KR20100016589A - 화학물질 중독에 대한 신규한 치료 - Google Patents

화학물질 중독에 대한 신규한 치료 Download PDF

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수잔네 엘. 딕손
예르겐 엥겔
에밀 에게시오글루
엘리사베트 옐하그
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수잔네 엘. 딕손
예르겐 엥겔
에밀 에게시오글루
엘리사베트 옐하그
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Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 그렐린 활성을 선택적으로 억제하여 인간의 화학물질 남용을 치료하는 방법을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA), 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)와 같은 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 치료적 유효량의 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 알코올 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

화학물질 중독에 대한 신규한 치료 {NEW TREATMENT FOR CHEMICAL SUBSTANCE ADDICTION}
본 발명은 화학물질 중독의 치료, 특히 알코올 관련 장애의 치료에 관한 것이다. 더 자세하게는 본 발명은 그렐린(ghrelin) 작용을 차단하는 화합물을 투여하여 화학물질 중독, 특히 알코올 관련 장애를 치료하는 방법에 관한다.
세계보건기구(WHO)는 약 7630만 명이 진단 가능한 알코올 사용장애를 가지는 것으로 추정한다. 공중 위생 관점에서 알코올 소비에 관련된 세계적인 부담은, 질병률 및 사망률 양 측면으로 세계 대부분에서 상당하다. 알코올 소비는 중독(취한상태), 알코올 의존 및 알코올의 다른 생화학적 영향을 통하여 건강 및 사회적 결과를 초래한다. 알코올을 여러 해 동안 과용한 후 음주자에게 영향을 미칠 수 있는 만성 질환 이외에도, 알코올은 비교적 젊은 연령에서 사망이나 장애를 일으키는 외상 결과(traumatic outcome)에 기여하여, 사망 또는 장애로 인한 수 년의 수명 손실을 일으킨다. 알코올 양 이외에도 음주 패턴이 건강 결과에 관련된다는 증거가 늘어나고 있다. 전반적으로 알코올 소비와 60 가지 이상의 질환 및 손상 사이에 인과관계가 있다. 알코올은 세계적으로 식도암, 간암, 간경화, 살인, 간질 발작 및 자동차 사고의 약 20-30%를 야기하는 것으로 추정된다 (WHO, 2002). 알코올은 180 만 건의 사망(전체의 3.2%) 및 5830만(전체의 4%)의 장애보정손실연수(Disability-Adjusted Life Years, DALY)의 손실을 야기한다 (WHO, 2002). 180만 건의 사망 중 비의도적 손상이 단독으로 약 삼분의 일을 차지하고, 신경정신 증상이 5830만 DALY의 거의 40%를 차지한다. 부담은 국가들 간에 고르게 분포되어 있지 않다. 알코올 소비는 낮은 사망률의 개발도상국에서 질병 부담에 대한 주요 위험 인자이고, 선진국에서는 세 번째로 큰 위험 인자이다. 알코올 소비는 유럽에서만 1999년에 15-29 세의 젊은이 중에서 55000 건 이상의 사망을 초래했다 (Rehm S & Eschmann J, Soz Praventivmed. 2002;47:48-58).
세계보건기구가 수집한 알코올 남용의 경제적 비용 추정치는 한 국가의 GDP의 1 내지 6 퍼센트이다. 오스트레일리아의 한 연구는 알코올의 사회적 비용이 모든 약물 남용 비용의 24 퍼센트인 것으로 어림잡았고; 캐나다에서 수행된 유사한 연구는 알코올의 기여가 41 퍼센트인 것으로 결론을 내렸다. 한 연구는 모든 형태의 알코올 오용에 대한 영국의 비용을 매년 185-200억 파운드로 산정했다 (2001년 수치). 스웨덴에서 알코올 사용장애의 총 비용은 매년 800-1000억 SEK인 것으로 추정된다.
알코올 관련 장애를 치료하기 위한 현재의 치료방침은 전혀 만족스럽지 않다. 이전의 접근법은 여러 가지 중 특히 디설피람 요법을 포함하는데, 이 요법은 환자가 알코올을 소비할 경우 구토 및 구역 같은 불쾌한 효과를 경험하도록 하는 약물의 사용에 의존한다. 이러한 혐오 전략(aversive strategy)은 중독 과정 자체의 바탕이 되는 메커니즘에 개입하지 않기 때문에 흔히 실패한다. 본 발명의 발명 자들은 콜린성-중뇌변연 도파민 보상 링크(cholinergic-mesolimbic dopaminergic reward link)를 알코올이 활성화함을 이전에 보인 적이 있는데, 상기 보상 링크는 약물의 남용 및 일반적인 중독행동에 대하여 신경화학적 공통분모인 것으로 보인다. 아캄프로세이트 또는 날트렉손과 같이 상기 링크에 간접적으로 개입하는 약물은 알코올 사용장애의 치료에 치료가치가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이러한 약물의 치료효과의 크기가 충분하지 않아, 알코올 사용장애를 위한 신규한 요법에 대한 시급한 요구가 두드러진다. 게다가 알코올 중독은 다양한 신경화학적 근본을 가지는 이질적(heterogeneous) 질환이다. 이는 뇌보상계(brain reward system)에 다양한 방식으로 개입하는 약리학적 전략이 발전해야 할 필요성을 함축한다.
성장호르몬 분비 펩타이드(GHRPs)는 성장호르몬 분비 호르몬(GHRH)의 발견 이전에 Bowers와 그 동료들이 1981년에 최초로 설명했다 (Momany FA, et al. Endocrinology 108: 31-39, 1981. Bowers CY, et al. Endocrinology 1984; 114: 1537-1545). 보어의 그룹은 이러한 펩타이드가 분리된 뇌하수체에서 성장호르몬(GH) 분비를 촉진시킬 수 있음을 증명하는 한편, GHRPs를 생체 내(in vivo) 투여할 경우에 거의 항상 더 큰 GH 반응을 보고했다. 1980년대 초반에 보고된 이러한 자료는 GHRPs가 시상하부와 뇌하수체 모두에서 작용함을 제안했다. 약 10년 후, 비-펩티딜 GH 분비촉진제(GHS)가 보고되었고, GHS의 역가(potency), 생체이용률 및 약동학이 여러 가지로 추가적으로 개선되어 왔다 (Smith RG, et al. Science 1993; 260: 1640-1643).
Smith와 그 동료들은 GHS를 규명한 후 뇌하수체 및 시상하부에서 GHS 수용 체(GHS-R) cDNA를 분리했다 (Howard AD, et al. Science 1996; 273: 974-977). 1999년 12월에, GHS-R에 대한 내인성(endogenous) 리간드가 규명되고 그렐린으로 명명되었다 (Kojima M, et al. Nature 1999; 402: 656-60). 이들은 그렐린이 위 조직에서 분비되고; 또한 그렐린의 mRNA가 시상하부에서 발현됨을 증명했다. 따라서 현재 GHS-R은 그렐린 수용체로 간주될 수 있다. 이 주제에 대한 검토를 위하여 Bowers CY, J. Clin. Endocrinol. Metab.2001: 86: 1464-1469을 참조하라.
비록 대부분의 GHS 및 GHRP 연구가 성장축(somatotropic axis)의 자극을 활용하도록 설계되었음에도 불구하고, 이러한 합성 분자가 음식물 섭취를 유도함이 증명되었다 (Locke W, et al. Life Sci. 1995; 56:1347-1352; Okada K, et al. Endocrinology 1996; 137:5155-5158). 더욱이 Bennett 등은 (Endocrinology 1997. 8: 4552-4557) GHS-R이 활꼴핵(arcuate nucleus)에서 더 많이 발현됨을 증명했다. 1993년에, 본 발명자들은 GHRP의 말초 투여 후에이러한 시상하부 뉴런의 활성화를 관찰했다 (Dickson SL, et al. Neuroscience 1993; 53: 303-306). 또한 본 발명자들은 이러한 활성화 뉴런의 대다수가 뉴로펩타이드-Y mRNA를 발현하는 뉴런임을 증명했다 (Dickson SL and Luckman SM., Endocrinology 1997; 138: 771-777). 그렐린 및 GHS는 체지방을 증가시킴이 밝혀졌다 (Tschoep M, et al. Nature 2000; 407: 908-913; Lall S, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280:132-138). 식전 그렐린 수준의 급상승에 입각하여, 공복감을 일으키는 그렐린의 역할이 제안되었다 (Cummings DE, et al. Diabetes. 2001; 50:1714-1719). 그럼에도 불구하고, 비만 환자에서 순환 그렐린 수준이 낮고, 그렐린 수용체 길항제(GHS-RAs) 및 그렐린 수 용체 역작용제(GHS-RIAs) 같은 그렐린 억제제를 항비만 요법으로 사용하는 것이 제한됨을 시사한다. 두드러진 한 예외는 프래더-윌리(Pradder-Willi) 환자인데, 이 환자에서는 높은 그렐린 수준이 강박적인 식행동 및 이에 따른 비만과 인과관계가 있는 것으로 생각된다 (Cummings DE, et al. Nature Medicine 2002; 8:643-4).
동물(및 사람)이 일을 하고 음식물을 찾도록 추진하는 행동은 상당히 동기부여가 되어야 하고, 어느 정도까지 보상받아야 한다. 식사에 대한 보상은 특히 중뇌피질변연 도파민계(mesocorticolimbic dopamine system)에 의하여 조절된다. 보상계의 공통분모인 상기 신경계는 자연적 보상 및 모든 의존성-생성 약물에 의하여 활성화되어 측좌핵(nucleus accumbens, N.Acc.)에서 도피민 분비를 야기할 수 있다. 이러한 측좌핵 도파민 분비는 자연적 및 인공적인, 자극(incentives)의 쾌락적 감각을 야기하는 것으로 제안되었다. 또한 측좌핵 도파민 분비는 입에 맞는 음식물 자극을 제시하는 동안의 음식물에 대한 욕구와 관련됨이 밝혀졌고, 이는 식사 동기에서 도파민의 역할을 제안한다. 이외에도 도파민 보상계는 강박적 과식, 병적 도박 및 약물 중독 같은 중독행동에 관련된다. 또한 배쪽피개구역(ventral tegmental area, VTA)의 중측좌핵 도파민 뉴런(mesoaccumbal dopaminergic neuron), 즉 콜린성-도파민 보상 링크를 향한 콜린성 입력(cholinergic input)은, 예를 들어 음식물 섭취와 같은 자연적 보상 및 알코올과 같은 중독성 약물 강화를 매개하는 것으로 제안되었다. 중뇌변연계(mesolimbic system)가 그렐린의 표적이라는 증거가 축적되고 있다. 그렐린 수용체 GHS-R가 시상하부 이외에, 강박적인 중독행동의 보상 효과 및 강화 효과에 중요한 구역인 VTA 및 LDTg에서도 발견되었다. 본 발명자들은 음식 물 섭취에 미치는 그렐린의 효과가 보상-탐색 행동에 관련된 중뇌변연 도파민계에 의하여 부분적으로 조정됨을 밝혔다 (Jerlhag E, et al. Addict Biol. 2006 11:45-54; Jerlhag E, et al. Addict Biol. 2007 12:6-16).
