KR20170066473A - Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약학 제제, 구체적으로 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환 및 자가 면역 질환의 치료에 유용한 NF-κB-유도성 키나제(NIK, 또한 MAP3K14라고도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이와 같은 화합물과 조성물을 제조하기 위한 방법, 그리고 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환(비만 및 당뇨병을 포함함), 그리고 자가 면역 질환을 치료 또는 예방함에 있어서 이와 같은 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＮＩＫ 억제제로서의 신규 화합물{NEW COMPOUNDS AS NIK INHIBITORS}
본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약학 제제, 구체적으로 암, 염증성 질환, 대사 질환(비만 및 당뇨병을 포함함), 그리고 자가 면역 질환의 치료에 유용한 NF-κB-유도성 키나제(NIK - MAP3K14라고도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 이와 같은 화합물들과 조성물들을 제조하는 방법, 그리고 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가 면역 질환을 예방 또는 치료함에 있어서 이와 같은 화합물들 또는 약학 조성물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약학 제제, 구체적으로 질병, 예를 들어 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 NF-κB-유도성 키나제(NIK - MAP3K14라고도 알려져 있음)의 억제제에 관한 것이다. 핵내 인자-카파 B(NF-κB)는 면역 반응, 세포 증식, 세포자살 및 발암에 관여하는 다양한 유전자들의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는, 인산화 및 단백질 분해를 포함한 연속적인 현상들을 통하여 엄격하게 조절되는 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나제이다. NF- κB 신호전달 경로는 정규 경로(canonical pathway)와 비정규 경로(non-canonical pathway) 2 가지가 존재한다. NIK는 상기 정규 신호전달 경로와 비정규 신호전달 경로 둘 다에서 작용하지만, 비정규 신호전달 경로, 즉 IKKα를 인산화하여 p100의 부분 단백 분해를 초래하고; p52가 방출되었을 때 RelB와 이종 이량체를 형성시킨 다음, 이 이량체가 핵으로 이동하도록 만듦으로써 유전자 발현을 매개하는 경로에 필수 불가결한 것으로 나타났다. 비정규 경로는 오로지 소수의 리간드들, 예를 들어 CD40 리간드, B-세포 활성화 인자(BAFF), 림포톡신 β 수용체 리간드, 그리고 세포자살의 TNF-관련 약 유도체(TWEAK)에 의해서만 활성화되고, NIK는 이러한 리간드들에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 나타났다. 상기 NIK의 핵심 역할로 말미암아 NIK 발현은 엄격하게 조절된다. 정상적인 비 자극 조건 하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮은데, 그 이유는 NIK 단백질과 다양한 TNF 수용체 연관 인자들(TRAF)(유비퀴틴 리가제로서 NIK의 분해를 초래함)의 상호 작용때문이다. 비정규 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 이제 활성화된 수용체들은 TRAF들과 경쟁하면서 TRAF-NIK 복합체들을 해리시키고, 이로 말미암아 NIK의 수준이 높아지는 것으로 여겨진다(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).
암 세포들에서 NF-κB 신호전달 경로를 차단하는 것은 세포들로 하여금 증식하는 것을 멈추게 하고, 세포가 사멸되게 할 뿐만 아니라, 기타 다른 항암 치료제들의 작용에 더 감수성이 있도록 만들 수 있음이 연구를 통해 밝혀진 바 있다. 혈액암과 고형 종양의 발병에 있어서 NIK의 역할은 밝혀져 있다.
NF-κB 경로는 다발성 골수종에 있어서 다양한 유전자 이상들로 말미암아 조절에 장애가 일어나게 되고, 그 결과 정규 및 비정규 경로의 교란이 초래된다(Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. ibid 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플들은 종종 NIK 활성 수준이 증가하였다. 이는, 염색체 증폭, 전좌(TRAF 결합 도메인들이 결실된 NIK 단백질들을 생성함), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인 내에서 발생함) 또는 TRAF의 기능 상실 돌연변이로 말미암을 수 있다. 연구자들은, 골수종 세포주들은 증식을 위해 NIK에 의존할 수 있으며; 이러한 세포주들에 있어서 만일 NIK 활성이 shRNA 억제 또는 화합물 억제 중 어느 하나에 의해 감소되면, NF-κB 신호전달 및 세포 사멸 유도가 실패하게 된다는 것을 밝혀냈다(Annuziata 2007).
이와 유사한 방식으로, 호지킨 림프종(HL) 환자들로부터 유래한 샘플들도 TRAF 돌연변이와 NIK 수준 증가가 관찰되었다. HL 환자들로부터 유래한 세포주들의 재증식은, shRNA와 화합물들 둘 다에 의한 NIK 기능의 억제에 감수성이 있다(Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
NIK 수준들은 또한 성숙 T 세포 백혈병(ATL) 세포들에서 증가하고, NIK가 shRNA로 표적화되면 생체내 ATL 성장은 감소하였다(Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 연관 림프 조직(MALT) 림프종에 있어서 반복성 전좌 t(11;18)(q21;q21)에 의해 발생된 API2-MALT1 융합 종양단백질은 325 번 아르기닌에서 NF-κB-유도성 키나제(NIK)의 단백 분해를 유도한다는 것이 입증된 바 있다. NIK 절단은, 키나제 활성은 보유하면서 (TRAF 결합 영역의 결실로 말미암아) 프로테아좀 분해에는 저항성인 C-말단 NIK 단편을 생성한다. 이러한 절두형 NIK(truncated NIK)의 존재는 구성적 비정규 NF-κB 신호전달, 증가된 B 세포 부착 및 세포자살 저항성을 초래한다. 그러므로 NIK 억제제들은 난치성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 신규 치료 접근법을 대표할 수 있었다(Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
NIK는, 현지성 B 림프종 자극 인자(BLyS) 리간드와의 상호작용을 통한 B 세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 말미암아 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 세포들에 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플내 NIK 축적은, 구성적 NIK 키나제 활성화는 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 핵심적인 신호전달 기작일 가능성이 있음을 시사하였다. 성장 분석법들은, GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포들에서 NIK 키나제 단백질 발현을 억제하는 데 shRNA가 사용되면 시험관 내 림프종 세포 성장은 억제되는데, 여기에는 NIK 유도성 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 있어서 상당한 역할을 하면서 연루되어 있음을 나타내었다(Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
종양 세포 증식에 있어서 NIK의 역할은 혈액 세포들에 제한되어 있지 않다고 언급된 바와 같이, NIK 단백질 수준들은 몇몇 췌장암 세포주들에서 안정화되고, 혈액 세포들에서 보이는 바와 같이 이러한 췌장암 세포주들의 증식은 NIK siRNA 치료에 감수성이 있다는 보고들이 있다(Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 우선적으로 기저양 아형 유방암 세포주들의 증식(특정 세포주들 내 NIK 단백질 수준들의 상승을 포함함)에 관여한다(Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010. 101, 2391-2397). NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은, 흑색종 종양들에 있어서 NIK 발현 수준은 양성 조직의 NIK 발현 수준과 비교되었을 때 통계학상 유의적으로 상승하였음을 밝혀냈다. 뿐만 아니라, 마우스 이종 이식편 모델에서, shRNA 기법들은 NIK를 녹다운(knock-down)시키는 데 사용되었고, 이로부터 생성된 NIK 결실 흑색종 세포주들은 감소된 증식, 증가된 세포자살, 지연된 세포 주기 진행 및 감소된 종양 성장을 나타내었다(Thu et al. Oncogene 2011, 1-13). 비소세포 폐암 조직 표본들 및 세포주들에서 NF-κB가 종종 구성적으로 활성화됨을 나타낸 증거들은 많이 존재한다. RNAi에 의한 NIK의 소모는 세포자살을 유도하였고, 부착 독립성 NSCLC 세포 성장의 효능에 영향을 미쳤다.
뿐만 아니라, 연구는 NF-κB가 염증에 관여하는 다수의 유전자들의 발현을 제어하고, NF-κB 신호전달은 다수의 염증성 질병들, 예를 들어 류머티즘성 관절염, 염증성 장 질환 및 패혈증 등에서 장기적으로 작동함을 나타내었다. 그러므로 NIK를 억제할 수 있고, 그로 말미암아 NF-κB 신호전달 경로의 진행을 늦출 수 있는 약학 제제들은, NF-κB 신호전달의 과활성화가 관찰되는 질병 및 질환에 대한 치료 이익을 가질 수 있다.
