铱(0.39g,0.59mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(8.6ml,59.3mmol)处理中间体7(4.0g,11.9mmol)、4,4-二-叔丁基-2,2-联吡啶(0.32g,1.19mmol)以及环己烷(53ml)的脱气混合物。将所得混合物在60℃下搅拌45分钟。将混合物冷却至环境温度,过滤并将所得滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用DCM和戊烷的混合物(按体积计0∶1到7∶3)洗脱进行纯化,以获得呈白色固体状的所希望的产物(4.74g,86%)。
LCMS(方法D):Rt=4.62min,m/z[M-(叔丁基)+H]+=407/409。
d)中间体9的制备
将中间体8(4.74g,10.2mmol)、4-氯-5-氟嘧啶-2-胺(3.78g,25.6mmol)、四(三苯基膦)钯(1.18g,1.02mmol)、2.0M水性碳酸钠溶液(20.5ml,40.9mmol)、甲苯(126ml)以及MeOH(17ml)的混合物在氩气氛围下在85℃下搅拌3小时。将混合物冷却到环境温度并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过用DCM研磨,随后通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和戊烷的混合物(按体积计0∶1到1∶1)洗脱进行纯化,以获得呈白色固体状的所希望的产物(2.30g,50%)。
LCMS(方法D):Rt=3.81min,m/z[M-(叔丁基)+H]+=392/394。
e)中间体10的制备
在氮气氛围下在环境温度下,将中间体9(0.98g,2.19mmol)于DCM(25ml)中的搅拌溶液用TFA(12ml,157mmol)处理,并将所得混合物搅拌6小时。将混合物在真空中浓缩(2x,使用甲苯以共沸TFA),并用MeOH研磨残余物,以获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.62g,80%)。
LCMS(方法B):Rt=2.91min,m/z[M+H]+=348/350。
中间体11和中间体12通过与中间体6类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表1)。
表1:
中间体13和中间体14通过与中间体8类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表2)。
表2:
中间体15和中间体16通过与中间体9类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表3)。
表3:
中间体17至中间体23通过与中间体10类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表4)。
表4:
实例A3
a)中间体24的制备
将中间体12(0.50g,0.76mmol)、4-(2-羟乙基)吗啉(10ml,82.6mmol)、1,10-菲咯啉(0.11g,0.61mmol)、碘化铜(I)(0.058mg,0.30mmol)、和Cs2CO3(0.50mmol,1.52mmol)的混合物通过在110℃下微波照射加热0.5小时。将混合物冷却到环境温度并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和戊烷的混合物(按体积计0∶1到1∶0)洗脱、随后用在MeOH中的2.0M氨溶液和DCM的混合物(按体积计0∶1到1∶9)洗脱进行纯化,以获得呈黄色油状的所希望的产物(0.50g,100%)。
LCMS(方法C):Rt=2.51min,m/z[M+H]+=561/563。
实例A4
a)中间体25的制备
在环境温度下,将中间体17(3.00g,9.74mmol)、Cs2CO3(9.5g,29.2mmol)和DMF(45ml)用3-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.87g,14.6mmol)处理,并将所得混合物在80℃下加热20小时。将混合物冷却至环境温度并在水和2-甲基四氢呋喃之间分配。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物用Et2O研磨以获得呈棕色固体状的所希望的产物(3.60g,77%)。
中间体26至中间体28通过与中间体25类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表5)。
表5:
实例A5
a)中间体29的制备
在氮气氛围下在环境温度下,将中间体18(0.20g,0.53mmol)于MeOH(11ml)与1,2-二氯乙烷(6.2ml)的混合物中的搅拌溶液依序用乙酸钠(0.06g,0.69mmol)、丙酮(0.077ml,1.06mmol)以及三乙酰氧基硼氢化钠(0.225g,1.06mmol)处理,并且将所得混合物搅拌2小时。将混合物通过SCX-2SPE柱、用MeOH和2.0M氨于MeOH中的溶液的混合物(按体积计1∶0到0∶1)洗脱进行纯化,以获得呈黄色固体状的所希望的产物(0.22g,99%)。
LCMS(方法A):Rt=2.03min,m/z[M+H]+=419/421。
中间体30至中间体33通过与中间体29类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表6)。
表6:
实例A6
a)中间体34的制备
在环境温度下将中间体18(0.30g,0.79mmo1)、DIPEA(0.70ml,1.59mmol)、THF(8.0ml)和DMF(4ml)的搅拌的混合物用1-溴-3-甲氧基-丙烷(0.18ml,1.59mmol)处理,并将所得混合物在下70℃加热18小时。将混合物冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残余物在水和DCM之间分配。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用MeOH和DCM的混合物(按体积计0∶1到2∶23)洗脱进行纯化,获得呈白色固体状的所希望的产物(0.15g,51%)。
LCMS(方法C):Rt=0.34/1.65/1.82min,m/z[M+H]+=449/451。
中间体35通过与中间体34类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表7)。
表7:
实例A7
a)中间体36的制备
在氮气氛围下在环境温度下,将中间体19(3.2g,6.71mmol)于MeOH(63ml)和乙酸(32ml)的混合物中的搅拌溶液用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(6.74ml,33.5mmol)处理。在搅拌10分钟后,将混合物用氰基硼氢化钠(2.53g,40.2mmol)处理,并将所得混合物在55℃下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并在DCM和饱和碳酸氢钠水性溶液之间分配。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用DCM和MeOH的混合物(按体积计1∶0到19∶1)洗脱进行纯化。通过硅胶柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0∶1到1∶9)洗脱进行进一步纯化,得到呈白色固体状的所希望的产物(0.85g,31%)。
LCMS(方法C):Rt=1.86min,m/z[M+H]+=403/405。