그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)를 포함하는 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 예를 들어 WO　01/87335, WO　01/92292, WO　02/08250, WO　2003/004518, WO　2004/004772, WO　2004/013274, WO　2005/112903, WO　2005/114180, WO　2007/020013, WO　2005/097788, WO　2006/020959, WO　2005/012331, WO　2008/008286 및 대응하는 US　2003/0211967, US　2005/0201938, US　6,967,237, US　2003/0186844, US　2002/0187938, US　2006/0276381, US　2006/0257867, US　60/707,941, US　60/787,543, US　2005/0171132, US　2005/0070712, US　2006/0089398, US　2005/0261332, US　2006/0199796, US　2005/0137127, US　2005/0272648에 기재되어 있고, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 첨부된다.
그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)는 예를 들어, Holst B, et al. Mol Pharmacol. 2006. 70(3): 936-46 및 US 60/707,941 및 US 60/787,543을 기초로 하는 WO 2007/020013에 기재되어 있다.
WO 02/08250은 다음 화학식을 가지는 펩타이드를 개시하고,
Gly-Ser-Ser(옥타노일)-Phe -A
여기서 A는 -OH, -NH2, -Leu-Ser-Pro-Glu-B, 또는 -Ala-Lys-Leu-Gln-Pro- Arg-B,
여기서 B는 -OH 또는 -NH2
상기 펩타이드는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)이다.
발명의 요약
본 발명은 인간에서 그렐린 활성을 선택적으로 억제하여 인간의 화학물질 남용을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 인간의 알코올 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)로 이루어진 그룹에서 선택된 치료적 유효량의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
정의
본 발명의 목적에 있어서, 치료(treating 또는 treatment)는 질환, 증상(condition) 또는 장애 극복 목적의 환자 관리 및 돌봄을 일컫는다. 치료는 증세(symptom) 또는 합병증 발병 예방, 증세 또는 합병증 경감 또는 질환, 증세 또는 장애 제거를 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서 알코올-관련 장애 치료는 알코올 섭취의 감소, 알코올 의존의 억제, 의존 과정의 발달에 개입 및 재발 방지를 포함한다.
그렐린 수용체는 성장호르몬 분비촉진제 수용체(growth hormone secretagogue receptor, GHS-R)와 동의어이다.
인간 성장호르몬 분비촉진제 수용체를 암호화(encoding)하는 cDNA는 복제되어 있고, GHS-R1A로 명시되어 있다. 젠뱅크(Genbank) 수납번호 U60179. 단백질 서열은 SwissProt entry Q92847, GHSR_HUMAN에서 확인할 수 있다.
성장호르몬 분비촉진제 수용체 리간드(growth hormone secretagogue receptor ligand, GHS-RL)는 그렐린 수용체 리간드와 동의어이다. 성장호르몬 분비촉진제 수용체 길항제(growth hormone secretagogue receptor antagonist, GHS-RA)는 그렐린 수용체 길항제와 동의어이다. 성장호르몬 분비촉진제 수용체 역작용제(growth hormone secretagogue receptor inverse agonist, GHS-RIA)는 그렐린 수용체 역작용제와 동의어이고, 성장호르몬 분비촉진제 수용체 부분작용제(growth hormone secretagogue receptor partial agonist, GHS-RPA)는 그렐린 수용체 부분작용제와 동의어이다.
그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체(GHS-R)에 결합하고, 수용체의 활성을 억제 및/또는 촉진하고, 및/또는 결합 검사(binding assay)에서 수용체의 천연 리간드와 경쟁하는 화합물이다.
그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)는 그렐린 수용체(GHS-R)에 대한 그렐린의 생물학적 작용을 부분적으로 또는 완전히 상쇄하거나, 차단하거나, 억제하는 화합물이다.
그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)는 그렐린 수용체(GHS-R)의 기저 구성 활성(basal constitutive activity)을 감소시키는 화합물이다. 이 용어는 또한 그렐린 수용체 부분 역작용제를 포함하는데, 이는 단지 수용체의 기본 구성 활성을 특정 수준으로 감소시키지만 완전히 감소시키지는 않는다.
그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)는 그렐린의 존재와 같이 완전한 작용제의 존재에서 얻을 수 있는 완전한 수준의 활성과 비교하여, 그렐린 수용체(GHS-R)의 기능적 활성(functional activity)을 특성 수준으로 증가시키지만 완전히 증가키시지는 않는 화합물이다.
개별적인 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 부재에서 작용제로서, 그렐린 존재에서 길항제로서 두 가지로 작용할 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "알코올 관련 장애"는 알코올 과용, 폭음, 알코올 의존의 발전, 알코올 금단, 알코올 갈망 및 재발을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '투여'(administering 또는 administration)는 GHS-R 또는 분비된 그렐린과 상호작용할 수 있는 GHS-RL, GHS-RA, GHS-RPA 또는 GHS-RIA같은 물질을 신체에 도입하는 임의의 수단을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 상기 물질을 체순환에 도입할 것이다. 예에는 구강(oral), 코(nasal), 경피(transdermal) 또는 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous) 및 근육내(intramuscular) 주입이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 활성 제제(active agent)는 볼루스(bolus)로서 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입(continuous infusion)에 의한 정맥내 투여와 같은 공지 방법에 따라, 근육내, 복강내(intraperitoneal), 피하, 관절내(intra-articular), 활막내(intrasynovial), 경막내(intrathecal), 안내(intraocular), 병변내(intralesional), 비강내(intranasal), 구강, 국소(topical), 흡입으로 또는 지속 방출을 통하여 사람에게 투여된다.
치료적 유효량은 인간에게 치료적 유용성을 제공하기에 필요한 활성 제제의 적어도 최소 투여량(dose)이지만 독성 투여량보다는 적다. 달리 말해서, 치료적 유효량은 알코올 섭취 감소, 알코올 의존 억제, 의존 과정 발전에 개입 및 재발 방지를 유도, 개선 또는 향상시키는 양이다.
본 명세서에서 사용한 '담체(Carrier)'에는 제약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제(excipients), 또는 안정제가 포함되고, 사용되는 용량 및 농도에서 이들에 노출되는 세포 또는 포유동물에 무독성이다. 흔히 생리학적으로 허용 가능한 담체는 pH 완충된 수용액이다. 생리학적으로 허용 가능한 담체의 예에는 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량(약 10 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당알코올; 소듐과 같은 염-형성 상대이온(counterion); 및/또는 TWEEN, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 PLURONICS와 같은 비이온성 계면활성제가 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 동물 모델에서 그렐린의 뇌실내(intraventricular) 투여가 알코올 섭취 및 알코올 선호를 모두 증가시킴을 발견했다 (실시예 4). 더욱이 본 발명자들은 야생형(wild type) 쥐와는 달리 그렐린 수용체 결여 생쥐(ghrelin receptor knockout mice)는 알코올-유도 운동 활성(locomotor activity)을 나타내지 않음을 발견했다 (실시예 5). 중뇌변연 도파민계를 활성화하기 위하여 그렐린의 수용체(GHS-R)를 통한 그렐린 신호전달(signaling)에 알코올이 필요하고, 이러한 신호전달에 개입하는 화합물인 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 알코올 관련 장애 및 다른 화학물질 중독 관련 장애 치료에 사용될 수 있는 것으로 결론을 내렸다.
한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법을 제공한다. 화학물질 중독 관련 장애는 알코올 관련 장애, 코카인 중독, 암페타민 중독, 헤로인 중독, 카나비노이드 중독 및 니코틴 중독에서 선택될 수 있다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 알코올 관련 장애 치료 방법을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 알코올 중독 치료 방법을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학물질 중독 관련 장애의 치료를 위한, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 화학물질 중독 관련 장애는 알코올 관련 장애, 코카인 중독, 암페타민 중독, 헤로인 중독, 카나비노이드 중독 및 니코틴 중독에서 선택될 수 있다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 알코올 관련 장애의 치료를 위한, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 알코올 중독의 치료를 위한, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학물질 중독 관련 장애의 치료용 약제(medicament) 제조에서 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도를 제공한다. 화학물질 중독 관련 장애는 알코올 관련 장애, 코카인 중독, 암페타민 중독, 헤로인 중독, 카나비노이드 중독 및 니코틴 중독에서 선택될 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 알코올 관련 장애의 치료용 약제 제조에서 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도를 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
한 바람직한 양태에서, 본 발명은 알코올 중독의 치료용 약제 제조에서 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도를 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)에서 선택될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학물질 중독 관련 장애의 치료에 적합한 화합물의 식별(identification) 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다;
a) 테스트 화합물 준비하는 단계;
b) 상기 테스트 화합물을 그렐린 수용체와 접촉시키는 단계;
c) 그렐린 수용체에 대한 상기 테스트 화합물의 역작용성(inverse agonism)에 대한 IC50, 부분작용성(partial agonism)에 대한 IC50 및/또는 길항성(antagonism)에 대한 IC50을 결정하는 단계;
d) 상기 역작용성에 대한 IC50, 부분작용성에 대한 IC50 및/또는 길항성에 대한 IC50을 그렐린 수용체의 공지 리간드에 대한 대응하는 IC50 값과 비교하는 단계; 및
e) 상기 테스트 화합물이 화학물질 중독 관련 장애의 치료에 적합함을 결정하는 단계.
