JP6676048B2 - Ｎｉｋ阻害剤としての新規化合物 - Google Patents

Description

本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物および医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。

本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌および炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、および発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫはＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的および非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは両方で役割を有するが、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路では不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド、およびＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであって、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドによって刺激されると、活性化された受容体がＴＲＡＦを得ようとし、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を解離させ、それによりＮＩＫ濃度が増加すると考えられている。（Ｔｈｕ ａｎｄ Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）

癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが、研究により明らかとなった。悪性血液疾患および固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。

多発性骨髄腫では、古典的および非古典的経路の関与につながる多様な遺伝子異常により、ＮＦ−κＢ経路が調製不全となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ ｅｔ ａｌ．ｉｂｉｄ ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは、しばしばＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異、またはＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存しており、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、ＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ２００７）。

同様に、ＴＲＡＦの突然変異およびＮＩＫ濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者由来の細胞株の再度の増殖は、ｓｈＲＮＡおよび化合物によるＮＩＫ機能の阻害を受けやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。

ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、インビボでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００８，１１１，５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ阻害剤は難治性のｔ（１１；１８）−陽性ＭＡＬＴリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３１，４６８−４７２）。

ＮＩＫは、構成的なＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株および患者の腫瘍細胞中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−およびＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中で、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようｓｈＲＮＡを使用すると、インビトロでリンパ腫細胞の増殖が抑えられ、ＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを暗示している（Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１７，２００−２１０）。

先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は血液細胞に限らず、報告によれば、ある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のＮＩＫタンパク質濃度を増大させる（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２０１０．１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、メラノーマ腫瘍では、良性組織と比べると、統計的に有意なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。さらに、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１１，１−１３）。ＮＦ−κＢが、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが、豊富な証拠によって示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。

さらに、研究により、ＮＦ−κＢが炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、また、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、そのことによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。

調節不全のＮＦ−κＢの活性化は結腸炎および結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは大腸炎および大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関して、ＮＬＲＰ１２が、ＮＩＫおよびＴＲＡＦ３との相互作用およびそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症および炎症関連腫瘍形成に関連するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１２，３６，７４２−７５４）。

腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの病気で、炎症性刺激に応答して分泌される。結腸上皮細胞およびマウスの線維芽細胞における一連の実験では、ＴＮＦ−αは、ＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢおよびｐ５２を増加させて、アポトーシスおよび炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αはＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それはＮＩＫと相互作用し、リン酸化ＮＩＫ濃度を増大させる（
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ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。

炎症応答は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるので、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌の感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有していることが示されている（Ｓｈｕｔｏ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤおよび肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると考えられている、多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒドおよびキノンを含有する。喫煙者およびＣＯＰＤ患者の肺抹消部で、ＮＩＫおよびｐ−ＩＫＫα濃度の増加が観察されている。さらに、ＣＳまたはＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫが炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、そのことにより、遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１，６（８）：ｅ２３４８８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。細胞死を誘発した酸化ストレスのインビトロモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ストレスに対する細胞応答を調節する遺伝子を特定するために、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、このスクリーンで、慢性肺疾患の上皮アポトーシスを調節する新しい潜在的治療標的として特定された遺伝子の一つであった（Ｗｉｘｔｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ２０１０，２４，３１０−３１８）。

糖尿病患者は、炎症に伴う様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／βおよびｐ−ＩκＢ−α濃度が上昇することが示されている（Ｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様にＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。このことは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際に、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、ＮＩＫが肥満および２型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。

ＮＦ−κＢは自己免疫および関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは、抹消リンパ節、欠陥ＢおよびＴ細胞、ならびにＮＦ−κＢリガンドの損傷した受容体活性化因子を有しない―刺激された破骨細胞形成。Ａｙａら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞またはＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入はＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ Ｔ細胞受容体およびＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０，５，１−９，ｅ１５３８３）。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でＮＩＫは重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。

Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化することはせずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）および移植拒絶反応のような自己免疫およびアロレスポンスを顕著に改善する。