实例A8
a)中间体37的制备
在环境温度下在氮气氛围下,将中间体17(1.00g,3.25mmol)、氢氧化钾粉末(0.55g,9.74mmol)、甲苯(20ml)和DMF(2.0ml)用3-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.37g,4.90mmol)处理,并将所得混合物在90℃下加热18小时。将该混合物冷却到环境温度,并且分配在EtOAc与水之间。将有机相经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM的混合物(按体积计0∶1到1∶19)洗脱进行纯化。通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和戊烷的混合物(按体积计0∶1到1∶0)洗脱进行进一步纯化,获得呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.17g,10%)。
LCMS(方法C):Rt=3.53min,m/z[M+H]+=491/493。
实例A9
a)中间体38的制备
在-78℃下,在氩气氛围下,将(甲基二苯基硅烷基)乙炔(80.0g,359.8mmol)于无水THF(1200ml)中的搅拌溶液用正丁基锂(23.5g,367.0mmol)处理,维持温度低于-70℃。在搅拌1小时后,将混合物用1-环丙基-乙酮(36.3g,432mmol)处理,并将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。将混合物通过添加水来淬灭并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过手性制备型SFC用以下条件进行纯化:柱,ChiralPak IC,300×50mm,10μm;流动相,CO2(90%)以及庚烷和异丙醇(10%)的混合物(按体积计1∶1);流速200ml/min,背压100巴;检测器,UV 220nm;柱温38℃。分离到呈灰白色固体状的第一种洗脱对映异构体(20.2g,47.5%)。分离到呈灰白色固体状的第二种洗脱对映异构体(中间体38;R或S对映异构体)(20.2g,47.5%)。
实例A10
a)中间体39的制备
在-78℃下,在氩气氛围下,将(甲基二苯基硅烷基)乙炔(4.95ml,22.5mmol)于无水THF(80ml)中的搅拌溶液用1.6M正丁基锂于己烷中的溶液(15.5ml,24.8mmol)处理,维持温度低于-70℃。在1小时后,将混合物用丙酮-d6(1.95ml,27.0mmol)处理,并将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。将混合物通过添加水来淬灭并且分配在水与EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用EtOAc和环己烷(按体积计0∶1到2∶3)的混合物洗脱进行纯化,以获得呈无色油状的所希望的产物(6.31g,98%)。
化合物的制备
如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过1H NMR积分来测定,并且与1H NMR结果一起报道。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被认为是游离碱。
实例B1
a)化合物1的制备
将中间体10(0.20g,0.57mmol)、2-环丙基-丁-3-炔-2-醇(0.13g,1.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0.13g,0.11mmol)、碘化铜(I)(0.01g,0.05mmol)、三乙胺(0.53ml,3.78mmol)和MeCN(12ml)的混合物通过在100℃下微波照射加热1小时。将混合物冷却到环境温度并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0∶1到3∶97)洗脱进行纯化。通过反相制备型HPLC、用MeCN与含有0.1%氢氧化铵的水的混合物(按体积计1∶19到3∶2,经20分钟)洗脱进行进一步纯化,得到呈浅黄色固体状的所希望的产物(0.072g,33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.64(br.s,1H),8.35(s,1H),8.25-8.24(m,2H),6.58(s,2H),5.30(s,1H),2.68-2.58(m,1H),1.53(s,3H),1.21-1.12(m,1H),1.12-1.07(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.59-0.48(m,2H),0.46-0.35(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.73min,m/z[M+H]+=378。
实例B2
a)化合物2的制备
将中间体20(0.20g,0.62mmol)、中间体38(0.29g,0.93mmol)、四(三苯基膦)钯(0.14g,0.12mmol)、碘化铜(I)(0.012mg,0.06mmol)、三乙胺(0.61ml,4.35mmo1)和MeCN(7.5ml)的脱气混合物用1.0M TBAF在THF中的溶液(0.31ml,0.31mmol)处理。将所得混合物在100℃下加热30分钟。将混合物冷却到环境温度并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法、用2.0M氨于MeOH中的溶液与DCM的混合物(按体积计0∶1到1∶9)洗脱进行纯化。通过SCX-2SPE柱、用MeOH与2.0M氨在MeOH中的溶液(按体积计1∶0到0∶1)的混合物洗脱来纯化残余物。通过反相制备型HPLC、用MeCN与含有0.1%氢氧化铵的水的混合物(按体积计1∶9到7∶3,经20分钟)洗脱进行进一步纯化,得到呈白色固体状的所希望的产物(0.11g,49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(br.s,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J=3.8Hz,1H),8.21(d,J=2.9Hz,1H),6.59(s,2H),5.30(s,1H),2.68(s,3H),1.54(s,3H),1.21-1.13(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.44min,m/z[M+H]+=352。
化合物3至化合物23通过与实例B1或实例B2类似的反应方案,使用适当的起始材料制备(表8)。
表8:
实例C1
a)化合物24和25的制备
将化合物12(0.12g,0.27mmol)通过手性SFC用以下条件进行纯化:柱,YMCCellulose-C;流动相,CO2(75%)、具有1%二乙胺(25%)的IPA;检测器,UV 240nm。这获得呈白色固体状的化合物24(第一洗脱对映异构体)(0.050g,40%)和呈白色固体状的化合物25(第二洗脱对映异构体)(0.023g,19%)。
实例C2
a)化合物26和27的制备
将化合物11(0.06g,0.13mmol)通过手性SFC用以下条件进行纯化:柱,YMCCellulose-C;流动相,CO2(70%)、具有1%二乙胺(30%)的IPA;检测器,UV 240nm。这获得呈白色固体状的化合物26(第一洗脱非对映异构体)(0.018g,29%)和呈白色固体状的化合物27(第二洗脱非对映异构体)(0.016g,26%)。
实例C3