화학물질 중독 관련 장애는 알코올 관련 장애, 알코올 중독, 코카인 중독, 암페타민 중독, 헤로인 중독, 카나비노이드 중독 및 니코틴 중독에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 그렐린 수용체는 인간 그렐린 수용체(SwissProt entry Q92847); 비-인간 그렐린 수용체와 같은 인간 그렐린 수용체의 상동체(orthologue), 이를테면 쥐(murine) (SwissProt entry Q99P50), 래트(rat) (SwissProt entry O08725), 토끼 (SwissProt entry A5A4K9), 돼지 (SwissProt entry Q95254) 및 영장류 그렐린 수용체, 및 이들의 임의의 유전적 변이체(genetic variants) 또는 대립유전자 변이체(allelic variants)일 수 있다.
바람직하게는 그렐린 수용체는 인간 그렐린 수용체 또는 인간 그렐린 수용체의 변이체이고, 상기 변이체는 예를 들어 인간 그렐린 수용체 SwissProt entry Q92847의 서열과 비교하여 80% 초과, 예컨데 85% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 또는 더욱 바람직하게는 95% 초과의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드이고, 그렐린에 결합 가능한 폴리펩타이드의 절편(fragment)을 포함하거나 융합 단백질 같이 이러한 절편을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
두 아미노산 서열 간의 백분율 동일성은 다음과 같이 결정된다. 먼저, BLASTN 버전 2.0.14 및 BLASTP 버전 2.0.14를 포함하는 단독(stand-alone) 버전의 BLASTZ로부터 BLAST 2 Sequences (Bl2seq) 프로그램을 사용하여 아미노산 서열을 예컨데 SwissProt entry Q92847와 비교한다. 이 단독 버전의 BLASTZ는 미국 정부의 국립생명공학정보센터(National Center for Biotechnology Information) 웹사이트 ncbi.nlm.nih.gov에서 구할 수 있다. Bl2seq 프로그램을 사용하는 방법을 설명하는 설명서는 BLASTZ에 첨부된 리드미 파일에서 찾을 수 있다. Bl2seq는 BLASTP 알고리즘을 사용하여 두 아미노산 서열 비교를 수행한다. 두 아미노산 서열을 비교하기 위하여, Bl2seq의 옵션을 다음과 같이 설정한다: -i는 비교할 첫 번째 아미노산 서열을 포함하는 파일로 설정하고 (예를 들어, C:\seq1.txt); -j는 비교할 두 번째 아미노산 서열을 포함하는 파일로 설정하고 (예를 들어, C:\seq2.txt); -p는 blastp로 설정하고; -o는 임의의 원하는 파일명으로 설정하고 (예를 들어, C:\output.txt); 다른 모든 옵션은 기본 설정으로 놔둔다. 두 아미노산 서열의 비교를 포함하는 출력 파일을 생성하기 위하여 예를 들어 다음 명령을 사용할 수 있다: C:\Bl2seq -i c:\seq1.txt -j c:\seq2.txt -p blastp -o c:\output.txt. 비교된 두 서열이 상동성(homology)을 가질 경우, 지정된 출력 파일은 정렬된 서열로서 상동성 부분을 나타낼 것이다. 비교된 두 서열이 상동성을 가지지 않을 경우, 지정된 출력 파일은 정렬된 서열을 나타내지 않을 것이다. 정렬되면 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기가 두 서열에 존재하는 위치의 수를 세어 매치(match)의 수를 결정한다. 백분율 동일성은 매치의 수를 동일화된 서열에 나타난 서열의 길이로 나눈 다음 결과 값에 100을 곱하여 결정된다. 예를 들어, 서열을 SwissProt entry Q92847(이 서열의 길이는 366)에 나타난 서열과 비교하고 매치의 수가 359일 경우, 상기 서열은 SwissProt entry Q92847에 따른 서열에 대하여 98의 백분율 동일성(즉, 360 ÷ 366 * 100 = 98.087)을 가진다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 30 nM 미만, 더욱더 바람직하게는 10 nM 미만의, 그렐린과의 경쟁적 결합에 대한 IC50을 가진다. 본 발명에 따른 잠재적인 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 경쟁적 결합에 대한 IC50은 실시예 2에 기재한 것과 같이 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)는 100 nM 미만, 더욱 바람직하게는 30 nM 미만, 더욱더 바람직하게는 10 nM 미만의, 길항성에 대한 IC50을 가진다. 본 발명에 따른 잠재적인 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)의 길항성에 대한 IC50은 실시예 2에 기재한 것과 같이 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)는 바람직하게는 300 nM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱더 바람직하게는 30 nM 미만의, 역작용성에 대한 IC50을 가진다. 본 발명에 따른 잠재적인 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)의 역작용성에 대한 IC50은 실시예 2에 기재한 것과 같이 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)는 바람직하게는 100 nM 초과, 더욱 바람직하게는 300 nM 초과, 더욱더 바람직하게는 1 mM 초과의, 길항성에 대한 IC50을 가진다. 본 발명에 따른 잠재적인 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)의 길항성에 대한 IC50은 실시예 2에 기재한 것과 같이 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)의 역작용성에 대한 IC50과 길항성에 대한 IC50의 비율은 바람직하게는 1:1000 내지 1:10 범위, 더욱 바람직하게는 1:200 내지 1:50 범위이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)는 바람직하게는 300 nM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM 미만, 더욱더 바람직하게는 30 nM 미만의, 부분작용성에 대한 IC50을 가진다. 본 발명에 따른 잠재적인 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)의 부분작용성에 대한 IC50은 실시예 1에 기재한 것과 같이 결정할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)는 바람직하게는 100 nM 초과, 더욱 바람직하게는 300 nM 초과, 더욱더 바람직하게는 1 mM 초과의, 길항성에 대한 IC50을 가진다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)의 역작용성에 대한 IC50과 길항성에 대한 IC50의 비율은 바람직하게는 1:1000 내지 1:10 범위, 더욱 바람직하게는 1:200 내지 1:50 범위이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)의 최대 반응은 바람직하게는 10 μM 그렐린을 사용하여 얻은 반응의 95% 미만, 예컨데 10 μM 그렐린을 사용하여 얻은 반응의 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만 또는 50 % 미만이고, 더욱더 바람직하게는 10 μM 그렐린을 사용하여 얻은 반응의 미만, 예컨데 30% 미만 또는 20% 미만이다.
본 청구 방법에서 유용한 GHS-RL(GHS-RA, GHS-RIA 및 GHS-RPA)은 천연 생성물, 합성 유기 화합물, 펩타이드, 단백질, 항체, 항체 단편, 단일 사슬 항체 및 항체 기초 구조물(antibody based construct)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 수용체 결합 및 그렐린 수용체 검사 분야의 현 기술 수준은 당업자가 GHS-RL를 잘 파악하도록 한다. GHS-RL를 규명하기 위한 몇 가지의 일반적인 접근법이 있다. 한 기초 방법은 실시예 1에 따른 수용체 경쟁적 결합 검사를 포함한다. 이 방법에서, GHS-RL 테스트 화합물은 GHS-R에 결합하는지를 결정하기 위하여 우선 체크된다. 이는 일반적인 방사(radiometric) 결합 방법을 사용하여 수행된다.
GHS-R 길항성 및 작용성에 대한 검사는 실시예 2에 기재한 이노시톨 포스페이트 축적과 같은 2차전달자(second messenger) 리포터 검사(reporter), 그리고 칼슘 유량(flux), 실시예 3에 기재한 CRE 및 NFAT 리포터 검사를 포함한다.
GHS-R 길항성 및 작용성에 대한 생물학적 검사(bioassay)는 활꼴핵에서 그렐린-유도된 포스(Fos) 유도의 억제 또는 그렐린-유도된 음식물 섭취의 억제를 포함한다.