조절장애성 NF-κB 활성은 결장 염증 및 암과 연관되어 있으며, Nlrp12 결실 마우스는 결장염과 결장염 연관 결장암에 매우 감수성이 있음이 밝혀진 바 있다. 이러한 연구는, NLRP12가 자체의 상호작용, 그리고 NIK와 TRAF3을 조절함으로써 NF-κB 경로의 음성 조절 인자로서의 기능을 할 뿐만 아니라, 염증 및 염증 연관 종양형성과 연관된 치명적 경로들의 체크포인트(checkpoint)로서도 기능을 한다는 것을 나타내었다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
종양 괴사 인자(TNF)-α는 질병, 예를 들어 류머티즘성 관절염과 염증성 장 질환에 있어서 염증 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배 섬유아세포를 대상으로 수행된 일련의 실험들에 있어서, TNF-α는 세포자살과 염증 둘 다를 매개함으로써, NF-κB 활성화의 비정규 경로를 통한 염증 캐스케이드를 자극하였고, 그 결과 핵내 RelB 및 p52는 증가하였다. NIK와 상호작용을 하는 TNF-α는 TRAF들의 유비퀴틴화(ubiquitination)를 유도하였으며, 이로써 인-NIK의 수준은 증가하였다(Bhattacharyya et al. J Biol . Chem. 2011, 285, 39511-39522).
NIK는 그램 음성 박테리아 비피막형 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza)로 인한 감염 후 질병을 악화시키는데 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀진 바와 같이, 염증 반응들은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 핵심 구성 요소이다(Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). 이와 유사하게, 담배 연기(CS)는, 만성 염증성 폐 질환, 예를 들어 COPD 및 폐암의 가장 중요한 발병 원인들 중 하나인 것으로 간주되는 다수의 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK 및 p-IKKα의 증가된 수준은 흡연자 및 COPD 환자들의 말초 폐에서 관찰되었다. 또한 CS 또는 TNF-α에 반응하여 내인성 NIK를 전염증 유전자들의 프로모터 위치들에 보충함으로써, 히스톤의 번역 후 변형을 유도하고, 이로 말미암아 유전자 발현 프로필이 변형된다(Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). shRNA 스크린은 스트레스에 대한 세포내 반응을 조절하는 유전자들을 동정하기 위해 인간 드러거블 게놈(human druggable genome) siRNA 라이브러리를 탐색함에 있어 산화 스트레스 유도성 세포 사멸의 시험관 내 모델에서 (COPD 모델로서) 사용되었다. NIK는 이러한 스크린 중 만성 폐 질환에 있어서 상피 세포자살을 조절하기 위한 신규의 잠재적 치료 표적으로서 동정되는 유전자들 중 하나였다(Wixted et al. Toxicol . In Vitro 2010, 24, 310-318).
당뇨병 개체들은 염증과 연관된 다양한 추가 징후들에 의해 문제를 일으킬 수 있다. 이와 같은 합병증들 중 하나는 심혈관 질환으로서, 당뇨병 대동맥 조직들에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 p-IκB-α의 수준은 상승하는 것으로 파악된 바 있다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3이 관여하는 기작들을 통해 신장 근위세뇨관 상피 세포들의 전염증 반응들을 조절하는 것으로 파악되었다. 이는, 신장 세뇨관 상피에서 당뇨병 유도성 염증을 조절함에 있어 NF-κB 비정규 경로 활성화시 NIK가 담당하는 역할을 시사한다(Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9). 동일한 연구 군은, NIK가 NF-κB 비정규 경로 활성화에서 중요한 역할을 담당하고, 시험관 내에서 골격근 인슐린 저항성을 유도하였음을 나타내었는데, 이는 NIK가 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 연관된 인슐린 저항성의 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있었음을 시사한다(Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-κB는 류머티즘성 관절염(RA)에서 자가면역성 및 골 파괴 둘 다에 중요한 구성 요소이다. 기능성 NIK가 결실된 마우스는 말초 림프절, 결손 B 세포 및 T 세포, 그리고 NF-κB 리간드 자극성 파골세포형성의 손상된 수용체 활성 인자를 가지지 않는다. Aya 등(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은, Nik -/- 마우스를 사용하여 염증성 관절염의 쥣과동물 모델에서의 NIK 역할을 연구하였다. 혈청 운반 관절염 모델은 예비 형성 항체들에 의해 자극되었고, 수용 개체에서는 오로지 비변형 호중구 및 보체 시스템들이 필요하였다. Nik -/- 마우스는 Nik +/+ 대조군들의 염증과 동일한 염증을 일으켰던 반면에, 이 마우스의 관절 주위 파골세포형성 및 골 침식은 상당히 줄어들었음이 관찰되었다. 이와는 반대로, Nik -/- 마우스는, 비변형 항원 제시 및 림프구 기능을 필요로 하되, 림프절의 기능은 필요로 하지 않는 항원 유도성 관절염(AIA)에 완전히 저항성이었다. 뿐만 아니라, Nik +/+ 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2 -/- 마우스로의 이식은 AIA에 대한 감수성을 부여하였던 반면에, Nik -/- 세포들의 이식은 그러하지 않았다. Nik -/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2g7 둘 다를 발현하는 마우스에서 발생하는 관절염의 유전성 자발적 형태에 저항성이었다. 동일한 연구 군은, 기저 병태들과 염증 자극에 대한 반응 둘 다에 있어서 NIK의 구성적 활성화가 파골세포형성 및 골 재흡수를 증가시킨다는 것을 입증하기 위해, 자체의 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결실된 NIK의 OC-계통 발현이 동반되는 유전자 이식 마우스를 사용하였다(Yang et al. PLoS One 2010, 5, 1-9, e15383). 따라서 상기 연구 군은, NIK는 염증성 관절염의 면역 구성 요소이자 골 파괴 구성 요소이고, 이러한 질병들에서 가능성 있는 치료 표적을 대표한다는 결론을 내리게 되었다.
또한 T 세포들 내 NIK 수준의 조작은 치료적 가치가 있을 수 있다는 가설이 세워지기도 하였다. T 세포들 내 NIK 활성의 감소는, 정규 NF-κB 활성화의 억제제가 그러하듯이 면역계를 심각하게 망가뜨리지 않고도 자가 면역 및 이반응, 예를 들어 GVHD(이식편 대 숙주 병) 및 이식편 거부반응을 상당히 경감할 수 있다.
WO 2010/042337은, NIK 억제 활성을 가지는 신규 6-아자인돌 아미노피리미딘 유도체들을 기술한다.
WO 2009/158011은, 키나제 억제제로서의 알키닐 알코올을 기술한다.
WO 2012/123522는, 6,5-헤테로사이클릭 프로파길 알코올 화합물 및 이의 용도를 기술한다.
본 발명은 하기 A군의 신규 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
본원에 사용된 바와 같은 용어 "피험체"란, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나, 이미 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"이란, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상학자의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간 내에서, 치료 중인 질병이나 질환의 증상들을 완화 또는 역전시키는 것을 포함하여 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는, 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 물건(product) 및 명시된 성분들을 명시된 양으로 조합함으로써 직접적으로나 간접적으로 제조되는 임의의 물건을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료법"은 질병의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 지연시키거나, 중지시킬 수 있되, 반드시 해당 질병의 모든 증상들을 완전히 없애야 하는 것은 아닌 모든 방법들을 말하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 오로지 실선의 형태들로만 나타내고, 이어진 굵은 쐐기 형태 또는 그물망 금이 쳐진 쐐기 형태로는 나타내지 않은 결합들을 가지거나, 또는 1 개 이상의 원자 주위로 특정 배열(예를 들어, R, S)로 배열되는 것으로 나타낸 임의의 화학식은, 가능한 각각의 입체이성체, 또는 2 개 이상의 입체이성체들의 혼합물인 것으로 간주된다.
이상 및 이하에서, 용어 "A군 화합물(들)"은 이 화합물의 호변이성체와 입체이성체 형태, 그리고 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함하는 의미를 갖는다.
용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"이 사용될 때, "A군 화합물(들)"이 의도된다.
이상 및 이하에서, 용어 "입체이성체들", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"는 호환되어 사용된다.
본 발명은, 본 발명의 화합물들의 순수한 입체이성체 또는 입체이성체 2 개 이상의 혼합물로서의 입체이성체들 모두를 포함한다.
거울상이성체들은 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성체들이다. 거울상이성체들 쌍의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성체(또는 회전장애 이성질체)는, 입체 장애가 큰 관계로 단일 결합 주위로의 회전이 제한됨으로 말미암아 특정한 공간 배치를 가지게 된 입체이성체이다. A군의 화합물들의 모든 회전장애 이성체 형태들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체이성체(또는 부분입체이성질체)는 거울상이성체가 아닌(즉, 거울상으로서의 관계가 아닌) 입체이성체들이다. 만일 화합물이 이중 결합 1 개를 포함하면, 치환기들은 E 또는 Z 배열로 있을 수 있다.
2 가의 환형 (부분) 포화 라디칼들 상 치환기들은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있는데; 예를 들어 만일 화합물이 2치환된 사이클로알킬기를 포함하면, 치환기들은 시스 또는 트랜스 배열로 있을 수 있는 것이다.
그러므로 본 발명은 화학적으로 가능한 경우라면 어떠한 경우라도, 거울상이성체들, 회전장애 이성체들, 부분입체이성체들, 라세미체들, E 이성체들, Z 이성체들, 시스 이성체들, 트랜스 이성체들 및 이것들의 혼합물들을 포함한다.