a)化合物28和29的制备
将化合物14(0.04g,0.09mmol)通过手性SFC用以下条件进行纯化:柱,YMCCellulose-C;流动相,CO2(70%)、具有1%二乙胺(30%)的IPA;检测器,UV 240nm。这获得呈浅黄色固体状的化合物28(第一洗脱对映异构体)(0.018g,45%)和呈浅黄色固体状的化合物29(第二洗脱对映异构体)(0.016g,39%)。
实例C4
化合物30和化合物31的制备
将化合物19(0.06g,0.17mmol)通过手性SFC用以下条件进行纯化:柱,YMCAmylose-C;流动相,CO2(75%)、具有1%二乙胺(25%)的IPA;检测器,UV 240nm。这获得呈黄色固体状的化合物30(第一洗脱对映异构体)(0.022g,35%)和呈黄色固体状的化合物31(第二洗脱对映异构体)(0.017g,27%)。
实例C5
化合物32和化合物33的制备
将化合物18(0.06g,0.16mmol)通过手性SFC用以下条件进行纯化:柱,LUXCellulose-4;流动相,CO2(50%)、具有1%二乙胺(50%)的IPA;检测器,UV 240nm。这获得呈灰白色固体状的化合物32(第一洗脱对映异构体)(0.017g,28%)和呈灰白色固体状的化合物33(第二洗脱对映异构体)(0.014g,23%)。
分析部分
LCMS
使用以下方法来进行用以测定保留时间和相关质量离子的质谱(LCMS)实验:
方法A:在连接到具有二极管阵列检测器的Waters 1525 LC系统的Waters ZMD四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Sedex 85蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95%含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%含有0.1%甲酸的MeCN(溶剂B)持续前0.5分钟,接着经接下来的4分钟梯度达到5%溶剂A和95%溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。
方法B:在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard 1050 LC系统的Waters VG Platform II四极杆光谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Sedex 85蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用Luna 3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95%含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%含有0.1%甲酸的MeCN(溶剂B)持续前0.3分钟,接着经接下来的4分钟梯度达到5%溶剂A和95%溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。
方法C:在连接到具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard HP1100 LC系统的Waters Platform LC四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Sedex 85蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95%含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%含有0.1%甲酸的MeCN(溶剂B)持续前0.5分钟,接着经接下来的4分钟梯度达到5%溶剂A和95%溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。
方法D:在连接到具有四元泵和PDA检测器的Hewlett Packard HP1100 LC系统的Waters ZQ四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Sedex 65蒸发光散射检测器实现另一个检测。使用Phenomenex Luna 3微米30×4.6mm C18柱和2毫升/分钟流速来进行LC。初始溶剂系统是95%含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%含有0.1%甲酸的MeCN(溶剂B)持续前0.3分钟,接着经接下来的4分钟梯度达到5%溶剂A和95%溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再1分钟。
方法E:在连接到具有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统的WatersMicromass ZQ2000四极杆质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷射源。使用Acquity BEH 1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield 1.7微米RP18柱或Acquity HST1.8微米柱进行LC。每个柱具有100×2.1mm的尺寸,并且维持在40℃下,流速是0.4毫升/分钟。初始溶剂系统是95%含有0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%含有0.1%甲酸的MeCN(溶剂B)持续前0.4分钟,接着经接下来的5.2分钟梯度达到5%溶剂A和95%溶剂B。使最终溶剂系统保持恒定持续再0.8分钟。
NMR数据
在此使用一台具有标准脉冲序列的Varian Unity Inova光谱仪在400MHz下在环境温度下操作来进行NMR实验。化学位移(δ)以比四甲基硅烷(TMS)低场的百万分率(ppm)报道,该四甲基硅烷用作内标。CDCl3(氘化的氯仿)或DMSO-d6(氘化的DMSO,二甲基-d6亚砜)作为溶剂使用。
如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以实验方式获得的值并且当使用不同分析方法时可能不同。在此报道的甲酸或乙酸的含量通过1H NMR积分来测定。具有低于0.5当量的酸含量的化合物可以被认为是游离碱。
化合物3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.14(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=0.9Hz,1H),8.50(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.38-5.30(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.75(dd,J=7.1,10.6Hz,1H),2.56-2.45(m,2H),2.42-2.34(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.09(d,J=6.3Hz,3H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.39(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=449。