알코올 섭취, 알코올-유도 증가된 운동 활성, 도파민 분비 및 조건화된 장소 선호(condition place preference, CPP)에 미치는 본 발명에 따른 그렐린 수용체 리간드(GHS-RLs)의 효과를 결정하기 위한 생물학적 검사가 실시예 5, 6 및 7에 약술된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 다음에서 선택될 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다,
화학식 (A)를 가지는 화합물
Figure 112009070264327-PCT00001
여기서 R1은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 머캅토, 니트로 및 -NRARB로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
RA 및 RB는 각각 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 및 포르밀로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
R2는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시, 머캅토, 니트로, -NRCRD 및 (NRCRD)알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
RC 및 RD는 각각 수소, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
R3은 알케닐, 알케닐알콕시알킬, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 알키닐알콕시알킬, 알키닐옥시, 알키닐옥시알킬, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴알킬티오알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알콕시, 사이클로알케닐알콕시알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알킬티오, 사이클로알케닐알킬티오알킬, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐옥시 알킬, 사이클로알케닐티오, 사이클로알케닐티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬티오, 사이클로알킬알킬티오알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬티오알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬티오알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알콕시, 헤테로사이클알콕시알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬티오, 헤테로사이클알킬티오알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클티오, 헤테로사이클티오알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRERH, (NRERH)알킬, (NRERF)카르보닐알케닐, (NRERF)카르보닐알킬, (NRERF)설포닐 및 (NRERF)설포닐알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
RE 및 RF는 각각 수소, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬티오알킬카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴, 아릴알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 포르밀, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카르보닐, (NZ1Z2)알킬 및 (NZ1Z2)카르보닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
Z1 및 Z2는 각각 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 포르밀, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클카르보닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
R4는 알케닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 알키닐옥시, 알키닐옥시알킬, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴알킬티오알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알콕시, 사이클로알케닐알콕시알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알킬티오, 사이클로알케닐알킬티오알킬, 사이클로알케닐옥시, 사이클로알케닐옥시알킬, 사이클로알케닐티오, 사이클로알케닐티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬티오, 사이클로알킬알킬티오알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬옥시알킬, 사이클로알킬티오, 사이클로알킬티오알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬티오, 헤테로아릴알킬 티오알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알콕시, 헤테로사이클알콕시알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클알킬티오, 헤테로사이클알킬티오알킬, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클옥시알킬, 헤테로사이클티오, 헤테로사이클티오알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRGRH, (NRGRH)알킬, (NRGRH)카르보닐 및 (NRGRH)설포닐로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
RG 및 RH는 각각 수소, 알콕시알킬, 알콕시알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬티오알킬카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴, 아릴알콕시알킬, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 포르밀, 헤테로아릴, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알콕시알킬, 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클카르보닐, (NZ3Z4)알킬 및 (NZ3Z4)카르보닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
Z3 및 Z4는 각각 수소, 알콕시카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카르보닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬카르보닐, 포르밀, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로사이클카르보닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
A는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
RA1, RA2, RA3 및 RA4는 각각 수소, 알케닐, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 아릴, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클,하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRJRK, (NRJRK)알킬, (NRJRK)카르보닐 및 (NRJRK)설포닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고; 및
RJ 및 RK는 각각 수소, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시설포닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬 및 포르밀로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이다;
화학식 (A)의 구체적인 화합물은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-(메톡시메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2-플루오로-3-메틸벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-(3-페닐프로필)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-(페녹시메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(3-메틸벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2-메톡시벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(3-메톡시벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(4-메톡시벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2-플루오로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(4-플루오로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2-클로로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(4-클로로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
6-{[(2-브로모벤질)옥시]메틸}-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-({[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-({[4-(메틸티오)벤질]옥시}메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2,4-디메틸벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(3,5-디메틸벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2,3-디클로로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2,5-디클로로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)아미노]페닐}-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
tert-부틸 2-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노] 에틸카르바메이트;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(3-퓨릴메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
4-클로로-N-(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)벤즈아 미드;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(디메틸아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(메틸아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(에틸아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(프로필아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(이소부틸아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(네오펜틸아미노)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
2-부톡시-N-(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아세트아미드;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-테트라하이드로퓨란-2-일피리미딘-2,4-디아민;
6-[(2-부톡시에톡시)메틸]-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4- 디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(1-에틸프로필)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
4-{[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노] 메틸}벤토니트릴;
4-{[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)(메틸)아미노] 메틸}벤토니트릴;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-[(3-메틸부톡시)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)프로판아미드;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-클로로벤질)-N-(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일} 페닐)아세트아미드;
4-클로로벤질(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)포름아미드;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
N-벤질-3-(2,6-디아미노-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-4-일)프 로판아미드;
3-(2,6-디아미노-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-4-일)-N-페닐프로판아미드;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[( 1-피리딘-4-일에틸)아미노]페닐 }피리미딘-2,4-디아민;
4-{1-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노]에틸} 벤토니트릴;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(4-메톡시벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[1-(4-클로로페닐)에틸]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(사이클로헥실메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
N-부틸-3-(2,6-디아미노-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-4-일)프로판아미드;
3-(2,6-디아미노-5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}피리미딘-4-일)-N-(3-메틸페닐)프로판아미드;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(4-클로로벤질)옥시]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[(4-클로로벤질)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-[4-(벤질아미노)페닐]-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[(4-니트로페닐)아미노]메틸}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}벤질)-N'-프로필우레아;
4-{[(4-{2,4-디아미노-6-[(사이클로부틸메톡시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노]메틸} 벤토니트릴;
4-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페녹시)메틸]벤토니트릴;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일메톡시)메틸] 피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)페닐] 피리미딘-2,4-디아민;
4-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}벤질)아미노]벤토니트릴;
3-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페녹시)메틸]벤토니트릴;
5-{[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노]메틸}피리딘-2-카르보니트릴;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[2-(4-클로로페닐)에톡시]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-[(사이클로헥실메톡시)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
4-{[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}페닐)아미노]메틸}피리딘-2-카르보니트릴;
6-[(4-{2,4-디아미노-6-[(벤질옥시)메틸]피리미딘-5-일}벤질)아미노]니코티노니트릴;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(3-클로로벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-{[(2-메틸벤질)옥시]메틸}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(4-니트로벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(피리미딘-5-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(티엔-2-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(티엔-3-일메틸)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-[4-({[1-(4-클로로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐]피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-(4-{[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}페닐)피리미딘-2,4-디아민;
6-[(벤질옥시)메틸]-5-{4-[(사이클로헵틸아미노)메틸]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
6-벤질옥시메틸-5-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민.
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-에틸피리미딘-2,4-디아민;
4-({[4-(2,4-디아미노-6-에틸피리미딘-5-일)페닐]아미노}메틸)벤토니트릴;
5-{4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]페닐}-6-에틸피리미딘-2,4-디아민;
5-{4-[(4-클로로벤질)아미노]페닐}-6-프로필피리미딘-2,4-디아민;
5-(4-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}페닐)-6-에틸피리미딘-2,4-디아민; 및
6-에틸-5-{4-[(4-니트로벤질)아미노]페닐}피리미딘-2,4-디아민;
화학식 (B)를 가지는 화합물
Figure 112009070264327-PCT00002
여기서 R1은 알콕시알킬, 알킬, 알킬C(O)NH알킬, 알킬S(O)2NH알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 하이드록시알킬, RaRbN-, RaRbN알킬, RaRbN카르복시알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고, 상기 아릴알킬의 알킬기 및 상기 헤테로사이클알킬의 알킬기는 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버인0, 1 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있고;
R2는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬로 이루어진 그룹에서 선택되는 멤버이고;
R3 및 R4는 각각 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 할로겐, 할로알킬, 사이클로알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴옥시알킬 및 RcRdN카르복시알킬카르보닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이고; 및
Rc 및 Rd는 각각 수소 및 알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 멤버이다;
화학식 (B)의 구체적인 화합물은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
5-부트-3-에닐-3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(3,4-디하이드록시부틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2-클로로-6-니트로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(4-하이드록시부틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-메틸페닐]-5-메틸이속사졸-4- 카르복스아미드;
N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-메틸-3-(2-니트로페닐)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-{4-[에틸(이소프로필)아미노]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
5-(4-아미노부틸)-3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2-브로모페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-프로필이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-퓨릴)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-메톡시페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-{4-[tert-부틸(에틸)아미노]페닐}-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-하이드록시페닐]-5-메틸이속사 졸-4-카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로에틸)(에틸)아미노]페닐}-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-{4-[에틸(프로필)아미노]페닐}-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-{4-[부틸(에틸)아미노]페닐}-3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-메틸페닐]-5-프로필이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
[3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-페닐에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-에틸페닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
5-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐] 이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-{4-[(메틸설포닐)아미노]부틸}이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[3-(1,3-디옥산-2-일)프로필]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(3-하이드록시프로필)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-하이드록시-2-페닐에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-테트라하이드로-2H-피란-2-일에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
5-부틸-3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-5-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]-N-{2-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메틸]페닐}이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
N-(2-{[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-(2,6-디클로로페 닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)사이클로헥실]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)-2-메틸페닐]-5-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸] 이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-메톡시에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-(2-테트라하이드로퓨란-2-일에틸) 이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페 닐]-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-{[(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일메틸)아미노]카르보닐}페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-{(1R)-1-[4-(디에틸아미노)페닐]에틸}-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[2-(2-옥소피페리딘-1-일)에틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
5-{2-[아세틸(메틸)아미노]에틸}-3-(2,6-디클로로페닐)-N-[4-(디에틸아미노)페닐] 이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-(4-{2-[(3-에톡시프로필)아미노]에틸}페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(2,6-디클로로페닐)-N-(4-{2-[(3-이소프로폭시프로필)아미노]에틸}페닐)-5-메틸이속사졸-4-카르복스아미드; 및
3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-N-(4-{2-[(2-페녹시에틸)아미노]에틸}페닐)이속사졸-4-카르복스아미드.
화학식 (C)를 가지는 화합물
Figure 112009070264327-PCT00003
여기서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, 또는 R1 및 R2는 함께 C2-5알킬렌기를 형성하고;
J는 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 그룹
Figure 112009070264327-PCT00004
이고;
m은 2 또는 3이고;
R3은 C1-6알킬이고; p는 1,2 또는 3이고;
G는 하나 이상의 C1-6알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 그룹
Figure 112009070264327-PCT00005
또는
Figure 112009070264327-PCT00006
이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 및
R6은 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 수소이다.