이러한 용어들, 즉 거울상이성체, 회전장애 이성체, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이것들의 혼합물과 같은 용어들 모두의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라서 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려져 있지 않은 분해 입체이성체들은, 해당 입체이성체들이 편광면을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려져 있지 않은 분해 거울상이성체들은 이 거울상이성체들이 편광면을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있는 것이다.
특정 입체이성체가 지정될 때, 이는 해당 입체이성체가 실질적으로 없는 경우, 즉 기타 다른 입체이성체들의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관되어 있음을 의미한다. 그러므로 A군 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 (S) 이성체가 존재하지 않음을 의미한다.
A군에 따른 화합물들 중 일부는 또한 자체의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 형태들은, 명확하게 나타내어지지는 않았지만, 그것이 존재할 수 있는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이로부터 하나의 화합물은 입체이성체 형태 및 호변이성체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다는 결론이 나온다.
약물에 사용될, 본 발명의 화합물들의 염들이란, 무독성의 "약학적으로 허용 가능한 염들"을 말한다. 그러나 기타 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물들 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들로서 적당한 것으로서는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 약학적으로 허용 가능한 산, 예를 들어 염화수소산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염들을 포함한다.
역으로 상기 염 형태들은 적절한 염기를 이용하는 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
더욱이 본 발명의 화합물들이 산성 모이어티를 보유하는 경우, 이 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들로서 적당한 염들은 알카리 금속 염들, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염들; 알칼리 토금속 염들, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염들; 그리고 적당한 유기 리간드로 형성된 염들, 예를 들어 4 차 암모늄 염들을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산들로서는 아세트산, 2,2-이염화 아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토비온산, 말레산, (+)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용 가능한 염들의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기들로서는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
역으로 상기 염 형태들은 적절한 산을 이용하는 처리에 의해 유리 산 형태들로 전환될 수 있다.
용어 "용매화물"은, A군의 화합물들이 형성할 수 있는 용매 부가 형태들과 이것들의 염들을 포함한다. 이와 같은 용매 부가 형태들의 예들로서는, 예를 들어 수화물 및 알코올레이트 등이 있다.
본원의 틀 내에서, 특히 어떠한 요소가 A군의 화합물과 관련하여 언급될 때, 이는 해당 요소의 천연 생성되었거나 합성에 의해 생성된 모든 동위 원소들(천연 존재비로 존재하거나 또는 동위 원소 농축형으로서 존재하는 동위 원소들)과 동위 원소 혼합물들을 포함한다. A군의 방사능 표지화 화합물들은 2H(D), 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위 원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 방사성 동위 원소는 2H이다. 특히, 중수소 화합물들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화합물 1 내지 33, 이것들의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 그리고 이것들의 약학적으로 허용 가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화합물 1 내지 33에 관한 것이다.
약리학
본 발명의 화합물들은 NF-κB-유도성 키나제(NIK - MAP3K14라고도 알려져 있음)를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물들과, 이와 같은 화합물들을 포함하는 약학 조성물들은 질병, 예를 들어 암, 염증성 질환, 대사 질환(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가 면역 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물들과, 이것들의 약학 조성물들은 혈액암 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 혈액암은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 연관 림프 조직 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 외투세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특정 구현예에서는 외투세포 림프종이다. 본 발명의 다른 특정 구현예에 있어서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예들로서는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종(예를 들어, 대장 암종, 예를 들어 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 요로상피 암종, 자궁 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평상피 폐암), 식도 암종, 두경부 암종, 쓸개 암종, 난소 암종, 췌장 암종(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위장 암종, 위장관(위라고도 알려짐) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 전립선암 또는 피부암(예를 들어, 편평상피세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체암, 림프 계열 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종), T 세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수 계열 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 골수증식성 질환, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 또는 급성전골수성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선여포암; 간세포암, 간엽기원 종양(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 교모세포종(예를 들어, 다형성 신경교아종) 또는 슈반종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 건피성색소증; 각질가시세포종; 갑상선여포암; 또는 카포시 육종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
그러므로, 본 발명은 약품으로 사용하기 위한 A군 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약품을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 A군 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물(인간을 포함함)에서 NF-κB-유도성 키나제 기능장애와 연관된 질환을 치료, 예방, 완화, 억제 또는 위험을 감소시키는 데에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 A군 화합물 또는 약학 조성물에 관한 것이며, 질환의 치료 또는 예방은 NF-κB-유도성 키나제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함함)에서 NF-κB-유도성 키나제 기능장애와 연관된 질환을 치료, 예방, 완화, 억제 또는 위험을 감소시키는 약품을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 A군 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 질환의 치료 또는 예방은 NF-κB-유도성 키나제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 A군 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하는 데에 사용하기 위한 A군 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병 병태들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한 약품을 제조하기 위한 A군 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게 인간에 투여될 수 있다.
A군 화합물들의 유용성의 관점에서, 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나를 앓고 있는 온혈 동물(인간을 포함함) 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 A군 화합물들을 치료학적 유효량으로 온혈 동물(인간을 포함함)에 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.
그러므로 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나를 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자는, 본 발명의 화합물들의 치료학적 유효량이, 치료 활성을 발휘하기에 충분한 양이며, 이 양은 무엇보다도 질병의 유형, 치료 제형 중 화합물의 농도, 그리고 환자의 상태에 따라서 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일반적으로 본원에 언급된 질환들을 치료하기 위한 치료제로서 투여될 본 발명의 화합물의 양은 치료에 참여하는 전문의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
이와 같은 질병들의 치료에 있어서 당업자들은, 이하에 제시된 시험 결과들로부터 1 일 유효 치료량을 결정할 수 있었다. 1 일 유효 치료량은 체중 1 ㎏ 당 약 0.005 ㎎ 내지 50 ㎎, 특히 체중 1 ㎏ 당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 보다 특히 체중 1 ㎏ 당 0.01 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 더 바람직하게 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 훨씬 더 바람직하게 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 가장 바람직하게 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎일 것이다. 본원에서 활성 성분이라고도 칭하여지고, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 경우에 따라서 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용체의 연령과 상태, 그리고 치료 중인 특정 질환 또는 질병에 따라서 달라질 수 있다. 치료 방법은 또한 활성 성분이 매일 1 회 내지 4 회 섭취되는 치료 계획으로 이 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법들에서, 본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게 투여 전에 제형화된다. 이하 본원에 기술된 바와 같이, 적당한 약학 제형들은 널리 알려져 있고 용이하게 입수 가능한 성분들을 사용하여 알려진 절차들에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 질환들을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 A군 화합물의 치료학적 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있을 때, 이 활성 성분은 약학 조성물로서 제시되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 기타 다른 성분들과 혼화 가능하고 이 조성물의 투여를 받는 수용체에게 무해하다는 의미에서 "허용 가능한"것이어야 한다.
본 발명의 약학 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들에 의해, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기술된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 염기 형태 또는 부가염 형태를 가지는, 활성 성분인 특정 화합물의 치료학적 유효량은 투여에 원하는 제조물의 형태에 따라서 매우 다양한 형태를 취하게 만들 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 담체와의 친밀한 혼합물 중에 혼합된다. 이러한 약학 조성물은, 바람직하게 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피 또는 비경구 투여에 적당한 단위 투여형; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 비강 스프레이, 점안액을 통한 투여, 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 투여에 적당한 단위 투여형을 취하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 경구 투여형으로 제조함에 있어서, 통상의 약학 매질들 중 임의의 것, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등(경구 투여용 액체 제조물, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우); 또는 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등(분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이것들의 투여의 용이함으로 인해 가장 유리한 경구 투여 단위형(dosage unit form)을 나타내는데, 이 경우 약학적 고체 담체가 분명히 사용된다. 비경구 투여용 조성물의 경우, 담체는 보통(적어도 대부분) 멸균수를 포함할 것이지만, 기타 다른 성분들, 예를 들어 용해를 돕는 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염 용액, 글루코스 용액, 또는 염 용액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사 현탁액도 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적당한 조성물에 있어서, 담체는 선택적으로 경피 흡수 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를, 선택적으로 피부에 어떠한 상당한 악영향을 주지 않으며 임의의 성질을 가지는 적당한 첨가제 소량과 혼합하여 포함한다. 상기 첨가제들은 피부에의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물들을 제조하는 것을 도울 수 있다. 이러한 조성물들은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물을 투여의 편이와 투여량의 균일성이 도모되는 투여 단위형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서와 청구항들에서 사용된 바와 같은 투여 단위형이란, 각각의 단위들이, 요구되는 약학적 담체와 연합하여 원하는 치료 효과를 발휘하도록 산정된 소정량의 활성 성분을 담고 있는 단위 투여형으로서 적당한, 물리적으로 분리된 단위들을 말한다. 이와 같은 투여 단위형의 예로서는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 분말 포대, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사 현탁액, 티스푼 양의 것(teaspoonful), 테이블스푼 양의 것(tablespoonful) 등과, 이것들의 분리된 다수의 단위형들이 있다.