化合物4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.96(d,J=1.0Hz,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.11(s,1H),6.16(s,2H),5.32(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.19(t,J=5.4Hz,2H),3.59(t,J=4.6Hz,4H),2.79(t,J=5.4Hz,2H),2.49-2.44(m,4H),1.59-1.54(m,9H),1.22-1.14(m,1H),0.62-0.49(m,2H),0.48-0.36(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.05min,m/z[M+H]+=491。
化合物5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.05(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.66(s,2H),5.41-5.32(m,2H),3.82(t,J=7.7Hz,2H),3.56-3.51(m,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.45-2.31(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.61min,m/z[M+H]+=489。
化合物6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.13(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.41-5.35(m,1H),5.34(s,1H),3.20-3.10(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.25(q,J=8.7Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.55(s,3H),1.54-1.48(m,2H),1.25-1.14(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.30min,m/z[M+H]+=449。
化合物7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.11(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.40-5.32(m,2H),3.51(t,J=5.8Hz,2H),3.28(s,3H),3.22-3.14(m,2H),2.79-2.60(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.37(q,J=8.5Hz,1H),1.99-1.88(m,1H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.39(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=465。
化合物8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.11(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.42-5.36(m,1H),5.34(s,1H),3.45-3.40(m,2H),3.24(s,3H),3.20-3.10(m,2H),2.65-2.53(m,4H),2.26(q,J=8.7Hz,1H),2.01-1.89(m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.55(s,3H),1.22-1.14(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.39(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=479。
化合物9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.02(d,J=1.1Hz,1H),8.64(d,J=1.1Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,2H),5.50(d,J=4.4Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),4.68-4.60(m,1H),3.87(t,J=7.7Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.44(d,J=6.6Hz,3H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=1.87min,m/z[M+H]+=393。
化合物10
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.24(d,J=4.0Hz,1H),6.61(s,2H),5.52-5.48(m,1H),5.31(s,1H),3.25(d,J=10.9Hz,1H),3.15(dt,J=2.8,8.8Hz,1H),2.89(s,3H),2.65-2.53(m,3H),2.48-2.44(m,1H),2.25(q,J=8.7Hz,1H),1.93-1.83(m,1H),1.54(s,3H),1.21-1.11(m,4H),0.60-0.49(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.06min,m/z[M+H]+=449。
化合物11(甲酸0.8当量)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),8.16(s,0.8H),6.63(s,2H),5.40-5.32(m,2H),3.19-3.10(m,2H),2.65-2.52(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.25(q,J=8.7Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.55(s,3H),1.53-1.35(m,4H),1.22-1.14(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.48min,m/z[M+H]+=463。
化合物12
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.81(s,1H),8.69(d,J=0.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J=3.7Hz,1H),5.02(s,2H),4.71-4.62(m,1H),3.12-3.07(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.56(t,J=9.4Hz,1H),2.42-2.33(m,4H),2.19-2.12(m,1H),1.97-1.76(m,3H),1.59-1.52(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.14min,m/z[M+H]+=443。