화학식 (C)의 구체적인 화합물은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:
(2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노익 애시드 {(R)-1-[N-[1-(3-(N-메틸카르바모일)-1,2,4.-옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸} 아미드:
(2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노익 애시드 {1-[N-[1-(3-(N,N-디메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸] 아미드
(2E)-4-아미노-4-메틸펜트-2-에노익 애시드 N-{(R)-1-[N-[1-(3-(N,N-디-메틸카르바모일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)-에틸}-N-메틸아미드
(R,E)-5-(1-(2-(4-아미노-N,4-디메틸펜트-2-엔아미도)-N-메틸-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)-N,N-디메틸-1,2,4- 옥사디아졸-3-카르복스아미드
화학식 (D)를 가지는 화합물
Figure 112009070264327-PCT00007
여기서 R1 및 R2는 "수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤 테로사이클릴알킬, 알킬설포[피]닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐"로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 선택되고, 이들은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴알킬기에서 "할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 "할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, - O-알킬, -O-아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 "알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R3 및 R4 중 한 라디칼은 수소 원자이고, 다른 라디칼은 "수소 원자, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-O-아릴알킬, -알킬-O-헤테로아릴, -알킬-O-헤테로아릴알킬, -알킬-O-헤테로사이클릴, 알킬-O-헤테로사이클릴알킬, -알킬-CO-아릴, -알킬-CO-아릴알킬, -알킬-CO-헤테로아릴, -알킬-CO-헤테로아릴알킬, -알킬-CO-헤테로사이클릴, -알킬-CO-헤테로사이클릴알킬, -알킬-C(O)O-아릴, -알킬-C(O)O-아릴알킬, -알킬-C(O)O-헤테로아릴, -알킬- C(O)O-헤테로아릴알킬, -알킬-C(O)O-헤테로사이클릴, -알킬-C(O)O-헤테로사이클릴알킬, -알킬-CO-NH2, -알킬-CO-OH, -알킬-NH2, -알킬-NH-C(NH)-NH2, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 알킬-S-알킬, 알킬-S- H"로 이루어진 그룹에서 선택되고, 이들은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴알킬기에서 "할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, - NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 "아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, -알킬-O-아릴, -알킬-O-아릴알킬, -알킬-O-헤테로아릴, -알킬-O-헤테로아릴알킬, -알킬-O-헤테로사이클릴, 알킬-O-헤테로사이클릴알킬, -알킬-CO-아릴, -알킬-CO-아릴알킬, -알킬-CO-헤테로아릴, -알킬-CO-헤테로아릴알킬, -알킬-CO-헤테로사이클릴, 알킬-CO-헤테로사이클릴알킬, -알킬-C(O)O-아릴, -알킬-C(O)O-아릴알킬, -알킬-C(O)O-헤테로아릴, -알킬-C(O)O-헤테로아릴알킬, -알킬-C(O)O-헤테로사이클릴, -알킬-C(O)O-헤테로사이클릴알킬, -알킬-CO-NH2, -알킬-CO-OH, -알킬-NH2, -알킬-NH-C(NH)-NH2"로 이루어진 그룹에서 선택되고, 이들은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴알킬기에서 "할로겐, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-알킬, -O- 아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 "수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -CO-알킬, -CO-사이클로알킬, -CO-사이클로알킬알킬, -CO-아릴, -CO-아릴알킬, -CO-헤테로아 릴, -CO-헤테로아릴알킬, -CO-헤테로사이클릴, -CO-헤테로사이클릴알킬, -CO-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2-C*(R9R10)-NH2, -CO-C(R9R10)-CH2-NH2, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐"로 이루어진 그룹에서 선택되고, 이들은 "할로겐, -F, - Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 "수소 원자, -CO-알킬, -CO-사이클로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-아릴알킬, -CO-헤테로아릴알킬, -CO-헤테로사이클릴, -CO-C*(R9R10)-NH2, -CO-CH2- C*(R9R10)-NH2, -CO-C*(R9R10)-CH2-NH2"로 이루어진 그룹에서 선택되고, 이들은 "할로겐, -F, - Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -NR7R8, -OH, -NO2, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-아릴알킬"로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6은 "수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬"로 이루어진 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이고;
R7 및 R8은 "수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬"로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 수소 원자이고;
R9 및 R10은 "수소 원자, 알킬, 천연 알파-아미노산 곁사슬, 비천연 알파-아미노산 곁사슬"로 이루어진 그룹에서 서로 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 "수소 원자, 알킬"로 이루어진 그룹에서 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고 바람직하게는 0이고; *는 키랄일 경우 R 또는 S 배치의 탄소 원자를 의미한다;
화학식 (D)의 구체적인 화합물은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-벤질-4-(나프탈렌-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(나프탈렌-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(3-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(3-메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2- (1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-(3-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-(나프탈렌-1-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-(4-브로모벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-헥실-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필-4-헥실-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4,5-비스(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(3-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌- 3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(3,5-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2-메톡시)벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(나프탈렌-1-일메틸)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(3,4-디클로로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-플루오로벤질)-4H-1,2,4 트리아졸 -3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-플루오로벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메틸벤질)-5-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메틸벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노벤즈아미드,
(R)-N-(1-(5-벤질-4-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(2S,4R)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2- (1H-인돌-3-일)에틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드,
(R)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(S)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-12,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌- 3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)사이클로헥산카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-아미노프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-아미노프로판아미드,
(S)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2- (1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)이소니코틴아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1W-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트 리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페라진-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
(R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)이소니코틴아미드,
(R)-N-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸- 3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피라진-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-시스-아미노사이클로헥산카르복스아미드,
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드)
(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-2-카르복스아미드,
(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-브로모벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
(R)-N-(1-(4-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-((1H-인돌-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-((1AV-인돌-3-일)메틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인 돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-벤질-4-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-벤질-4-(2,2-디페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,2-디페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(3,5-디메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4,5-디벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(5-벤질-4-헥실-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)- 2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(3,5-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-브로모벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(2-메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4,5-디페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-
(R)-N-(1-(4-(3,4-디클로로벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-페닐에틸)- 2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-플루오로벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(3,4-디클로로벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메틸벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-(3-페닐프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(4-(4-니트로벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(S)-N-(1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(1-(4-(4-메톡시페네틸)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-(티오펜-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아 졸-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(R)-N-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-(피리딘-2-일메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드,
(S)-N-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드,
(2R)-N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노피리딘-3-카르복스아미드,
(2S)-N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노프로판아미드,
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)이소니코틴아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸) 피페리딘-4-카르복스아미드,
(2S)-N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-페네틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-에틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-에틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-에틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-에틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌- 3-일)에틸)-2-트랜스-아미노사이클로헥산카르복스아미드,
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)아세트아미드,
(3S)-N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-3-카르복스아미드,
N-((R)-1-(4-(4-에틸벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노벤즈아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(2,4-디메톡시페닐)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(2,4-디메톡시페닐)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(2,4-디메톡시페닐)-5-페네틸-H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피라진-2-카르복스아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(2,4-디메톡시페닐)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-아미노아세트아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(2,4-디메톡시페닐)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리 아졸-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-아세트아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(5-(4-메톡시벤질)-4-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-4-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)2-아미노-아세트아미드,
(R)-벤질-3-(2-아미노이소부티르아미도)-3-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-프로파노에이트,
N-((R)-1-(5-벤질-4-((피리딘-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(4-벤질-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸) -2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-메틸-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)벤즈아미드,
(R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-페닐메탄설포닐아민,
(R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-토실에탄아민,