본 발명의 화합물들은 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피 또는 비경구 투여용으로서 사용될 수 있거나; 또는 국소 투여, 예를 들어 흡입, 비강 스프레이, 점안액을 통한 투여, 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 투여용으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게 경구 투여된다. 정확한 투여량 및 투여 횟수는, 당업자들에게 널리 알려져 있는 바와 같이, 사용된 A군의 특정 화합물, 치료 중인 특정 병태, 치료 중인 병태의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 정도 및 전체적인 몸 상태, 그리고 해당 개체가 섭취할 수 있는 기타 다른 약물에 따라서 달라진다. 뿐만 아니라, 상기 1 일 유효량은 치료된 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물들을 처방한 전문의의 평가에 따라서 감량 또는 증량될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 아니면 추가 치료제 1 개 이상과 함께 투여될 수 있다. 병행 요법으로서는, 본 발명에 따른 화합물과, 추가 치료제 1 개 이상을 포함하는 단일 약학적 투여 제형(pharmaceutical dosage formulation)을 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물과, 별도의 약학적 투여 제형 자체에 포함된 각각의 추가 치료제들을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물과 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별도의 경구 투여 제형으로서 투여될 수 있다.
상기 병태들을 치료하기 위해 본 발명의 화합물들은 유리하게는 기타 다른 의료용 제제, 더 구체적으로는 암 치료에 사용되는 기타 다른 항암제 또는 보조제 1 개 이상과 함께 사용될 수 있다. 항암제 또는 보조제(암 치료에 사용되는 보강제(supporting agent))의 예들로서는 다음과 같은 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴과 선택적으로 합체된 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자들(아브락산TM(AbraxaneTM)) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캠프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라제 II 억제제, 예를 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 인산염 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 루코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 사이클로포스파미드, 클로람부실, 카머스틴, 티오테파, 메파란(멜파란), 로머스틴, 알트레타민, 부설판, 다카르바진, 에스트라머스틴, 메스나와 선택적으로 합체된 이포스파미드, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 덱스라족산과 선택적으로 합체된 독소루비신, 독실, 이다루비신, 미토잔트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 합성에 있어서 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D, 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸기전달효소 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항엽산, 예를 들어 프레메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 대사길항물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노사이드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 세포자살 유도제 및 항신생혈관제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 가시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린 결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제(예를 들어, EGFR(상피성장인자 수용체) 억제제, MTKI(다중표적키나제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실산염, 얼로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실산염, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레산염, 템시롤리무스;
- 파르네실전달효소 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아좀 경로 억제제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스;
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 금속단백분해효소 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루틴 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 억제제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나제;
- 스테로이드, 예를 들어 프로피온산드로모스타놀론, 아세트산메게스트롤, 난드롤론(데칸산염, 펜프로피온산염), 덱사메타손;
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 아세트산고세렐린, 아세트산히스트렐린, 아세트산루프롤리드;
- 탈리도미드, 레날리도미드;
- 머캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파라가제, 라스부리카제;
- BH3 모의체, 예를 들어 ABT-737;
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니자극인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-하이드록실라제-17,20-라이아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아세트산아비라테론.
그러므로 본 발명의 하나의 구현예는 암을 앓고 있는 환자를 치료함에 있어서 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 복합 제조물로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하고, 추가의 활성 성분으로서 항암제 1 개 이상을 포함하는 물건에 관한 것이다.
기타 다른 의료용 제제 1 개 이상과, 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개의 조성물 또는 단위 조성물로서) 투여될 수 있거나, 또는 순서에 상관 없이 연속으로 투여될 수 있다. 연속 투여의 경우, 2 개 이상의 화합물들은 유리한 효과 또는 상승 효과가 달성되는 것을 보장하는 데 충분한 방식으로 특정 양만큼 특정 기간 이내에 투여될 것이다. 상기 조합의 각 성분에 바람직한 투여 방법과 투여 순서, 그리고 각 성분의 투여량과 투여 계획은, 투여되는 기타 다른 특정 의료 제제와 본 발명의 화합물, 이것들의 투여 경로, 치료 중인 특정 종양, 그리고 치료 중인 특정 숙주에 따라서 달라질 것임이 이해될 것이다. 최적의 투여 방법, 투여 순서, 투여량 및 투여 계획은 본원에 제시된 정보를 고려하여 종래의 방법들을 사용함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 1 개 이상의 기타 다른 항암제(들)가 조합되어 투여될 때 이것들의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 당업자들에게 널리 알려진 바와 같이, 상기 비율, 정확한 투여량 및 투여 횟수는, 본 발명에 따른 특정 화합물, 사용된 기타 다른 항암제(들), 치료 중인 특정 병태, 치료 중인 병태의 심각성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식습관, 투여시간 및 전체적인 몸 상태, 투여 방식뿐만 아니라, 해당 개체가 섭취할 수 있는 기타 다른 약물에 따라서 다르다. 뿐만 아니라, 상기 1 일 유효량은 치료된 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물들을 처방한 전문의의 평가에 따라서 감량 또는 증량될 수 있다. A군의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 1 ㎎ 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 ㎎/㎡ 내지 400 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 시스플라틴의 경우에는 약 75 ㎎/㎡의 투여량, 카르보플라틴의 경우에는 약 300 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 50 ㎎ 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 75 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 파클리탁셀의 경우에는 약 175 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡의 투여량, 도세탁셀의 경우에는 약 75 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
캠프토테신 화합물은 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 0.1 ㎎ 내지 400 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 1 ㎎/㎡ 내지 300 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 이리노테칸의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 350 ㎎/㎡의 투여량, 토포테칸의 경우에는 약 1 ㎎/㎡ 내지 2 ㎎/㎡로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 30 ㎎ 내지 300 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 50 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 에토포시드의 경우에는 약 35 ㎎/㎡ 내지 100 ㎎/㎡의 투여량, 테니포시드의 경우에는 약 50 ㎎/㎡ 내지 250 ㎎/㎡로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 2 ㎎ 내지 30 ㎎(㎎/㎡)의 투여량, 특히, 빈블라스틴의 경우에는 약 3 ㎎/㎡ 내지 12 ㎎/㎡의 투여량, 빈크리스틴의 경우에는 약 1 ㎎/㎡ 내지 2 ㎎/㎡의 투여량, 그리고 비노렐빈의 경우에는 약 10 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 200 ㎎ 내지 2500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 700 ㎎/㎡ 내지 1500 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 5-FU의 경우에는 200 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡의 투여량, 겜시타빈의 경우에는 약 800 ㎎/㎡ 내지 1200 ㎎/㎡의 투여량, 카페시타빈의 경우에는 약 1000 ㎎/㎡ 내지 2500 ㎎/㎡로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아는 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 100 ㎎ 내지 500 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 120 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 사이클로포스파미드의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 500 ㎎/㎡의 투여량, 클로람부실의 경우에는 약 0.1 ㎎/㎡ 내지 0.2 ㎎/㎡의 투여량, 카머스틴의 경우에는 약 150 ㎎/㎡ 내지 200 ㎎/㎡의 투여량, 로머스틴의 경우에는 약 100 ㎎/㎡ 내지 150 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 10 ㎎ 내지 75 ㎎(㎎/㎡), 예를 들어 15 ㎎/㎡ 내지 60 ㎎/㎡의 투여량, 특히, 독소루비신의 경우에는 약 40 ㎎/㎡ 내지 75 ㎎/㎡의 투여량, 다우노루비신의 경우에는 약 25 ㎎/㎡ 내지 45 ㎎/㎡의 투여량, 이다루비신의 경우에는 약 10 ㎎/㎡ 내지 15 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐 제제는 유리하게 특정 제제와 치료 중인 병태에 따라서 1 일 약 1 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게, 치료 효과가 달성 및 유지되는 데 충분한 시간 동안 치료법이 진행될 때, 1 일 2 회 5 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 20 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게, 치료 효과가 달성 및 유지되는 데 충분한 시간 동안 치료법이 진행될 때, 1 일 1 회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게 1 일 1 회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게 1 일 1 회 약 20 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게 1 일 1 회 약 60 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게 1 일 1 회 약 25 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게 체 표면적 1 제곱미터 당 약 1 ㎎ 내지 5 ㎎(㎎/㎡)의 투여량으로 투여되거나, 또는 상이하다면 당업계에 알려진 바대로 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게 하나의 치료 경로에 대해 체 표면적 1 제곱미터 당 1 ㎎ 내지 5 ㎎(㎎/㎡), 특히 2 ㎎ 내지 4 ㎎/㎡의 투여량으로 투여된다.
이러한 투여량들은, 예를 들어 7 일, 14 일, 21 일 또는 28 일마다 반복될 수 있는 하나의 치료 경로에 대해 1 회, 2 회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
이하 실시예들은 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예
본 발명의 화합물들을 제조하기 위한 방법들 몇 가지가 이하 실시예들에 예시되어 있다. 달리 언급되어 있지 않다면, 모든 출발 물질들은 상업적 제공처로부터 입수하여 추가의 정제를 거치지 않고 사용하였다.