化合物13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.62(br.s,1H),8.35(s,1H),8.26-8.24(m,2H),6.59(s,2H),5.31(s,1H),2.66-2.58(m,1H),1.53(s,3H),1.21-1.13(m,1H),1.13-1.00(m,4H),0.60-0.50(m,2H),0.48-0.37(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.71min,m/z[M+H]+=378。
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.6Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.07(br.s,1H),6.67(s,2H),5.38-5.30(m,1H),3.87(t,J=7.7Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.94(s,3H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.28(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.20min,m/z[M+H]+=476。
化合物15
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.04(d,J=1.0Hz,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.67(s,2H),5.39-5.31(m,1H),3.88(t,J=7.6Hz,2H),3.63-3.58(m,2H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.89(s,3H),0.45-0.38(m,2H),0.34-0.29(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.13min,m/z[M+H]+=475。
化合物16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.63(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,2H),6.54(br.s,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H),5.38-5.30(m,1H),3.90-3.85(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.42(d,J=0.8Hz,3H),2.13-2.07(m,1H),1.85(s,3H),0.44-0.38(m,2H),0.34-0.30(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.28min,m/z[M+H]+=474。
化合物17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.00(d,J=0.9Hz,1H),8.90(d,J=4.8Hz,2H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),7.51(t,J=4.8Hz,1H),6.66(s,2H),6.17(s,1H),5.37-5.29(m,1H),3.87(t,J=7.7Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.92(s,3H),0.44-0.37(m,2H),0.34-0.28(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=1.96min,m/z[M+H]+=471。
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.48(br.s,1H),8.80(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),6.52(s,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H),2.42(d,J=0.8Hz,3H),1.85(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.42min,m/z[M+H]+=379。
化合物19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.45(br.s,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.9Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),7.78(d,J=3.3Hz,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(s,2H),1.94(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=381。
化合物20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.41(br.s,1H),8.78(d,J=1.1Hz,1H),8.59(d,J=1.1Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),8.24(d,J=3.9Hz,1H),6.62(s,2H),5.32(s,1H),1.99-1.92(m,4H),1.81-1.68(m,4H)。
LCMS(方法E):Rt=2.40min,m/z[M+H]+=338。
化合物21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.01(d,J=0.9Hz,1H),8.60(d,J=0.8Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),6.67(s,2H),5.36-5.30(m,2H),3.87(t,J=7.6Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.99-1.94(m,4H),1.79-1.68(m,4H),0.45-0.38(m,2H),0.34-0.30(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=433。
化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.63(br.s,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J=2.7Hz,2H),6.60(s,2H),5.30(s,1H),2.66-2.59(m,1H),1.97-1.91(m,4H),1.79-1.67(m,4H),1.13-1.08(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.72min,m/z[M+H]+=378。
化合物23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.67(br.s,1H),8.41(s,1H),8.27-8.23(m,2H),6.59(s,2H),6.49(s,1H),6.38(d,J=0.9Hz,1H),2.67-2.59(m,1H),2.41(s,3H),1.84(s,3H),1.13-1.07(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.75min,m/z[M+H]+=419。