N-((R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-1-((R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)에탄-1,2-디아민,
N-((R)-1-(4-((퓨란-2-일)메틸)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
N-((R)-1-(4-((퓨란-2-일)메틸)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)피콜린아미드,
N-((R)-1-(4-((퓨란-2-일)메틸)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인 돌-3-일)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드,
N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-테트라하이드로-2W-피란-4-카르복스아미드
N-((R)-1-(5-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-(3-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
(2S)-N-((R)-1-(4-(4-메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-아미노-3-페닐프로판아미드,
(R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(2,4-디메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)-N-토실에탄아민,
N-((R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-아지도벤즈아미드,
N-벤질-(R)-1-(4-(2,4-디메톡시벤질)-5-페네틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민,
(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-4-(4-메톡시벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-카르복스아미드;
화학식 (E)를 가지는 펩타이드
Gly-Ser-Ser(옥타노일)-Phe-A
여기서 A는 -OH, -NH2, -Leu-Ser-Pro-Glu-B, 또는 -Ala-Lys-Leu-Gln-Pro- Arg-B이고, B는 -OH 또는 -NH2이다;
다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 펩타이드,
rPKPfQwFwLL-NH2
PKPfQwFwLL-NH2
KPfQwFwLL-NH2
PfQwFWLL-NH2
fQwFwLL-NH2
rPKPAQwFwLL-NH2
rPKPfAwFwLL-NH2
rPKPfQwAwLL-NH2
rPKPfQwFwLA-NH2
rPKPfQWFwLL-NH2
rPKPFQwFwLL-NH2
rPKPyQwFwLL-NH2
rPKPwQwFwLL-NH2
rPKP QwFwLL-NH2;
여기서 r은 D-아르기닌, P는 프롤린, K는 리신, F는 페닐알라닌, f는 D-페닐알라닌, Q는 글루타민, w는 D-트립토판, L은 류신, A는 알라닌, y는 D-티로신이다.
화학식 (F)를 가지는 화합물:
Figure 112009070264327-PCT00008
여기서 X는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되고:
(1) 결합,
(2) -(CH2)m-,
(3) -(CH2)mC2-6헤테로사이클로알킬-,
(4) -(CH2)nC2-6헤테로사이클로알킬-(CH2)n-NR6-,
(5) -NR6-(CH2)nC3-6사이클로알킬-(CH2)n-NR6-,
(7) -NR6-(CH2)m-,
(8) -(CH2)n-NR6-(CH2)m-NR6-,
(9) -NR6-C2-6알케닐-,
(10) -NR6-C2-6알키닐-,
(11) -NR6-페닐-,
(12) -NR6-페닐-NR6-,
(13) -NR6-(CH2)n-C2-6헤테로사이클로알킬-,
(14) - NR6-(CH2)n-헤테로아릴-, 및
(15) - NR6-헤테로아릴- NR6-
여기서 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 (CH2)는 비치환되거나 옥소, 할로겐 및 C1-4알킬에서 선택되는 1-4개의 치환기로 치환되고;
Rl은다음으로 이루어진 그룹에서 선택되고
(1) 수소,
(2) -CF3,
(3) 할로겐,
(4) -C1-8알킬,
(5) -C2-8알케닐,
(6) -C2-8알키닐,
(7) -(CH2)nOH,
(8) -(CH2)n페닐,
(9) -(CH2)n헤테로아릴,
(10) -(CH2)nC3-7사이클로알킬,
(11) -(CH2)nC2-9헤테로사이클로알킬,
(12) -(CH2)nN(R6)CH2페닐,
(13) -(CH2)nN(R6)C(O)페닐,
(14) -(CH2)nN(R6)C(O)헤테로아릴,
(15) -CN,
(16) -C(O)R5,
(17) -C(O)C2-8알케닐,
(18) -C(O)C2-8알키닐,
(19) -C(O)C3-7사이클로알킬,
(20) -C(O)C2-9헤테로사이클로알킬,
(21) -CO2R5,
(22) -C(O)N(R6)2, 및
(23) -(CH2)3-7R2,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 비치환되거나 CF3, Cl-4 알콕시, C1-4 알킬, 할로겐 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 그룹으로 선택되고, 페닐 치환기는 비치환되거나 CF3, Cl-4 알콕시, Cl-4 알킬 및 할로겐으로 치환되고;
R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되고
(1) 수소,
(2) -C1-8알킬,
(3) -C2-8알케닐,
(4) -C2-8알키닐,
(5) -(CH2)nC3-7사이클로알킬,
(6) -(CH2)nC2-9헤테로사이클로알킬,
(7) -(CH2)n페닐,
(8) -(CH2)n나프틸,
(9) -(CH2)n헤테로아릴,
(10) -OR6,
(11) -C(O)R6,
(12) =CH-N(R6)2,
(13) -(CH2)nN(R6)2,
(14) -(CH2)nN(R6)CO2C1-8알킬,
(15) -(CH2)nCO2H,
(16) -C(O)C1-8알킬,
(17) -C(O)C3-7사이클로알킬,
(18) -C(O)C2-9헤테로사이클로알킬,
(19) -C(O)(CH2)n아릴,
(20) -C(O)(CH2)n헤테로아릴,
(21) -C(O)CF3,
(22) -C(O)(CH2)nN(R6)2,
(23) -C(O)N(R6) C1-8알킬,
(24) -C(O)N(R6)(CH2)nC3-7사이클로알킬,
(25) -C(O)N(R6)(CH2)nC2-7헤테로사이클로알킬,
(26) -C(O)N(R6)(CH2)n페닐,
(27) -C(O)N(R6)(CH2)n나프틸,
(28) -C(O)N(R6)(CH2)n헤테로아릴,
(29) -C(S)N(R6)(CH2)n페닐,
(30) -CO2C1-8알킬,
(31) -CO2(CH2)nC3-7사이클로알킬,
(32) -CO2(CH2)nC2-9헤테로사이클로알킬
(33) -CO2(CH2)n페닐,
(34) -CO2(CH2)n나프틸,
(35) -CO2(CH2)n헤테로아릴,
(36) -SO2C1-8알킬,
(37) -SO2C3-7사이클로알킬,
(38) -SO2C2-9헤테로사이클로알킬,
(39) -SO2페닐,
(40) -SO2나프틸,
(41) -SO2헤테로아릴,
(42) -S(O)N(R6)페닐,
(43) -S-C1-8알킬,
(44) -S-C3-7사이클로알킬,
(45) -S-C2-9헤테로사이클로알킬,
(46) -S-페닐,
(47) -S-나프틸, 및
(48) -S-헤테로아릴,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 페 닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 (CH2)는 비치환되거나 R7에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 네 개의 치환기로 치환되고, 동일한 (CH2) 탄소 상의 두 C1-4 알킬 치환기는 고리화하여 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 단 X가 결합 또는 -(CH2)m일 경우 R2는 수소, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C2-8알키닐, -(CH2)nC3-7사이클로알킬, -C2-9헤테로사이클로알킬, -페닐, -벤질, -나프틸, -헤테로아릴, -OR6, -C(O)R6, 또는 -S-C1-8알킬이 아니고, 또한 X가 결합일 경우 R2는 -NH2, -CO2C1-8알킬, -CO2C3-7사이클로알킬, -CO2(CH2)0-l 페닐이 아니며, X가 -(CH2)mNR6-일 경우 R2는 -C(O)R6가 아니고;
R3은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되고:
(1) -C1-8알킬,
(2) -(CH2)n-페닐,
(3) -(CH2)n-나프틸,
(4) -(CH2)nC3-7사이클로알킬,
(5) -C(O)C1-8알킬,
(6) -CO2R5,
(7) -C(O)N(R6)OC1-8알킬,
(8) -C(O)C1-4알케닐페닐,
(9) -C(O)C1-4알키닐페닐,
(10) -C(O)페닐,
(11) -C(O)나프틸,
(12) -C(O)헤테로아릴, 및
(13) -C(O)C3-7사이클로알킬,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 사이클로알킬은 비치환되거나 R8에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 그룹으로 치환되고, 각각의 (CH2)n은 비치환되거나 Cl-4알킬, -OH, 할로겐 및 C1-4 알케닐에서 독립적으로 선택되는1 내지 2개의 그룹으로 치환되고;
R4는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되고:
(1) -(CH2)n-페닐,
(2) -(CH2)n-나프틸,
(3) -(CH2)n-헤테로아릴,
(4) -(CH2)nC2-9헤테로사이클로알킬,
(5) -(CH2)nC3-7사이클로알킬, 및
(6) -S(O)2페닐,
여기서 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 및 (CH2)는 비치환되거나 R9에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고
(1) -C1-8알킬,
(2) -(CH2)n페닐, 및
(3) -(CH2)n헤테로아릴,
여기서 -C1-8 알킬에 있는 각각의 탄소는 비치환되거나 C1-4알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(1) 수소,
(2) -C1-8알킬,
(3) -C2-8알케닐,
(4) -C2-8알키닐,
(5) (CH2)n페닐,
(6) -C2-8알케닐페닐, 및
(7) -(CH2)nCO2H
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 및 (CH2)n은 비치환되거나 각 탄소가 -OC1-4알킬 및 -C1-4알킬에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고; 페닐은 비치환되거나 -OC1-4알킬 및 -C1-4알킬에서 선택되는 1-3개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R7은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(1) 할로겐,
(2) 옥소,
(3) =NH,
(4) -CN,
(5) -CF3,
(6) -OCF3,
(7) -C1-6 알킬,
(8) -C2-6 알케닐,
(9) -C2-6 알키닐,
(10) -(CH2)nC3-6사이클로알킬,
(11) -(CH2)nC2-9헤테로사이클로알킬,
(12) -(CH2)nOR6,
(14) -(CH2)nCO2(CH2)n페닐;
(15) -(CH2)n페닐;
(16) -(CH2)n-O-페닐;
(17) -(CH2)n나프틸,
(18) -(CH2)n-헤테로아릴,
(19) -N(R6)2,
(20) -NR6C(O)R6,
(21) -NR6C(O)2R6,
(22) -C(O)페닐,
(23) -C(O)헤테로아릴,
(24) -SR5,
(25) -SO2C1-6알킬, 및
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 나프틸, 사이클로알킬 및 (CH2)n은 비치환되거나 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 OR5에서 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R8은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(1) -C1-6알킬,
(2) C1-6알케닐,
(3) -C1-6알키닐,
(4) -C1-6알콕시,
(5) -C3-6사이클로알킬,
(6) 비치환되거나 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-페닐,
(7) -O-(CH2)n-페닐,
(8) -CN5
(9) -OH,
(10) 할로겐,
(11) -CF3,
(12) -NH2,
(13) -N(C1-6알킬)2,
(14) -NO2, 및
(15) -SC1-6알킬;
각각의 R9는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(1) 할로겐,
(2) -Cl-6알킬,
(3) -C2-6알케닐,
(4) -C2-6알키닐,
(5) -페닐,
(6) -CH2페닐,
(8) -CN,
(9) -OCF3,
(10) -CF3,
(11) -NO2,
(12) -NR5COR5,
(13) -CO2R5, 및
(14) -CO2H;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8; 및
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8;
화학식 (G)를 가지는 화합물:
Figure 112009070264327-PCT00009
여기서; R1은 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클릴, 사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R6으로 치환되고;
Z는 결합, O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR3, NR3C(O), S, SO, SO2, CR2=CR2 또는 C=C이고;
n은 1-6, 바람직하게는 1-3이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
A는
Figure 112009070264327-PCT00010
이고,
x 및 y는 각각 독립적으로 0-6이고;
M은 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R6으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 또는 R4 및 R5는 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 또는 R4 및 R5는 함께 아지도 부분(moiety)을 형성할 수 있고; 여기서 R4 및 R5 각각은 선택적으로 1-5 할로, 1-3 하이드록시, 1-3 알킬, 1-3 알콕시, 또는 1-3 옥소로 치환되고;
R6은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로알킬티오, 아세틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 옥소, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, SR2이고;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 1-5 할로, 1-3 하이드록시, 1-3 알킬 또는 1-3 알콕시로 치환될 수 있고; 또는 R7a 및 R7b 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 R4 및 R5 중 하나 또는 둘 모두와 결합하여 R4 및 R5가 부착된 질소와 R7a 및 R7b 사이에 하나 이상의 다리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 다리는 1 내지 5개의 탄소를 보유하고; 또는 R7a 및 R7b 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 R4 및 R5 중 하나 또는 둘 모두와 결합하여 R4 및 R5가 부착된 질소를 포함하는 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
X는 CH2CH2CH2이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 O, C(O), NR3, S, S(O), S(O)2, 또는 결합과 개별적으로 대체될 수 있고;
Y는
Figure 112009070264327-PCT00011
이고,
여기서
B는 CHC(O)OR8, CHC(O)R8, CHC(O)N(R8)2, NSO2R8, CHN(R8)2, C(O), CHN(R8)SO2R8, CHCH2OR8, CHR8, NR8, NC(O)R8, NC(O)OR8, NC(O)NR3R8이고, 또는 D와 합쳐질 경우 CR8=CR8이고;
D는 (CH2)p, CHC1-C8 알킬, O, C(O)이고, 또는 B와 합쳐질 경우 CR8=CR8이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
E는 독립적으로, 1-4 R10으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬 (C0-C6)알킬, 헤테로사이클릴 (C0-C6)알킬, 아릴 (C0-C6)알킬 또는 헤테로아릴 (C0-C6)알킬이고; 이들 각각은 독립적으로 하나 이상의 R9로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬 (C0-C6)알킬, 헤테로사이클릴 (C0-C6)알킬, 아릴 (C0-C6)알킬, 또는 헤테로아릴 (C0-C6)알킬, 할로, OR5, NR4SO2R3, N(R3)2, CN, C(O)OR2, OC(O)R2, COR2, NO2, SO2N(R3)2, SO2R3, S(O)R3, SR3, CF3, CH2CF3 또는 OCF3이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로알킬티오, 아세틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, OC(O)N(R3)2, NR3C(O)OR2, NR3C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2 또는 SR2이고;
각각의 R10'은 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로알킬, 할로알킬옥시, 할로알킬티오, 아세틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 옥소, C(O)OR2, OC(O)R2, N(R3)2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2 또는 SR2이고;
F 및 G는 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R10으로 치환되고, 여기서 F 및 H는 G의 인접 원자에 위치하고;
H는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, N(R3)2, OR2, SR2, C(O)N(R3)2, NR3C(O)R2, CN, N(R3)C(O)OR2, R2OC(O)N(R3)알킬, N(R3)C(O)N(R3)2, N(R3)2C(O)N(R3)알킬, OC(O)N(R3)2, N(R3)C(O)O알킬 또는 C(O)OR2이고; 이들 각각은 선택적으로 1-4 R10, OR5, NR4SO2R3, N(R3)2, CN, C(O)OR2, OC(O)R2, COR2, NO2, SO2N(R3)2, SO2R3, S(O)R3, SR3, CF3, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고;
J, K 및 L은 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R10으로 치환되고, 여기서 X 및 L은 K의 인접 원자에 위치하고;
Q, R 및 S는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 선택적으로 R10'으로 치환되고, 여기서 X 및 S는 R의 인접하지 않은 원자에 위치하고;
W는 CH2CH2CH2이고, 여기서 하나 이상의 CH2는 개별적으로 O, C(O), NR3, S, S(O), S(O)2 또는 결합으로 대체될 수 있고;