본원에서, 용어 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, 'BEH'는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, 'DMSO'는 설폭시화디메틸을 의미하고, 'UPLC'는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'LC'는 액체 크로마토그래피를 의미하고, 'EtOAc'는 아세트산에틸을 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, 'LCMS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을 의미하며, 'MeCN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'Et2O'는 디에틸에테르를 의미하고, 'Rt'는 체류 시간을 의미하며, '이솔루트(ISOLUTE)® SCX-2 SPE'는 이솔루트® 실리카 프로필설폰산 강 양이온 교환 컬럼을 의미하고, 'TBAF'는 플루오르화테트라부틸암모늄을 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
본 발명의 중간체들과 화합물들의 구조에서, 중수소(2H)는 화학 기호 D로서 표시한다.
A군 화합물들은 업계에 알려진 분할 절차들에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상이성체들의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. A군의 라세미 화합물은 적당한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질 염 형태들은 추후, 예를 들어 선택적 결정화 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상이성체들은 알칼리에 의해 유리된다. A군 화합물들의 거울상이성체 형태들을 분리하는 대안적 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 입체화학적 순수 이성체 형태들은 또한 적절한 출발 물질들의 상응하는 입체화학적 순수 이성체 형태들로부터 유도될 수 있되, 다만 반응은 입체 특이적으로 일어난다.
중간체들의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure pct00004
질소 대기하에 상온에서 무수 DMF(80 ㎖) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.0 g, 10.2 mmol)의 교반된 용액을 수소화나트륨(0.49 g, 12.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)으로 일부씩 처리하였다. 이를 20 분 동안 교반한 후, 여기에 2-요오도프로판(1.1 ㎖, 11.2 mmol)을 적가하였으며, 이때 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물(1:9에서 1:1, 부피부)을 이용하여 용리)로 정제한 경과, 원하는 생성물을 갈색 오일(1.87 g, 77%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.19 분, m/z [M+H]+ = 239/241.
b) 중간체 2의 제조
Figure pct00005
상온에서 중간체 1(1.87 g, 7.81 mmol), 염화알루미늄(2.08 g, 15.6 mmol) 및 무수 DCM(40 ㎖)의 교반된 혼합물을 염화아세틸(1.1 ㎖, 15.6 mmol)로 적가 처리하였으며, 이때 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 MeOH(2.0 ㎖), 15 M 수산화암모늄 수용액(10 ㎖) 및 물로 연속 처리하였다. 분리된 수성상을 DCM으로 추출한 후, 합한 유기상들을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물(1:9에서 1:0, 부피부)을 이용하여 용리)로 정제한 경과, 원하는 생성물을 연황색 고체(1.67 g, 76%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.88 분, m/z [M+H]+ = 281/283.
c) 중간체 3의 제조
Figure pct00006
중간체 2(1.66 g, 5.92 mmol) 및 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(2.44 ㎖, 11.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축한 결과, 원하는 생성물을 연황색 고체(1.99 g, 100%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.80 분, m/z [M+H]+ = 336/338.
d) 중간체 4의 제조
Figure pct00007
질소 대기 하에 0℃에서 구아니딘 하이드로클로라이드(5.65 g, 59.2 mmol) 및 1-부탄올(40 ㎖)의 교반된 혼합물을 메톡시화나트륨(3.20 g, 59.2 mmol) 일부씩으로 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 여기에 중간체 3(1.99 g, 5.92 mmol)을 첨가한 후, 이때 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(1.77 g, 90%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.04 분, m/z [M+H]+ = 332/334.
e) 중간체 5의 제조
Figure pct00008
중간체 4(1.62 g, 4.88 mmol), N-요오도숙신이미드(1.65 g, 7.32 mmol) 및 DMF(35 ㎖)의 혼합물을 55℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 분쇄한 결과, 원하는 생성물을 황색 고체(1.18 g, 53%)로서 제공하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(펜탄 중 EtOAc의 혼합물(0:1에서 1:0, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물의 제2 회분(0.36 g, 16%)을 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.24 분, m/z [M+H]+ = 458/460.
실시예 A2
a) 중간체 6의 제조
Figure pct00009
0℃에서 DCM(34 ㎖) 중 5,7-디브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.24 g, 8.12 mmol)의 교반된 현탁액을 4-디메틸아미노피리딘(0.06 g, 0.49 mmol), 트리에틸아민(2.26 ㎖, 12.2 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(2.13 g, 9.74 mmol)로 연속 처리하였다. 이때 생성된 혼합물을 상온까지 승온시킨 다음, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 4:2, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(2.66 g, 87%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 4.05 분, m/z [M-(tBu)+H]+ = 319/321/323.
b) 중간체 7의 제조
Figure pct00010
질소 대기 하에 상온에서 무수 THF(54 ㎖) 중 중간체 6(5.29 g, 14.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.81 g, 0.703 mmol)의 교반된 현탁액을, THF(42.2 ㎖, 21.10 mmol) 중 사이클로프로필아연 브롬화물의 0.5 M 용액으로 처리하였으며, 이때 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 7:3, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(4.0 g, 84%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 4.61 분, m/z [M+H]+ = 337/339.
c) 중간체 8의 제조
Figure pct00011
아르곤 대기 하에 상온에서 중간체 7(4.0 g, 11.9 mmol), 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜(0.32 g, 1.19 mmol) 및 사이클로헥산(53 ㎖)의 탈기된 혼합물을 디-μ-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(0.39 g, 0.59 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(8.6 ㎖, 59.3 mmol)으로 연속 처리하였다. 이때 생성된 혼합물을 60℃에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 여과한 다음, 이때 생성된 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 7:3, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(4.74 g, 86%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 D): Rt = 4.62 분, m/z [M-(tert -부틸)+H]+ = 407/409.
d) 중간체 9의 제조
Figure pct00012
아르곤 대기 하에 85℃에서 중간체 8(4.74 g, 10.2 mmol), 4-클로로-5-플루오로피리미딘-2-아민(3.78 g, 25.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.18 g, 1.02 mmol), 2.0 M 탄산나트륨 수용액(20.5 ㎖, 40.9 mmol), 톨루엔(126 ㎖) 및 MeOH(17 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 분쇄하고 나서, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 1:1, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(2.30 g, 50%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 D): Rt = 3.81 분, m/z [M-(tert -부틸)+H]+ = 392/394.
e) 중간체 10의 제조
Figure pct00013
질소 대기 하에 상온에서 DCM(25 ㎖) 중 중간체 9(0.98 g, 2.19 mmol)의 교반된 용액을 TFA(12 ㎖, 157 mmol)로 처리한 다음, 이때 생성된 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축한 다음(공비 혼합물 TFA에 대해 톨루엔 사용, 2 회), 잔류물을 MeOH로 분쇄한 결과, 원하는 생성물을 연황색 고체(0.62 g, 80%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 B): Rt = 2.91 분, m/z [M+H]+ = 348/350.
중간체 6의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 11 및 12를 제조하였다(표 1).
Figure pct00014
중간체 8의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 13 및 14를 제조하였다(표 2).
Figure pct00015
중간체 9의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 15 및 16을 제조하였다(표 3).
Figure pct00016
중간체 10의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적당한 출발 물질들을 사용하여 중간체 17 내지 23을 제조하였다(표 4).
Figure pct00017
실시예 A3
a) 중간체 24의 제조
Figure pct00018
중간체 12(0.50 g, 0.76 mmol), 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린(10 ㎖, 82.6 mmol), 1,10-페난트롤린(0.11 g, 0.61 mmol), 요오드화구리(I)(0.058 g, 0.30 mmol), 그리고 Cs2CO3(0.50 mmol, 1.52 mmol)의 혼합물을 극초단파 조사에 의해 110℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 1:0, 부피부)을 이용하여 용리 후, MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액 및 DCM의 혼합물(0:1에서 1:9, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 황색 오일(0.50 g, 100%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 2.51 분, m/z [M+H]+ = 561/563.
실시예 A4
a) 중간체 25의 제조
Figure pct00019
상온에서 중간체 17(3.00 g, 9.74 mmol), Cs2CO3(9.5 g, 29.2 mmol) 및 DMF(45 ㎖)의 교반된 혼합물을 3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.87 g, 14.6 mmol)로 처리하고, 이때 생성된 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, 물과 2-메틸테트라하이드로푸란 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄한 결과, 원하는 생성물을 갈색 고체(3.60 g, 77%)로서 제공하였다.
중간체 25의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 26 내지 28을 제조하였다(표 5).
Figure pct00020
실시예 A5
a) 중간체 29의 제조
Figure pct00021
질소 대기 하에 상온에서 MeOH(11 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄(6.2 ㎖)의 혼합물 중 중간체 18(0.20 g, 0.53 mmol)의 교반된 용액을 아세트산나트륨(0.06 g, 0.69 mmol), 아세톤(0.077 ㎖, 1.06 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.225 g, 1.06 mmol)로 연속 처리하고, 이때 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH와, MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물(1:0에서 0:1, 부피부)을 이용하여 용리)으로 정제한 결과, 원하는 생성물을 황색 고체(0.22 g, 99%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 A): Rt = 2.03 분, m/z [M+H]+ = 419/421.