化合物24
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.82(d,J=0.9Hz,1H),8.69(d,J=0.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J=3.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.71-4.62(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.47(s,1H),2.42-2.33(m,3H),2.19-2.10(m,1H),1.97-1.74(m,3H),1.59-1.51(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.14min,m/z[M+H]+=443。
化合物25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.81(d,J=0.7Hz,1H),8.69(d,J=1.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.15(d,J=3.7Hz,1H),5.02(s,2H),4.71-4.62(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.42-2.33(m,4H),2.19-2.10(m,1H),1.97-1.76(m,3H),1.56-1.50(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.15min,m/z[M+H]+=443。
化合物26
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.13(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=1.0Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.41-5.36(m,1H),5.35(s,1H),3.19-3.10(m,2H),2.64-2.53(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.25(q,J=8.7Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.55(s,3H),1.53-1.36(m,4H),1.22-1.14(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.46min,m/z[M+H]+=463。
化合物27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(d,J=0.9Hz,1H),8.59(d,J=0.9Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=3.8Hz,1H),6.63(s,2H),5.39-5.36(m,1H),5.34(s,1H),3.20-3.10(m,2H),2.64-2.53(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.25(q,J=8.8Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.55(s,3H),1.53-1.36(m,4H),1.22-1.14(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.60-0.50(m,2H),0.46-0.38(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.46min,m/z[M+H]+=463。
化合物28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J=1.1Hz,1H),8.62(d,J=1.1Hz,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.29(d,J=3.7Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.67(s,2H),5.38-5.30(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.94(s,3H),0.44-0.38(m,2H),0.33-0.30(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.19min,m/z[M+H]+=476。
化合物29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=3.7Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.67(s,2H),5.38-5.30(m,1H),3.87(t,J=7.6Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),2.13-2.07(m,1H),1.94(s,3H),0.44-0.38(m,2H),0.33-0.29(m,2H)。
LCMS(方法E):Rt=2.19min,m/z[M+H]+=476。
化合物30
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.42(br.s,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.24(d,J=3.8Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.61(s,2H),1.94(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=381。
化合物31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.45(br.s,1H),8.78(d,J=1.1Hz,1H),8.61(d,J=1.0Hz,1H),8.31(d,J=2.9Hz,1H),8.23(d,J=3.8Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.59(s,2H),1.94(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.32min,m/z[M+H]+=381。
化合物32
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.43(br.s,1H),8.79(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.62(s,2H),6.51(s,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H),2.42(d,J=0.8Hz,3H),1.85(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.42min,m/z[M+H]+=379。