国際公開第２０１０／０４２３３７号パンフレットには新規の、ＮＩＫ阻害活性を有する６−アザインドールアミノピリミジン誘導体が記載されている。
国際公開第２００９／１５８０１１号パンフレットには、キナーゼ阻害剤としてアルキニルアルコールが記載されている。
国際公開第２０１２／１２３５２２号パンフレットには、６，５−複素環プロパルギルアルコール化合物およびその使用が記載されている。

本発明は、グループＡ：

の新規の化合物、その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療される疾患または障害の症状の緩和または改善を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

以上および以下の記載において、「グループＡの化合物」という用語は、その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含むこととする。

「（本）発明の化合物」または「（本）発明による化合物」という用語は、「グループＡの化合物」を意味する。

以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異生体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合に係る回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。グループＡの化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。

二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、グループＡの化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味する。

グループＡの化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。

医薬で使用される場合、本発明の化合物の塩は、毒性のない「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用となることがある。本化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成することができる酸付加塩が挙げられる。

逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられる。

薬学的に許容される塩の製造に使用し得る代表的な酸としては、以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、以下：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

逆に、前記塩形態は、適切な酸による処理により遊離酸形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、グループＡの化合物が形成できる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

本願の枠組みの中で、特にグループＡの化合物に関連して記述するとき、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形態であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射性同位体で標識したグループＡの化合物は、^２Ｈ（Ｄ）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は^２Ｈである。特に、重水素化化合物が本発明の範囲に含まれるものとする。

一実施形態において、本発明は化合物１〜３３、
その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は化合物１〜３３に関する。

薬効薬理
本発明の化合物が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）を阻害することが明らかとなった。本発明による化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明による化合物およびその医薬組成物は、血液系腫瘍または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記血液系腫瘍は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、ある特定の実施形態において、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。

治療（または抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（消化管（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

したがって、本発明は、薬剤として使用するためのグループＡの化合物の関する。

本発明はまた、本発明によるグループＡの化合物または医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。

本発明はまた、本発明によるグループＡの化合物または医薬組成物の、治療または予防がＮＦ−κＢ誘導キナーゼ阻害の影響を受けるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関連する疾患の、治療、予防、改善、制御、またはリスク軽減に使用するための使用に関する。

また、本発明は、本発明によるグループＡの化合物または医薬組成物の、治療または予防がＮＦ−κＢ誘導キナーゼ阻害の影響を受けるかまたは促進される、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関連する疾患の、治療、予防、改善、制御、またはリスク軽減のための薬剤を製造するための使用に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれかの治療または予防に使用するためのグループＡの化合物に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれかの治療または予防に使用するためのグループＡの化合物に関する。

本発明はまた、前述の疾患のいずれかを治療または予防する薬剤を製造するための、グループＡの化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、前述の疾患のいずれかを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

グループＡの化合物の有用性を考慮すると、前述の疾患のいずれかを患っている、ヒトを含む温血動物の治療方法が提供される。

前記方法は、治療に有効な量のグループＡの化合物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち、全身または局所投与、好ましくは経口投与を含む。

したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれかを治療する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。

当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量が、十分な治療活性を有するだけの量であること、そして、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて、この量が変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した疾患を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。

そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療する特定の疾患または疾病に応じて変化し得る。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られた容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

本発明はまた、本明細書で言及した疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記の組成物は、治療に有効な量のグループＡの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。治療に有効な量の特定の化合物は、塩基形態または付加塩形態で、有効成分として、薬学的に許容される担体と念入りな混合物中で合わせられ、投与に所望される調製物の形態に依存して多岐にわたる形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼薬を介したもの、またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが好ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体医薬担体が当然用いられる。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。経皮投与に適した組成物においては、担体は、任意選択的に少量の任意の性質の、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない好適な添加剤と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与し得る。

投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で上述の医薬組成物を処方することが特に有利である。本明細書中の記載および特許請求の範囲で使用される場合の単位剤形は、各単位が、必要とされる医薬担体とともに所望の治療効果を生じさせるために算出された所定量の有効成分を含有する単位投与として好適な物理学的に個別の単位を指す。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）がある。

本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレーを介したもの、点眼薬またはクリーム、ジェル、シャンプーを介したものなどの局所投与のために使用され得る。本化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用されるグループＡの特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。

本発明の化合物は単独で、または１種以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。

上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）としては下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化砒素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン。
−ステロイド性チトクロームＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。

したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の有効成分として本発明による化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。

１種以上の他の薬剤および本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序でも順に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画は、投与される個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療する個々の腫瘍、ならびに治療する個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、当業者であれば、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定し得る。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者であれば決定し得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療する個々の病態、治療する病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。グループＡの本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。

白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、パクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

カンプトテシン化合物は、
１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、エトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、具体的には、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜
１５００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、具体的には、５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投よ量で、カペシタビンでは約１０００〜
２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シクロホスアミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１治療コースで、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。

抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。エキセメスタン、１日１回、約２５ｍｇの投与量で経口投与することが有利である。

抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または、それと異なるならば、当該技術分野で知られているように、投与することが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。これらの投与量は、１治療コースで、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらに生成することなく使用した。

本明細書において、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｒ_ｔ」は保持時間を意味し、「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥ」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカプロピルスルホン酸強陽イオン交換カラムを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、そして、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。

中間体および本発明の化合物の構造において、重水素（^２Ｈ）は、元素記号Ｄで示す。

グループＡの化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。グループＡのラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。グループＡの化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。

中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（０．４９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）により何回かに分けて処理した。２０分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（１．１ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンの混合物（体積で１：９〜１：１）で溶出して残渣を精製し、茶色の油として所期の生成物（１．８７ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９／２４１．

ｂ）中間体２の調製

周囲温度で撹拌した中間体１（１．８７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（２．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）の混合物を、塩化アセチル（１．１ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物を、順次、ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）、１５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）および水で処理した。分離した水層をＤＣＭで抽出し、まとめた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で１：９〜１：０）で溶出して残渣を精製し、淡黄色固体として所期の生成物（１．６７ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１／２８３．

ｃ）中間体３の調製

中間体２（１．６６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２．４４ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮して、淡黄色固体として所期の生成物（１．９９ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６／３３８．

ｄ）中間体４の調製

窒素雰囲気中、０℃で撹拌したグアジニン塩化水素塩（５．６５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）と１−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物を、ナトリウムメトキシド（３．２０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）により何回かに分けて処理した。３０分間撹拌した後、中間体３（１．９９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させ、無色の固体として所期の生成物（１．７７ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２／３３４．

ｅ）中間体５の調製

中間体４（１．６２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６５ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５ｍｌ）の混合物を、５５℃で２．５時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで沈澱させて、黄色の固体として所期の生成物（１．１８ｇ、５３％）を得た。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンの混合物（体積で０：１〜１：０）で溶出して精製し、第２のバッチの初期生成物（０．３６ｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８／４６０．

実施例Ａ２
ａ）中間体６の調製

０℃で撹拌した５，７−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４ｍｌ）懸濁液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＤＣＭとペンタンの混合物（体積で０：１〜４：２）で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物（２．６６ｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝４．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−（ｔＢｕ）＋Ｈ］^＋＝３１９／３２１／３２３．

ｂ）中間体７の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した中間体６（５．２９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８１ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５４ｍｌ）懸濁液を、臭化シクロプロピル亜鉛の０．５ＭＴＨＦ溶液（４２．２ｍｌ、２１．１０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、得られた混合物を４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＤＣＭとペンタンの混合物（体積で０：１〜７：３）で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物（４．０ｇ、８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝４．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７／３３９．

ｃ）中間体８の調製

アルゴン雰囲気下、周囲温度で、脱ガスした中間体７（４．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（５３ｍｌ）の混合物を、ジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（０．３９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．６ｍｌ、５９．３ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた混合物を６０℃で４５時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフ法により、ＤＣＭとペンタンの混合物（体積で０：１〜７：３）で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物（４．７４ｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ＝４．６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチル）＋Ｈ］^＋＝４０７／４０９．

ｄ）中間体９の調製

中間体８（４．７４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−アミン（３．７８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０．５ｍｌ、４０．９ｍｍｏｌ）、トルエン（１２６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１７ｍ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して残渣を精製し、白色固体として所期の生成物（２．３０ｇ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ＝３．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチル）＋Ｈ］^＋＝３９２／３９４．