중간체 29의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 30 내지 33을 제조하였다(표 6).
Figure pct00022
실시예 A6
a) 중간체 34의 제조
Figure pct00023
상온에서 중간체 18(0.30 g, 0.79 mmol), DIPEA(0.70 ㎖, 1.59 mmol), THF(8.0 ㎖) 및 DMF(4 ㎖)의 교반된 혼합물을 1-브로모-3-메톡시-프로판(0.18 ㎖, 1.59 mmol)으로 처리하였으며, 이때 생성된 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고 나서, Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 및 DCM의 혼합물(0:1에서 2:23, 부피부)을 이용하여 용리)로 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(0.15 g, 51%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 0.34/1.65/1.82 분, m/z [M+H]+ = 449/451.
중간체 34의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 중간체 35를 제조하였다(표 7).
Figure pct00024
실시예 A7
a) 중간체 36의 제조
Figure pct00025
질소 대기 하에 상온에서 MeOH(63 ㎖) 및 아세트산(32 ㎖)의 혼합물 중 중간체 19(3.2 g, 6.71 mmol)의 교반된 용액을 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란(6.74 ㎖, 33.5 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.53 g, 40.2 mmol)로 처리하고, 이때 생성된 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, DCM과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH의 혼합물(1:0에서 19:1, 부피부)을 이용하여 용리)로 정제하였다. 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액 및 DCM의 혼합물(0:1에서 1:9, 부피부)을 이용하여 용리)로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(0.85 g, 31%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 1.86 분, m/z [M+H]+ = 403/405.
실시예 A8
a) 중간체 37의 제조
Figure pct00026
질소 대기 하에 상온에서 중간체 17(1.00 g, 3.25 mmol), 분말형 수산화칼륨(0.55 g, 9.74 mmol), 톨루엔(20 ㎖) 및 DMF(2.0 ㎖)의 교반된 혼합물을 3-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.37 g, 4.90 mmol)로 처리하였고, 이때 생성된 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각하였으며, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액 및 DCM의 혼합물(0:1에서 1:19, 부피부)을 이용하여 용리)로 정제하였다. 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 펜탄의 혼합물(0:1에서 1:0, 부피부)을 이용하여 용리)로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물을 연황색 고체(0.17 g, 10%)로서 제공하였다.
LCMS(방법 C): Rt = 3.53 분, m/z [M+H]+ = 491/493.
실시예 A9
a) 중간체 38의 제조
Figure pct00027
아르곤 대기 하에 -78℃에서 무수 THF(1200 ㎖) 중 (메틸디페닐실릴)아세틸렌(80.0 g, 359.8 mmol)의 교반된 용액을 n-부틸리튬(23.5 g, 367.0 mmol)으로 처리하였는데, 이때 온도는 -70℃ 미만으로 유지하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 1-사이클로프로필-에타논(36.3 g, 432.0 mmol)으로 처리하였으며, 이때 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 급랭시켰으며, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을, 다음과 같은 조건에서 키랄 예비 SFC로 정제하였다: 컬럼, 키랄팩(Chiralpak) IC, 300 × 50 mm, 10 ㎛; 이동상, CO2(90%) 및 헵탄과 이소프로판올의 혼합물(1:1, 부피부)(10%); 유속 200 ㎖/분, 배압 100 bar; 검출기, UV 220 ㎚; 컬럼 온도 38℃. 제1 용리 거울상이성체가 회백색 고체(20.2 g, 47.5%)로서 분리되었다. 제2 용리 거울상이성체(중간체 38; R 또는 S 거울상이성체)가 회백색 고체(20.2 g, 47.5%)로서 분리되었다.
실시예 A10
a) 중간체 39의 제조
Figure pct00028
아르곤 대기 하에 -78℃에서, 무수 THF(80 ㎖) 중 (메틸디페닐실릴)아세틸렌(4.95 ㎖, 22.5 mmol)의 교반된 용액을 헥산(15.5 ㎖, 24.8 mmol) 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액으로 처리하였는데, 이때 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 1 시간 경과 후, 이 혼합물을 아세톤-d 6 (1.95 ㎖, 27.0 mmol)로 처리하였으며, 이때 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 급랭시켰으며, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 및 사이클로헥산의 혼합물(0:1에서 2:3, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제한 결과, 원하는 생성물을 무색의 오일(6.31 g, 98%)로서 제공하였다.
화합물들의 제조
본원에 제공된 바와 같은 화합물들 중 산(예를 들어, 포름산 또는 아세트산) 함량 값을 실험으로 구하였으며, 이 값은 상이한 분석 방법들을 사용할 경우 달라질 수 있다. 본원에 기록된 포름산 또는 아세트산의 함량은 1H NMR 적분(1H NMR integration)에 의해 측정하였으며, 1H NMR 결과들과 함께 기록되어 있다. 산 함량이 0.5 당량 미만인 화합물들은 유리 염기로서 간주할 수 있다.
실시예 B1
a) 화합물 1의 제조
Figure pct00029
중간체 10(0.20 g, 0.57 mmol), 2-사이클로프로필-부트-3-인-2-올(0.13 g, 1.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.13 g, 0.11 mmol), 요오드화구리(I)(0.01 g, 0.05 mmol), 트리에틸아민(0.53 ㎖, 3.78 mmol) 및 MeCN(12 ㎖)의 혼합물을 극초단파 조사에 의해 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 상온까지 냉각한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액 및 DCM의 혼합물(0:1에서 3:97, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제하였다. 역상 예비 HPLC(20 분에 걸쳐, MeCN, 및 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물의 혼합물(1:19에서 3:2, 부피부)을 이용하여 용리)로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물을 연황색 고체(0.072 g, 33%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.64 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.24 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.46-0.35 (m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.73 분, m/z [M+H]+ = 378.
실시예 B2
a) 화합물 2의 제조
Figure pct00030
중간체 20(0.20 g, 0.62 mmol), 중간체 38(0.29 g, 0.93 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.14 g, 0.12 mmol), 요오드화구리(I)(0.012 g, 0.06 mmol), 트리에틸아민(0.61 ㎖, 4.35 mmol) 및 MeCN(7.5 ㎖)의 탈기된 혼합물을 THF(0.31 ㎖, 0.31 mmol) 중 TBAF의 1.0 M 용액으로 처리하였다. 이때 생성된 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각하고 나서, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액 및 DCM의 혼합물(0:1에서 1:9, 부피부)을 이용하여 용리)에 의해 정제하였다. 잔류물을 이솔루트® SCX-2 SPE 컬럼(MeOH, 및 MeOH 중 2.0 M 암모니아 용액의 혼합물(1:0에서 0:1, 부피부)을 이용하여 용리)으로 정제하였다. 역상 예비 HPLC(20 분에 걸쳐, MeCN, 및 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물의 혼합물(1:9에서 7:3, 부피부)을 이용하여 용리)로 추가 정제한 결과, 원하는 생성물을 백색 고체(0.11 g, 49%)로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.43 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H).
LCMS(방법 E): Rt = 2.44 분, m/z [M+H]+ = 352.
실시예 B1 또는 B2의 반응 프로토콜과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발 물질들을 사용하여 화합물 3 내지 23을 제조하였다(표 8).
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 C1
a) 화합물 24 및 25의 제조
화합물 12(0.12 g, 0.27 mmol)를 다음과 같은 조건들 하에 키랄 SFC로 정제하였다: 컬럼, YMC 셀룰로스-C; 이동상, CO2(75%), 1% 디에틸아민 포함 IPA(25%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 24(제1 용리 거울상이성체)를 백색 고체(0.050 g, 40%)로서, 그리고 화합물 25(제2 용리 거울상이성체)를 백색 고체(0.023 g, 19%)로서 제공하였다.
실시예 C2
a) 화합물 26 및 27의 제조
화합물 11(0.06 g, 0.13 mmol)을 다음과 같은 조건들 하에 키랄 SFC로 정제하였다: 컬럼, YMC 셀룰로스-C; 이동상, CO2(70%), 1% 디에틸아민 포함 IPA(30%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 26(제1 용리 부분입체이성체)을 백색 고체(0.018 g, 29%)로서, 그리고 화합물 27(제2 용리 부분입체이성체)을 백색 고체(0.016 g, 26%)로서 제공하였다.
실시예 C3
a) 화합물 28 및 29의 제조
화합물 14(0.04 g, 0.09 mmol)를 다음과 같은 조건들 하에 키랄 SFC로 정제하였다: 컬럼, YMC 셀룰로스-C; 이동상, CO2(70%), 1% 디에틸아민 포함 IPA(30%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 28(제1 용리 거울상이성체)을 연황색 고체(0.018 g, 45%)로서, 그리고 화합물 29(제2 용리 거울상이성체)를 연황색 고체(0.016 g, 39%)로서 제공하였다.