T, U 및 V는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 이들 각각은 선택적으로 R10-'으로 치환되고; 및
Z는 CH2, NR3, O, C(O), S(O) 또는 S(O)2이다;
화학식 (H)를 가지는 화합물
Figure 112009070264327-PCT00012
여기서:
A, B 및 D는 직접 결합(direct bond), -C(R1XR2)-, -C(R3)=, -C(O)-, -N(R4)-, -N=, -O- 및 -S(O)m-로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 0 내지 2의 정수이고, 단 A, B 중 D 적어도 하나가 결합 이외의 것이고; 또한 A 및 B 중 하나가 -C(R1XR2)-일 경우 다른 하나는 -N(R4)-이고, R4는 선택적으로 R1, R2 또는 R3와 결합하여 R4가 부착된 질소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택되는0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 보유하는 5 또는 6-원 접합 고리(fused ring)를 형성하고;
E는 N 또는 CH이고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 아민, 하이드록실, 시아노, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및 (C1-C8) 알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
G는 -C(O)-, -C(S)-, -C(NOR5)-, -C(N-NHR6)- 및 -C(R7)(R8)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
각각의 Ra는 할로겐, 하이드록실, 시아노, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C1-C8) 알콕시 및 -NR9R10으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
X는 -C(R11XR12)-, -C(O)-, -C(S)-, -O-, - S(O)n-, -N(R13)- 및 -N(OR14)-로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
R5, R6 및 R14는 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 및 (C2-C8) 알키닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐 및 (C1-C8) 알콕시로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
W는 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8) 사이클로알킬, (C5-C6) 헤테로사이클로알킬, (C5-C8) 사이클로알케닐 및 (C5-C6) 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹에서 선택되는 고리이고;
Y는 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 헤테로사이클로알킬, (C5-C8) 사이클로알케닐 및 (C5-C8) 헤테로사이클로알케닐로 이루어진 그룹에서 선택되고;
Z1 및 Z3은 결합 및 (C1-C8) 알킬렌으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
선택적으로, Z3은 Rb 또는 Rc와 결합하여 Z3이 부착된 질소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택되는 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 보유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고;
Z2는 (C2-C8) 알케닐렌, (C2-C8) 알키닐렌, -C(O)O-, -N(R')(R")-, -C(O)N(R')-, -O-, -S(O)k-, -N(R')C(O)N(R")-, -N(R')C(O)O-, -OC(O)O-, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 아릴-(C1-C5) 알킬렌, (C3-C8) 사이클로알킬렌, (C3-C8) 헤테로사이클로알킬렌, (C5-C8) 사이클로알케닐렌, (C5-C8) 헤테로사이클로알케닐렌, 및 (C5-C8) 헤테로사이클로알킬렌-C(O)-로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이고;
R' 및 R"는 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 및 (C2-C8) 알키닐로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 헤테로사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, (C3-C8) 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로-(C1-C8) 알킬, 아릴-(C1-C5) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬-(C1-C5)알킬, (C3-C8) 헤테로사이클로알킬-(C1-C5) 알킬, (C3-C8) 헤테로사이클로알케닐-(C1-C5) 알킬, 헤테로아릴 -(C1-C5) 알킬, -CR15CO2R16, -CR15N(R16)SO2R17, -CO2R15, -C(O)NR15R16, -C(O)N(R15)OR16, -C(=NOR15)NR16R17, -C(R15)=NOR16, -C(O)R17C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R16, -NR15(OR16), -NR17C(O)NR15C(O)R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15 및 -SO2NR15R16로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되고; 선택적으로, Rb 및 Rc는 결합하여 Rb 및 Rc가 부착된 질소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택되는 0 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 보유하는3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리를 형성할 수 있고; 및
R15, R16 및 R17은 수소, (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, 할로-(C1-C4)알킬, 헤테로(C1-C4)알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 헤테로사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, (C3-C8) 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다;
화학식 (H)의 구체적인 화합물은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다:
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(2,5-디옥소-7-페녹시-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)- -메틸-부티르아미드,
N-(l-벤질-피페리딘-4-일)-2-(2,5-디옥소-7-페녹시-1,2,3,5-테트라하이드로- 벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3,3-디메틸-부티르아미드,
2-[7-(2,6-디메틸-페녹시)-2,5-디옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][l,4]디아제핀-4-일]-3-메틸-N-[1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-부티르아미드,
2-[7-(2,6-디메틸-페녹시)-2,5-디옥소-l,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][l,4] 디아제핀-4-일]-N-(1-인단-l-일-피페리딘-4-일)-3-메틸-부티르아미드,
4-{1-[2-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-2-메틸-프로필}-7-(2,6-디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
7-(2-에틸-페녹시)-4-{1-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
4-[1-(4-사이클로프로필아미노-피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-7-(2-에틸-페녹시)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
7-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-[1-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
7-(2,4-디플루오로-페녹시)-4-{l-[3-(이소프로필아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-프로필}-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
2-(2,5-디옥소-7-페녹시-l,2,3,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-4-일)-3-메틸-부티르산 l-벤질-피페리딘-4-일 에스테르,
1-벤질-피페리딘-4-카르복실산 2-[7-(4-플루오로-페녹시)-2,5-디옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일]-3-메틸-부틸 에스테르,
(1-벤질-피페리딘-4-일)-카르밤산 2-[7-(4-플루오로-페녹시)-2,5-디옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일]-3-메틸-부틸 에스테르,
[1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 2-[7-(4-플루오로-페녹시)-2,5-디옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][l,4]디아제핀-4-일]-3-메틸-부틸 에스테르,
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-(2,5-디옥소-7-페녹시-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-4-일)-3-메틸-부티르아미드,
7-(2-tert-부틸-페녹시)-4-[1-(4-사이클로프로필아미노-피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][l,4]디아제핀-2,5-디온,
N-(l-벤질-피페리딘-4-일)-2-(2,5-디옥소-7-페녹시-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-4-일)-2-티오펜-2-일-아세트아미드,
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-사이클로헥실-2-(2,5-디옥소-7-페녹시-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4] 디아제핀-4-일)-아세트아미드,
2-[7-(4-플루오로-페녹시)-2,5-디옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-일]-3-메틸-N-(l-페닐-피페리딘-4-일)-부티르아미드,
7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-{l-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-피페리딘-l-카르보닐]-2-메틸-프로필}-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
7-(2,6-디메틸-페녹시)-4-(l-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-l-카르보닐}-2-메틸-프로필)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
7-(2-tert-부틸-페녹시)-4-(1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온,
2-{1-[2-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-2-메틸-프로필}-7-(2,4-디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[1-(4-사이클로프로필아미노-피페리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-7- (2,4-디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-l-온,
7-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-{l-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-피페리딘-l-카르보닐]-2- 메틸-프로필}-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
7-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-(1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-[1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시메틸)-2-메틸-프로필]-7-(2,4-디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(사이클로프로필-{3-[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-에틸]-페닐}-메틸)-7-(2,4-디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-{1-[4-(사이클로프로필메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-7-(2,4- 디플루오로-페녹시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
N-(l-벤질-피페리딘-4-일)-3-메틸-2-(4-옥소-6-o-톨릴옥시-4H-퀴나졸린-3-일)-부티르아미드,
N-(l-벤질-피페리딘-4-일)-2-[8-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-l-메틸-6-옥소-4H,6H-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-5-일]-3-메틸-부티르아미드,
4-{1-[4-(인단-2-일아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-7-o-톨릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온,
8-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-{1-[4-(4-플루오로-벤질아미노)-피페리딘-l-카르보닐]-2- 메틸-프로필}-2,3-디하이드로-벤조[c]아제핀-l-온,
2-[1-(4-사이클로프로필아미노-사이클로헥실메틸)-2-메틸-프로필]-8-(2,4-디 플루오로-페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-1-온,
2-(1-{4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-티아졸-2-일}-2-메틸-프로필)-8-(2,4-디플루오로-페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-l-온,
2-{1-[4-(사이클로프로필메틸-아미노)-피페리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-8-(2,4-디플루오로-페녹시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-3-온,
4-(1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-1-메틸-7-o-톨릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-5-온,
2-(사이클로프로필(6-((사이클로프로필메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-(사이클로프로필(6-((사이클로프로필아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-(사이클로프로필(6-((1-하이드록시프로판-2-일아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-(사이클로프로필(6-((l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온,
2-(사이클로프로필(6-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 및
2-(사이클로프로필(6-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피리딘-2-일)메틸)-7-(2,4-디플루오로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
또는 상기 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 전구약 물(prodrug).
항체-기반 GHS-RA가 또한 청구한 방법에 부합한다. 안티-GHS-R 항체는 전통적인 항혈청 제조 및 단일클론항체 기술을 포함하는 다양한 공지 방법으로 생성될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물의 용량(dosages) 및 원하는 약물 농도는 구상한 특정 용도에 따라 변할 수 있다. 적절한 용량 또는 투여 경로의 결정은 당업자의 기술수준 내에 있다. 동물 실험은 인간 치료에 효과적인 투여량의 결정에 신뢰할 만한 지침을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 청구 방법에서 유용한 물질을 함유하는 제조품(article of manufacture)을 제공한다. 제조품은 용기와 라벨을 포함한다. 적절한 용기에는 예를 들어, 병, 바이알(vial), 주사기(syringe) 및 테스트 튜브가 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱 같은 다양한 물질로 형성할 수 있다. 용기는 특히 그렐린 작용 억제에 효과적인 조성물을 수용하고, 살균 액세스 포트(sterile access port)를 가질 수 있다 (예를 들어 용기가 정맥주사 용액 백(intravenous solution bag)이거나 피하주사 바늘(hypodermic injection needle)에 의하여 관통 가능한 마개(stopper)를 가지는 바이알일 수 있다).
조성물의 활성 제제는 GHS-RL, GHS-RA, GHS-RPA 및/또는 GHS-RIA이다. 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨은 비만 및/또는 관련 장애 치료에 사용되는 조성물을 나타낸다. 제조품은 포스페이트-완충된 식염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액과 같은 제약학적으로 허용 가능한 완충액을 수용하는 제2용기를 추가로 포함할 수 있 다. 제조품은 추가로 다른 완충액, 희석제, 여과기, 바늘, 주사기 및 사용지침을 포함하는 의약품 설명서를 포함하는 최종 소비자 입장에서 바람직한 다른 용구를 포함할 수 있다.
도 1은 생쥐의 알코올 섭취(A) 및 알코올 선호(B)에 미치는 중추(central) 그렐린 주입의 효과를 나타낸다. (8-10 마리의 평균±SEM이 나타남).
도 2는 야생형(wt/wt) 및 이형접합체(heterozygotes)(wt/-)와 비교하여, 그렐린 수용체 결여 생쥐(GHS-R -/-)의 억제된 알코올-유도 운동 활성을 나타낸다. ■ 알코올 1.0 g/kg i.p., □ 부형제(vehicle). (6-13 마리의 평균±SEM이 나타남).