ｅ）中間体１０の調製

窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体９（０．９８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液を、ＴＦＡ（１２ｍｌ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し（２×、ＴＦＡと共沸混合物を作るトルエンを使用）、残渣をＭｅＯＨで沈澱させ、淡黄色固体として所期の生成物（０．６２ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝２．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８／３５０．

適切な出発物質を用い、中間体６と同様の反応手順にしたがって中間体１１および１２を調製した（表１）。

適切な出発物質を用い、中間体８と同様の反応手順にしたがって中間体１３および１４を調製した（表２）。

適切な出発物質を用い、中間体９と同様の反応手順にしたがって中間体１５および１６を調製した（表３）。

適切な出発物質を使用し、中間体１０と同様の反応手順にしたがって中間体１７〜２３を調製した（表４）。

実施例Ａ３
ａ）中間体２４の調製

中間体１２（０．５０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１０ｍｌ、８２．６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナンスロリン（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．５０ｍｍｏｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射により１１０℃で０．５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンの混合物（体積で０：１〜１：０）、続いて２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭ（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、黄色も油として所期の生成物（０．５０ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝２．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１／５６３．

実施例Ａ４
ａ）中間体２５の調製

周囲温度で撹拌した中間体１７（３．００ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４５ｍｌ）の混合物を、３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで沈澱させ、茶色の固体として所期の生成物（３．６０ｇ、７７％）を得た。

適切な出発物質を用い、中間体２５と同様の反応手順にしたがって中間体２６〜２８を調製した（表５）。

実施例Ａ５
ａ）中間体２９の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した、中間体１８（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（６．２ｍｌ）の混合物に溶解した溶液を、酢酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０７７ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で順次処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥカラムにより、ＭｅＯＨと、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製し、黄色固体として所期の生成物（０．２２ｍｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．０３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９／４２１．

適切な出発物質を用い、中間体２９と同様の反応手順にしたがって中間体３０〜３３を調製した（表６）。

実施例Ａ６
ａ）中間体３４の調製

周囲温度で撹拌した中間体１８（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．０ｍｌ）および ＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（０．１８ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜２：２３）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（０．１５ｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝０．３４／１．６５／１．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９／４５１．

適切な出発物質を用い、中間体３４と同様の反応手順にしたがって中間体３５を調製した（表７）。

実施例Ａ７
ａ）中間体３６の調製

窒素雰囲気中、周囲温度で撹拌した、中間体１９（３．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６３ｍｌ）と酢酸（３２ｍｌ）の混合物に溶解した溶液を、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（６．７４ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物（体積で１：０〜１９：１）で溶出して精製した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（０．８５ｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝１．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３／４０５．

実施例Ａ８
ａ）中間体３７の調製

窒素雰囲気下、周囲温度で撹拌した中間体１７（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム粉末（０．５５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍｌ）の混合物を、３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して精製した。さらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：０）で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．１７ｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝３．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１／４９３．

実施例Ａ９
ａ）中間体３８の調製

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（８０．０ｇ、３５９．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２００ｍｌ）溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２３．５ｇ、３６７．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間撹拌した後、１−シクロプロピル−エタノン（３６．３ｇ、４３２．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、キラル分取ＳＦＣにより次の条件で精製した：カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、ＣＯ_２（９０％）、およびヘプタンおよびイソプロパノールとの混合物（体積で１：１）（１０％）；流速２００ｍｌ／分、背圧１００ｂａｒ；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ；カラム温度３８℃。第１の溶出鏡像異性体がオフホワイト色の固体（２０．２ｇ、４７．５％）として単離された。第２の溶出鏡像異性体（中間体３８；ＲまたはＳ鏡像異性体）がオフホワイト色の固体（２０．２ｇ、４７．５％）として単離された。

実施例Ａ１０
ａ）中間体３９の調製

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（４．９５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１５．５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間後、混合物をアセトン−ｄ_６（１．９５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して精製し、無色の油として所期の生成物（６．３１ｇ、９８％）を得た。

化合物の調製
本明細書に示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、^１Ｈ ＮＭＲの積分により決定されたものであり、^１Ｈ ＮＭＲの結果と共に報告する。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。

実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製

中間体１０（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−ブタ−３−イン−２−オール（０．１３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１２ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜３：９７）で溶出して精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮと、０．１％水酸化アンモニウム含有水との混合物（体積で１：１９〜３：２、２０分かけて）で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．０７２ｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．