실시예 C4
화합물 30 및 31의 제조
화합물 19(0.06 g, 0.17 mmol)를 다음과 같은 조건들 하에 키랄 SFC로 정제하였다: 컬럼, YMC 아밀로스-C; 이동상, CO2(75%), 1% 디에틸아민 포함 IPA(25%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 30(제1 용리 거울상이성체)을 황색 고체(0.022 g, 35%)로서, 그리고 화합물 31(제2 용리 거울상이성체)을 황색 고체(0.017 g, 27%)로서 제공하였다.
실시예 C5
화합물 32 및 33의 제조
화합물 18(0.06 g, 0.16 mmol)을 다음과 같은 조건들 하에 키랄 SFC로 정제하였다: 컬럼, LUX 셀룰로스-4; 이동상, CO2(50%), 1% 디에틸아민 포함 IPA(50%); 검출기, UV 240 ㎚. 이로부터 화합물 32(제1 용리 거울상이성체)를 회백색 고체(0.017 g, 28%)로서, 그리고 화합물 33(제2 용리 거울상이성체)을 회백색 고체(0.014 g, 23%)로서 제공하였다.
분석 파트
LCMS
체류 시간과, 연관 질량 이온을 결정하기 위해 이하와 같은 방법들을 사용하여 질량 분광분석법(LCMS) 실험을 실행하였다.
방법 A: 다이오드 어레이 검출기와 함께 워터스 1525 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) ZMD 사중극자 질량 분광분석계 상에서 실험들을 실행하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스(Sedex) 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 루나 3마이크론(Luna 3micron) 30 × 4.6 ㎜ C18 컬럼 및 유속 2 ㎖/분을 사용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.5 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% MeCN(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 B: 다이오드 어레이 검출기와 함께 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1050 LC 시스템에 연결된 워터스 VG 플랫폼 II 사중극자 분광분석계 상에서 실험들을 실행하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 루나 3마이크론 30 × 4.6 ㎜ C18 컬럼 및 유속 2 ㎖/분을 사용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.3 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% MeCN(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 C: 다이오드 어레이 검출기와 함께 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼 LC 사중극자 질량 분광분석계 상에서 실험들을 실행하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 85 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 페노메넥스(Phenomonex) 루나 3마이크론 30 × 4.6 ㎜ C18 컬럼 및 유속 2 ㎖/분을 사용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.5 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% MeCN(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 D: 4 원 펌프 및 PDA 검출기와 함께 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 ZQ 사중극자 질량 분광분석계 상에서 실험들을 실행하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 세덱스 65 증발광산란 검출기를 사용하여 추가의 검출을 달성하였다. 페노메넥스 루나 3마이크론 30 × 4.6 ㎜ C18 컬럼 및 유속 2 ㎖/분을 사용하여 LC를 수행하였다. 처음 0.3 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% MeCN(용매 B)이었으며, 이후 4 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 1 분 더 일정하게 유지시켰다.
방법 E: PDA UV 검출기와 함께 워터스 액쿼티 UPLC(Waters Acquity UPLC) 시스템에 연결된 워터스 마이트로매스 ZQ2000 사중극자 질량 분광분석계 상에서 실험들을 실행하였다. 상기 분광분석계는 포지티브 및 네거티브 이온 모드로 작동하는 전자분무 원을 가졌다. 액쿼티 BEH 1.7마이크론 C18 컬럼, 액쿼티 BEH 쉴드 1.7마이크론 RP18 컬럼 또는 액쿼티 HST 1.8마이크론 컬럼을 사용하여 LC를 수행하였다. 각각의 컬럼의 크기는 100 × 2.1 ㎜였으며, 온도는 40℃로 유지시키고, 유속은 0.4 ㎖/분으로 적용시켰다. 처음 0.4 분 동안은 초기 용매계, 즉 0.1% 포름산을 포함하는 95% 물(용매 A)과, 0.1% 포름산을 포함하는 5% MeCN(용매 B)이었으며, 이후 5.2 분에 걸쳐 용매 A는 5%, 그리고 용매 B는 95%까지 구배를 걸어 주었다. 마지막 용매계는 0.8 분 더 일정하게 유지시켰다.
NMR 데이터
본원에서 행하여진 NMR 실험들을 상온 및 400 MHz에서 작동하는, 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광분석계(표준 펄스 순서)를 사용하여 수행하였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준으로 사용한 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 다운필드로 백만당 부(ppm)로서 기록하였다. CDCl3(중수소화 클로로포름) 또는 DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭시화물)를 용매로서 사용하였다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물 중 산 함량(예를 들어, 포름산 또는 아세트산 함량) 값을 실험으로 구하였으며, 이 값은 상이한 분석 방법들을 사용할 경우 달라질 수 있다. 본원에 기록된 포름산 또는 아세트산의 함량은 1H NMR 적분에 의해 측정하였다. 산 함량이 0.5 당량 미만인 화합물들은 유리 염기로서 간주할 수 있다.
화합물 3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.38-5.30 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 7.1, 10.6 Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62-0.49 (m, 2H), 0.48-0.39 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 449.
화합물 4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 9H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.62-0.49 (m, 2H), 0.48-0.36 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.05 분, m/z [M+H]+ = 491.
화합물 5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.41-5.32 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.61 분, m/z [M+H]+ = 489.
화합물 6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.30 분, m/z [M+H]+ = 449.
화합물 7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.40-5.32 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.37 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 465.
화합물 8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.26 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 479.
화합물 9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.34-0.29 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 1.87 분, m/z [M+H]+ = 393.
화합물 10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.15 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.06 분, m/z [M+H]+ = 449.
화합물 11(포름산 0.8 당량)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.8H), 6.63 (s, 2H), 5.40-5.32 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.35 (m, 4H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.48 분, m/z [M+H]+ = 463.
화합물 12
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.56 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.14 분, m/z [M+H]+ = 443.
화합물 13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.62 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 4H), 0.60- 0.50 (m, 2H), 0.48-0.37 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.71 분, m/z [M+H]+ = 378.
화합물 14
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.07 (br. s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.20 분, m/z [M+H]+ = 476.
화합물 15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.39-5.31 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.34-0.29 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.13 분, m/z [M+H]+ = 475.
화합물 16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.54 (br. s, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.34-0.30 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.28 분, m/z [M+H]+ = 474.
화합물 17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.44-0.37 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 1.96 분, m/z [M+H]+ = 471.
화합물 18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.48 (br. s, 1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ = 379.
화합물 19
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.45 (br. s, 1H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 1.94 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 381.
화합물 20
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.41 (br. s, 1H), 8.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 4H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.40 분, m/z [M+H]+ = 338.
화합물 21
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.36-5.30 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 4H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.34-0.30 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.26 분, m/z [M+H]+ = 433.
화합물 22
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.63 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.13-1.08 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.72 분, m/z [M+H]+ = 378.
화합물 23
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.67 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.13-1.07 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.75 분, m/z [M+H]+ = 419.
화합물 24
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.14 분, m/z [M+H]+ = 443.
화합물 25
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.15 분, m/z [M+H]+ = 443.
화합물 26
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.36 (m, 4H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.46 분, m/z [M+H]+ = 463.
화합물 27
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.39-5.36 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.25 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.36 (m, 4H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.46 분, m/z [M+H]+ = 463.
화합물 28
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.33-0.30 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.19 분, m/z [M+H]+ = 476.
화합물 29
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.33-0.29 (m, 2H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.19 분, m/z [M+H]+ = 476.
화합물 30
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.42 (br. s, 1H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 1.94 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 381.
화합물 31
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.45 (br. s, 1H), 8.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 1.94 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.32 분, m/z [M+H]+ = 381.
화합물 32
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.43 (br. s, 1H), 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.42 분, m/z [M+H]+ = 379.
화합물 33
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.33 (br. s, 1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H).
LCMS (방법 E): Rt = 2.41 분, m/z [M+H]+ = 379.
약리학 파트
생물학적 분석 A
재조합 인간 NF - 카파B -유도성 키나제 ( NIK / MAP3K14 ) 자기 인산화 활성 억제(알파스크린(AlphaScreen) ® )
알파스크린®(α스크린) 포맷(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 NIK/MAP3K14 자기 인산화 활성을 측정하였다. 테스트한 모든 화합물들을 설폭시화디메틸(DMSO) 중에 용해하고 나서, 분석 완충액으로 추가로 희석하였다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 분석용 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na3VO4, 5 mM MgCl2, 0.01% 트윈(Tween)® 20을 포함하는 50 mM 트리스(pH 7.5)였다. 항온처리물들은 화합물, 25 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 이루어졌다. GST 태깅된 NIK/MAP3K14 효소를 첨가하는 것에 의해 항온처리를 시작하여, 25℃에서 1 시간 동안 수행하고, 항 인산화-IKK Ser176/180 항체를 포함하는 종결 완충액(stop buffer)을 첨가하여 종결시켰다. 엔비젼(EnVision)® 다중 표지 평판 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 판독하기 전에 단백질 A 수용체 및 글루타치온-공여체 비드들을 첨가하였다. 블랭크 샘플들이 담긴 웰들로부터 획득된 신호를 나머지 모든 웰들에서 획득된 신호들로부터 차감하였으며, IC50들은 대조군의 억제% 대 Log10 화합물 농도에 S자 곡선을 피팅하여 측정하였다.