化合物33
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.33(br.s,1H),8.80(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=3.8Hz,1H),6.62(s,2H),6.51(s,1H),6.39(d,J=0.9Hz,1H),2.42(d,J=0.7Hz,3H),1.85(s,3H)。
LCMS(方法E):Rt=2.41min,m/z[M+H]+=379。
药理学部分
生物分析A
重组人类NF-κB诱导性激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制
使用(α筛选)(珀金埃尔默(Perkin Elmer))测量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。将所测试的所有化合物都溶解于二甲亚砜(DMSO)中,并且在分析缓冲液中进行进一步稀释。在分析中最终DMSO浓度是1%(v/v)。分析缓冲液是50mM Tris pH 7.5,含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%20。在384孔α板(珀金埃尔默)中进行分析。孵育物由化合物、25μM 5′-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nM NIK/MAP3K14组成。使孵育通过添加加了GST标签的NIK/MAP3K14酶而起始,在25℃下进行1小时,并且通过添加含有抗磷酸化IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液而终止。添加蛋白A受体和谷胱甘肽供体珠子,随后使用多标记板读取器(珀金埃尔默)来读数。将含有空白样品的孔中获得的信号从所有其他孔减去,并且通过将S形曲线拟合为对照的抑制%相较于Log10化合物浓度来测定IC50。
生物分析B
化合物对L363细胞中的P-IKKα水平的作用
将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中,并且在培养基中进行进一步稀释。在细胞分析中最终DMSO浓度是1%(v/v)。将人类L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。常规地将细胞维持在0.2×106个细胞/ml-1×106个细胞/ml的密度下、在37℃下、在潮湿5%CO2氛围中。使细胞一周两次进行传代,分裂回以获得低密度。将细胞以2×106/ml培养基接种于96孔板(Nunc 167008)中,体积是75μl/孔,加25μl 1μg/ml重组人类B细胞活化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)。将接种的细胞在37℃下在潮湿5%CO2氛围中孵育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)到120μl的最终体积。2小时之后,将处理板从孵育箱移出,并且通过添加30μl 5x溶解缓冲液接着在板振荡器上在4℃下振荡10分钟来实现细胞溶解。在这一孵育结束时,将溶解的细胞在4℃下以800x g离心20分钟,并且通过在抗兔抗体涂布的Mesoscale板中进行的夹心免疫分析评估溶解物的P-IKKα水平。在一个实验内,每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的,使用8点稀释曲线(连续1∶3稀释)来测试化合物。在每个实验中,使对照(含有MG132和BAFF但不含有测试药物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μM ADS125117,已知给出完全抑制的测试浓度)平行地运行。将空白孵育值从所有对照和样品值减去。为测定IC50,将S形曲线拟合为对照P-IKKα水平的抑制%相较于Log10化合物浓度的图。
生物分析C
测定对LP-1、L-363以及JJN-3细胞的抗增殖活性
将所测试的所有化合物都溶解于DMSO中,并且在培养基中进行进一步稀释。在细胞增殖分析中最终DMSO浓度是0.3%(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力分析试剂盒(普洛麦格(Promega))来评估活力。将人类LP-1、L-363以及JJN-3细胞(DSMZ)在补充有2mM L-谷氨酰胺和10%胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。常规地将细胞维持为悬浮细胞、在37℃下、在潮湿5%CO2氛围中。使细胞一周两次以0.2×106/ml的接种密度进行传代。将细胞接种于黑色组织培养物处理的96孔板(珀金埃尔默)中。用于涂布的密度在75μl培养基的总体积中在从2,000到6,000个细胞/孔的范围内。在二十四小时之后,添加药物和/或溶剂(25μl)到100μl的最终体积。72小时处理之后,将板从孵育箱移出,并且使其平衡到室温后持续约10分钟。添加100μl CellTiter-Glo试剂到每个孔中,该孔然后被遮盖(珀金埃尔默顶部密封),并且在板振荡器上振荡10分钟。在HTS Topcount(珀金埃尔默)上测量发光。在一个实验内,每个处理的结果是2个重复孔的平均值。出于初始筛选目的,使用9点稀释曲线(连续1∶3稀释)来测试化合物。在每个实验中,使对照(不含有药物)和空白孵育物(含有细胞,在化合物添加时读取)平行地运行。将空白值从所有对照和样品值减去。对于每个样品,将细胞生长的平均值(以相对光单位为单位)表示为对照的细胞生长的平均值的百分比。
本发明的化合物在以上分析中的数据提供在表9中(表9中的值是关于所有批次化合物的所有测量值的平均值)。
表9:
预示组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种具有基团A的化合物,包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物;具体涉及所例证的化合物中的任一种。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下:
1.片剂
2.悬浮液
制备一种用于经口给予的水性悬浮液,以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(加到1ml)。
3.可注射剂
通过在0.9%NaCl溶液中或在按体积计10%丙二醇的水溶液中搅拌1.5%(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏剂
在此实例中,活性成分可以被相同量的根据本发明的任何化合物替代,特别是被相同量的任何示例性化合物替代。
Claims (6)
1.一种选自以下各项的化合物:
其互变异构体和立体异构形式,
及其药学上可接受的加成盐。
2.一种药物组合物,包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
3.如权利要求1所述的化合物,用作药物。
4.如权利要求1所述的化合物,用于在癌症的预防或治疗中使用。
5.如权利要求2所述的药物组合物,用于在癌症的预防或治疗中使用。
6.有效量的如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防温血动物中的细胞增殖性疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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