実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製

脱ガスした、中間体２０（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、中間体３８（０．２９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（７．５ｍｌ）の混合物を、１．０ＭのＴＢＡＦ・ＴＨＦ（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１００℃で３０時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出して精製した。残渣を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラムで、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出して精製した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＭｅＣＮと０．１％水酸化アンモニウム含有水との混合物（体積で１：９〜７：３、２０分かけて）で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物（０．１１ｇ、４９％）を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５２．

適切な出発物質を用い、実施例Ｂ１またはＢ２と同様の反応手順にしたがって化合物３〜２３を調製した（表８）。

実施例Ｃ１
ａ）化合物２４および２５の調製
化合物１２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより、次の条件で精製した：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃ；移動相、ＣＯ_２（７５％）、１％ジエチルアミン含有ＩＰＡ（２５％）、検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これにより、白色固体として化合物２４（第１の溶出鏡像異性体）（０．０５０ｇ、４０％）、および白色固体として化合物２５（第２の溶出鏡像異性体）（０．０２３ｇ、１９％）を得た。

実施例Ｃ２
ａ）化合物２６および２７の調製
化合物１１（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより次の条件で精製した：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃ；移動相、ＣＯ_２（７０％）、１％ジエチルアミン含有ＩＰＡ（３０％）、検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これにより、白色固体として化合物２６（第１の溶出ジアステレオ異性体）（０．０１８ｇ、２９％）、および白色固体として化合物２７（第２の溶出ジアステレオ異性体）（０．０１６ｇ、２６％）を得た。

実施例Ｃ３
ａ）化合物２８および２９の調製
化合物１４（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより、次の条件で精製した：カラム、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｃ；移動相、ＣＯ_２（７０％）、１％ジエチルアミン含有ＩＰＡ（３０％）、検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これにより、淡黄色固体として化合物２８（第１の溶出鏡像異性体）（０．０１８ｇ、４５％）および淡黄色固体として化合物２９（第２の溶出鏡像異性体）（０．０１６ｇ、３９％）を得た。

実施例Ｃ４
化合物３０および３１の調製
化合物１９（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより、次の条件で精製した：カラム、ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ；移動相、ＣＯ_２（７５％）、１％ジエチルアミン含有ＩＰＡ（２５％）；検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これにより、黄色固体として化合物３０（第１の溶出鏡像異性体）（０．０２２ｇ、３５％）および淡黄色固体として化合物３１（第２の溶出鏡像異性体）（０．０１７ｇ、２７％）を得た。

実施例Ｃ５
化合物３２および３３の調製
化合物１８（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣにより、次の条件で精製した：カラム、ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４；移動相、ＣＯ_２（５０％）、１％ジエチルアミン含有ＩＰＡ（５０％）；検出器、ＵＶ２４０ｎｍ。これにより、オフホワイト色固体として化合物３２（第１の溶出鏡像異性体）（０．０１７ｇ、２８％）および淡黄色固体として化合物３３（第２の溶出鏡像異性体）（０．０１４ｇ、２３％）を得た。

分析の部
ＬＣＭＳ
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。

方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ １５２５ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １０５０ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ １１００ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．５分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｄ：クォータナリーポンプとＰＤＡ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ １１００ ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ ６５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３ミクロン ３０×４．６ｍｍ Ｃ１８カラムを用い、２ｍＬ／分の流速で行った。最初の０．３分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の４分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに１分間一定に保持した。

方法Ｅ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。ＬＣは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ １．７ミクロン Ｃ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ １．７ミクロン ＲＰ１８カラム、またはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＴ １．８ミクロンカラムを使用して行った。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有しており、流速０．４ｍＬ／分で４０℃に維持した。最初の０．４分間、０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％および０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）５％を初期溶媒系とし、次の５．２分間、溶媒Ａ５％および溶媒Ｂ９５％までの勾配とした。最終溶媒系をさらに０．８分間一定に保持した。

ＮＭＲデータ
本明細書のＮＭＲ実験は、周囲温度において４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａスペクトロメータを用いて行った。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。