생물학적 분석 B
L363 세포들 내 P- IKKα 수준들에 대한 화합물의 영향
테스트한 모든 화합물들을 DMSO 중에 용해하고 나서, 배양 배지로 추가로 희석하였다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 인간 L363 세포들(ATCC)을, 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지 중에 배양하였다. 세포들을 관례대로 가습된 5% CO2 대기 중에서 0.2 × 106 세포/㎖ 내지 1 × 106 세포/㎖의 밀도로 유지시켰다. 배양액을 분할하여 세포 농도를 낮추면서 세포들을 1 주일에 2 회씩 계대배양하였다. 25 ㎕ 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B) 1 ㎍/㎖와 함께, 세포들을 96 웰 평판(넝(Nunc) 167008) 내에 각 웰마다 부피 75 ㎕ 배지 중 1 ㎖ 당 2 × 106 세포의 농도로 접종하였다. 접종된 세포들을 관례대로 37℃에서 가습된 5% CO2 대기 중에서 24 시간 동안 항온처리하였다. 약물 및/또는 용매(20㎕)를 최종 부피 120 ㎕가 되도록 첨가하였다. 2 시간 동안의 처리가 이루어진 다음, 평판들을 항온처리기로부터 꺼내고 나서, 이 평판들에 5 배 용해 완충액 30 ㎕를 첨가한 후, 평판 진탕기에서 4℃에서 10 분 동안 진탕하여 세포 용해를 달성하였다. 항온처리의 종료시, 용해된 세포들을 4℃에서 800 × g로 20 분 동안 원심분리한 다음, 항 토끼 항체 코팅된 메소스케일(Mesoscale) 평판들 내에서 샌드위치 면역분석법을 수행하여 용해물을 P-IKKα 수준들에 대해 평가하였다. 하나의 실험으로부터 얻어진, 각각의 처리에 대한 결과들은 2 개의 동일 웰들의 평균 값이었다. 초기의 스크리닝을 위해서, 8 점 희석 곡선(8 point dilution curve)(1:3 연속 희석)을 사용하여 화합물들을 테스트하였다. 각각의 실험에 있어서, 대조군들(MG132와 BAFF는 포함하되, 테스트 약물을 포함하지 않음)과 블랭크 항온처리물(활성을 완전히 억제하는 것으로 알려진 테스트 농도만큼의 MG132와 BAFF 및 10 μM ADS125117 포함)을 동시에 전개하였다. 블랭크 항온처리로부터 얻어진 값을 모든 대조군과 샘플들로부터 얻어진 값들로부터 차감하였다. IC50을 결정하기 위해서, S자형 곡선을 대조군 P-IKKα 수준의 억제% 대 Log10 화합물 농도 그래프에 피팅하였다.
생물학적 분석 C
LP-1, L-363 및 JJN -3 세포들에 대한 항증식 활성 결정
테스트한 모든 화합물들을 DMSO 중에 용해하고 나서, 배양 배지로 추가로 희석하였다. 세포 증식 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 0.3%(v/v)였다. 셀타이터-글로 세포 생존도 분석 키트(CellTiter-Glo cell viability assay kit)(프로메가(Promega))를 사용하여 생존도를 평가하였다. 인간 LP-1, L-363 및 JJN-3 세포들(DSMZ)을 2 mM L-글루타민 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지 중에서 배양하였다. 세포들을 관례대로 37℃에서 가습된 5% CO2 대기 중에 세포 현탁액으로서 유지시켰다. 세포들을 접종 밀도 0.2 × 106/㎖가 되도록 1 주일에 2 회씩 계대배양하였다. 세포들을 블랙 조직 배양액 처리된 96 웰 평판들(퍼킨 엘머) 내에 접종하였다. 도말에 사용한 밀도들은 총 부피 75 ㎕의 배지 중 웰 당 2,000 개 내지 6,000 개 세포 범위였다. 24 시간 경과 후, 약물들 및/또는 용매들을 첨가하여(25 ㎕), 최종 부피 100 ㎕가 되도록 하였다. 처리 후 72 시간 경과시 평판들을 항온처리기로부터 꺼내고 나서, 약 10 분 동안 실온으로 평형화하였다. 셀타이터-글로 시약 100 ㎕를, 퍼킨 엘머 탑시일(Perkin Elmer Topseal)로 덮어서 평판 진탕기 상에서 10 분 동안 진탕한 웰 각각에 첨가하였다. HTS 탑카운트(HTS Topcount)(퍼킨 엘머) 상에서 발광도를 측정하였다. 하나의 실험으로부터 얻어진, 각각의 처리에 대한 결과들은 2 개의 동일 웰들의 평균 값이었다. 초기의 스크리닝을 위해서, 9 점 희석 곡선(9 point dilution curve)(1:3 연속 희석)을 사용하여 화합물들을 테스트하였다. 각각의 실험에 있어서, 대조군들(약물을 포함하지 않음)과 블랭크 항온처리물(화합물 첨가시 판독될 세포들 포함)을 동시에 전개하였다. 블랭크 값을 모든 대조군과 샘플들로부터 얻어진 값들로부터 차감하였다. 각각의 샘플에 있어서, 세포 성장에 대한 평균 값(단위: 상대적 광 단위(relative light unit))을 대조군 세포 성장에 대한 평균 값의 백분율로서 나타내었다.
상기 분석법들에 있어서 본 발명의 화합물들에 대한 데이터를 표 9에 제공하였다(표 9의 값들은 화합물의 모든 회분들에 대한 모든 측정치들을 평균 낸 값들임).
화합물 알파-스크린
IC50(nM) 		IKKα
세포내
IC50(nM) 		JJN -3
EC50(nM) 		L-363
EC50(nM) 		LP-1
EC50(nM)
1 95 n.c. 8 4 19
2 7 n.c. 7 5 39
3 155 n.c. 133 56 147
4 150 n.c. 208 152 1188
5 74 n.c. 227 175 377
6 29 n.c. 62 31 69
7 26 n.c. 222 144 320
8 30 n.c. 119 80 158
9 69 n.c. 55 37 131
10 58 n.c. 22 10 20
11 21 n.c. 62 40 52
12 56 n.c. 38 42 76
13 29 n.c. 7 4 15
14 16 n.c. 631 1223 3975
15 144 n.c. 3220 2722 14431
16 34 n.c. 951 811 1797
17 189 n.c. 6724 8256 29005
18 10 n.c. 1192 1087 5026
19 3 n.c. 1014 1271 7620
20 2 n.c. 152 126 1124
21 95 n.c. 464 408 1004
22 37 n.c. 37 24 110
23 67 n.c. 442 368 1284
24 90 n.c. 135 118 219
25 82 n.c. 102 66 163
26 18 n.c. 101 63 114
27 26 n.c. 92 53 100
28 16 n.c. 408 402 4263
29 735 n.c. 1930 3082 3533
30 20 n.c. 2077 4760 11593
31 2 n.c. 634 1214 5739
32 379 n.c. 4345 5502 19632
33 3 n.c. 593 472 4118
예언적 조성물 실시예
상기 실시예들 전반에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 화학식 I의 화합물(이의 임의의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 또는 용매화물을 포함함); 특히 예시된 화합물들 중 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 통상의 처방예는 다음과 같은 것들이 있다:
1. 정제
활성 성분 5 ㎎ 내지 50 ㎎
인산이칼슘 20 ㎎
락토스 30 ㎎
활석 10 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
감자 전분 200 ㎎까지의 잔량
2. 현탁액
1 ㎖ 당 활성 성분 1 ㎎ 내지 5 ㎎, 나트륨카르복시메틸셀룰로스 50 ㎎, 벤조산나트륨 1 ㎎, 솔비톨 500 ㎎ 및 물 1 ㎖까지의 잔량을 포함하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.
3. 주사제
0.9% NaCl 용액 중 또는 물 중 10 부피% 프로필렌글리콜 중에서 활성 성분 1.5%(중량/부피)를 첨가하고 교반함으로써 비경구용 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 ㎎ 내지 1000 ㎎
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g까지의 잔량
이 실시예에서 활성 성분은, 본 발명에 따른 화합물들 중 임의의 것의 동량, 특히 예시된 화합물들 중 임의의 것의 동량으로 대체될 수 있다.

Claims (6)

  1. Figure pct00035

    Figure pct00036

    로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부가염 및 용매화물.
  2. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  3. 약품으로 사용하기 위한 제1항의 화합물.
  4. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물.
  5. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제2항의 약학 조성물.
  6. 제1항의 화합물 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에 있어서 세포 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
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