本明細書で示す化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、^１Ｈ ＮＭＲの積分により決定したものである。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。

化合物３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．１４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．
化合物４
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．
化合物５
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．３２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．
化合物６
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．
化合物７
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．
化合物８
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．
化合物９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝１．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９３．
化合物１０
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝２．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．
化合物１１（ギ酸０．８当量）
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，０．８Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．
化合物１２
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．
化合物１３
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．
化合物１４
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．
化合物１５
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．
化合物１６
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４．
化合物１７
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），０．４４−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝１．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．
化合物１８
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．
化合物１９
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．
化合物２０
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３８．
化合物２１
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，４Ｈ），０．４５−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．
化合物２２
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．
化合物２３
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．００（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．
化合物２４
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：８．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．
化合物２５
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：８．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．
化合物２６
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．
化合物２７
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．１２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．
化合物２８
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．
化合物２９
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．４４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．
化合物３０
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．
化合物３１
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．
化合物３２
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．
化合物３３
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：１２．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒ_ｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．

薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）の自己リン酸化活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および０．２ｎＭ ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行ない、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＫＫ Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ_１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ_５０を決定した。

生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３細胞におけるＰ−ＩＫＫα値に対する化合物の効果
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）は、ＧｌｕｔａＭａｘおよび１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ １６４０培地（ＰＡＡ）で培養した。細胞は、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で、１ｍｌ当たり０．２×１０^６個〜１×１０^６個の密度に常に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、１ウェル当たり７５μｌの体積の培養液および２５μｌの１μｇ／ｍｌ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍｌ当たり２×１０^６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ １６７００８）に播種した。播種した細胞を、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で２４時間インキュベートした。薬剤および／または溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間処理した後、プレートをインキュベータから取り出し、３０ｌの５×溶解緩衝液を添加して細胞を溶解させた後、プレート振盪器により４℃で１０分間振盪した。このインキュベーションの最後に、４℃で２０分間、８００ｘｇの遠心分離を行い、溶解物に対し、抗ウサギ抗体を付着させたＭｅｓｏｓｃａｌｅプレートでサンドイッチイムノアッセイを行いＰ−ＩＫＫα値を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各実験では、コントロール（ＭＧ１３２およびＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）およびブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦおよび１０μＭ ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ_５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ_１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。

生物学的アッセイＣ
ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞に対する抗増殖活性の決定
試験化合物は全て、ＤＭＳＯに溶解し、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％（体積／体積）であった。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞（ＤＳＭＺ）を培養した。細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中、常に懸濁細胞として維持した。細胞は、週に２回、０．２×１０^６／ｍｌの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中に細胞を播種した。播種に用いた密度は、全体積７５μｌの培養液中へ、ウェル当たり２，０００〜６，０００細胞の範囲であった。２４時間後、薬剤および／または溶媒（２５μｌ）を加えて最終体積を１００μｌにした。７２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約１０分間室温と平衡化させた。各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えてカバー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｓｅａｌ）をし、プレート振盪器で１０分間振盪した。ＨＴＳ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は９点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して試験した。各実験では、コントロール（薬剤を含まない）およびブランクインキュベーション（化合物の添加時に読み取られる細胞を含有）を並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランク値を減じた。各試料について、細胞増殖の平均値（相対的な光の単位で）を、コントロールの細胞増殖の平均値に対する百分率で表した。

上記アッセイにおける本発明の化合物のデータを、表９に示す（表９の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である）。

仮想的な組成物実施例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体または立体異性形態を含むグループＡの化合物、あるいはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 以下から選択される化合物：

その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物。
［２］ 上記［１］に記載の化合物および薬学的に許容される担体また希釈剤を含む医薬組成物。
［３］ 医薬として使用するための上記［１］に記載の化合物。
［４］ 癌の予防または治療に使用するための上記［１］に記載の化合物。
［５］ 癌の予防または治療に使用するための上記［２］に記載の医薬組成物。
［６］ 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に上記［１］に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。

Claims (6)

1. 以下から選択される化合物：
   

   

   

   もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体また希釈剤を含む医薬組成物。
3. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
4. 癌の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
5. 癌の予防または治療に使用するための請求項２に記載の医薬組成物。
6. 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防するための、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。