도 3은 야생형(wt/wt) △ 및 이형접합체(wt/-) ○ 비교하여, 그렐린 수용체 결여 생쥐(GHS-R -/-) □의 측좌핵에서의 알코올-유도 도파민 분비 부재를 나타낸다. (6-13 마리의 평균±SEM이 나타남).
다음의 실시예는 단지 설명의 목적으로 제안된 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려고 의도하지 않는다.
인간 그렐린 수용체는 다중(multiple) 신호전달 경로를 통한 대단히 높은 정도의 구성 신호전달 활성(constitutive signalling activity) 및 이러한 활성이 펩타이드 및 비-펩타이드 역작용제에 의하여 억제될 수 있음을 특징으로 한다 (Holst et al. Mol. Endocrinology. 2003 17:2201-2210; WO 2004/056869). 그렐린 수용체 의 높은 구성 활성은 그렐린 수용체에 대한 역작용제 및 부분작용제 화합물 개발로써 새로운 약물요법 기회를 개척했다.
실시예 1. 방사능 표지된 리간드 경쟁 결합 검사
막 준비(membrane preparation)로 그렐린 결합 검사를 수행한다. 인간 그렐린 수용체(GHS-R1A)를 발현하는 CHO-K 세포(PerkinElmer)를 수크로오스 완충액(0.25 M 수크로오스, 10 mM 헤페스(Hepes) pH 7.4, 1 mM PMSF, 5 ㎍/ml 펩스테인-A(pepstain-A), 3 mM EDTA 및 0.025% 바시트라신)에 현탁하고, 예컨데 15-초 펄스의 70% 듀티 사이클(duty cycle)로 얼음에서 2.5 분 동안 바이브라 셀(vibra cell)(Sonics and Materials Inc.)을 사용하여, 음파처리(sonication)로 파괴한다. 균질 현탁액(homogenate)을 60,000 x g에서 60 분 동안 원심분리하고, 펠렛(pellet)을 트리스(Tris) 완충액(20 mM 트리스 pH 7.4, 5㎍/ml 펩스타틴-A, 0.1 mM PMSF 및 3 mM EDTA)에 현탁한다.
결합 반응은 100 ㎕의 결합 완충액(25 mM 헤페스 pH 7.4, 1 mM CaCl2, 5 mM MgSO4 및 0.5% 프로테아제 무함유 BSA)에서, BCA 단백질 검사(Pierce)로 결정된 ~1 ㎍의 막, 0.1 nM [125I]-그렐린(PerkinElmer)을 추가 화합물과 함께 또는 추가 화합물 없이 함유해야 한다. 항온처리(incubation)를 실온에서 2시간 동안 수행하고, 예를 들어 Filtermate Harvester(PerkinElmer)를 사용하여 사전에 0.5% 폴리에틸렌이민으로 2 시간 동안 적신 GF/C 여과판(Millipore)에서 여과하여 종결한다. 결합 된 [125I]-그렐린은 예를 들어 Top Count NXT(PerkinElmer)을 사용하여 섬광 계측(scintillation counting)으로 결정한다. 화합물의 효과는 [125I]-그렐린 결합의 % 억제로 표현된다. 연구된 화합물에 대한 IC50 경쟁적 결합 값은 예를 들어 Prism 3.0 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego)를 사용하여 결합 곡선의 비선형 회귀로 결정한다.
공지 GHS-RA 길항제, 예를 들어 [D-Lys3]-GHRP-6(H-His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys)을 Bachem에서 구입할 수 있고, 양성대조군(positive control)으로 사용할 수 있다.
실시예 2. 이노시톨 포스페이트 전환(turnover)
그렐린 수용체는, 이노시톨 포스페이트 전환의 자발적, 리간드-독립성인 자극으로 결정되는 바와 같이, 포스포리파아제 C 경로를 통하여 구성적으로(constitutively) 신호전달한다. 그렐린 수용체의 리간드 독립성인 자발적 활성을 연구하기 위하여, 이노시톨 포스페이트 전환에 의하여 측정된 포스포리파아제 C 활성 변화가 그렐린 수용체로써 일시적으로 트랜스펙션된(transfected) 세포에서 결정된다. 이 방법을 더 사용하여 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)로 작용할 수 있는 화합물을 특징짓는다.
물질 및 방법
화합물
그렐린 및 [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P를 Bachem(Bubendorf, Switzerland)에서 구입할 수 있다.
분자 생물학
인간 그렐린 수용체(GHS-R1A) cDNA(젠뱅크 수납번호 U60179)는 인간 뇌 cDNA 도서관으로부터 PCR에 의하여 복제할 수 있다. cDNA는 진핵세포 발현 벡터(eukaryotic expression vector), 예를 들어 pcDNA3(Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 복제된다.
트랜스펙션 및 조직 배양
COS-7 세포는 10 % 소 태아 혈청(fetal calf serum), 2 mM 글루타민 및 0.01 mg/ml 겐타마이신이 보충된 Dulbecco's modified Eagle's medium 1885에서 성장한다. 세포는 클로로퀸을 첨가하며 칼슘 포스페이트 침전법(precipitation method)을 사용하여 트랜스펙션된다.
HEK-293 세포는 상당한 글루코오스를 함유하고 10 % 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 0.01 mg/ml 겐타마이신이 보충된 D-MEM, Dulbecco's modified Eagle's medium 31966에서 성장한다. 세포는 Lipofectamine 2000(Life Technologies)으로 트랜스펙션된다.
포스파티딜이노시톨 전환
트랜스펙션 하루 후, COS-7 세포를 웰당 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 0.01 mg/ml 겐타마이신으로 보충된 1 ml 배지에서 5 μCi의 [3H]-미오-이노시 톨(Amersham, PT6-271)을 사용하여 24 시간 동안 배양한다. 세포를 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM 글루코오스, 0.05 % (w/v) 소 혈청이 보충된20 mM HEPES, pH 7.4의 완충액으로 두 번 세척하고; 10 mM LiCl이 보충된 0.5 ml 완충액에서 37℃에서 30 분 동안 항온처리한다. 다양한 농도의 그렐린 수용체 리간드로써 37℃에서 45 분 동안 자극(stimulation)한 후, 세포를 10 %의 얼음처럼 차가운 과염소산으로 추출하고 이어서 얼음에서 30 분 동안 항온처리한다. 생성된 상청액(supernatant)을 HEPES 완충액에서 KOH로 중화하고, 생성된 [3H]-이노시톨 포스페이트를 예를 들어 Bio-Rad AG 1-X8 음이온-교환 수지에서 정제한다.
이노시톨 포스페이트 축적의 결정은 일시적으로 인간 그렐린 수용체로 트랜스펙션된 COS-7 세포에서 Gq, 포스포리파아제 C 경로를 통한 신호전달의 측정으로서 이용된다. 이는 그렐린 수용체 활성의 측정으로서 이용된다.
1 μM 그렐린의 존재에서 길항성에 대한 IC50을 결정한다. 그렐린의 부재에서 부분작용성에 대한 IC50 및 역작용성에 대한 IC50을 결정한다.
계산
길항성에 대한 IC50 값, 부분작용성에 대한 IC50 값 및 역작용성에 대한 IC50 값은 예를 들어 Prism 3.0 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego)를 사용하여 비선형 회귀로 결정한다.
그렐린 수용체가 매우 높은 구성 활성으로 신호전달하는 것은 그렐린 수용체의 활성을 빈 발현 벡터(empty expression vector)로 트랜스펙션된 세포가 나타내 는 활성과 비교하여 증명할 수 있다.
그렐린 수용체의 구성 신호전달은 잠재적 역작용제, 예를 들어 [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P에 의하여 완전히 억제될 수 있다 (Holst et al. supra). 이 펩타이드는 그렐린 수용체의 저역가 길항제 및 그렐린 수용체의 고역가 역작용제(GHS-RIA)이므로, 그렐린 수용체의 리간드-독립성 신호전달을 선택적으로 제거할 수 있는 원하는 프로파일을 가지는 화합물의 예를 제공하며, 따라서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 예가 된다.
[D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P의 저역가 길항 효과는 그렐린 수용체의 신호전달의 측정으로서 이노시톨 포스페이트 축적을 사용하여 확인할 수 있다. 물질 P 유사체는 그렐린 촉진된 이노시톨 포스페이트 축적을 억제하고, 길항성에 대한 EC50이 630±20 nM이다 (Holst et al. supra). [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P가 그렐린 부재에서 그렐린 수용체에 가해질 경우, 이것이 그렐린 수용체로 트랜스펙션된 세포에서 자발적인 리간드-독립성 신호전달을 빈 발현 벡터로 트랜스펙션된 세포에서 관찰되는 수준까지 저해함에 따라, 펩타이드가 또한 고효능(high efficacy)의, 완전한 역작용제로서 기능함을 보일 수 있다 (Holst et al. supra). 역작용제로서 [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P의 역가는 5.2±0.7 nM로 관측될 수 있고 (Holst et al. supra), 이는 그렐린에 대한 길항제로서 연구 될 때 동일한 펩타이드의 역가보다 대략 100-배 더 높다. 따라서 [D-Arg1, D-Phe5, D-Trp7,9, Leu11]-물질 P는 인간 그렐린 수용체의 구성적인 리간드-독립성 신호전달에 대하여 고역가, 고효능 역작용제인 반면, 그렐린 유도된 신호전달에 대하여 비교적 저역가의 길항제로서 기능한다.
실시예 3. CRE 및 NFAT 리포터 검사.
그렐린 수용체는 cAMP 반응 요소(CRE)에 의하여 설명되는 것과 같은 다중 세포내 경로 및 활성화된 T 세포의 인자(NFAT) 유전자 전사 경로를 통하여 구성적으로 신호전달한다. 본 실시예는 그렐린 수용체가 하류(downstream) cAMP 반응 요소(CRE) 경로(일부 중간 키나아제 경로를 통하여 활성화됨)를 통하여 신호전달함을 증명하기 위하여 이용될 수 있다. 사실상 그렐린 수용체의 높은 구성적 신호전달 활성이 다중 세포내 신호전달 경로에서 발견될 수 있다. 본 실시예에서, 이는 리포터 검사에서 활성화된 T 세포의 인자(NFAT) 유전자 전사 활성을 측정하여 추가로 입증된다.
물질 및 방법
(일반적인 분자 약리학적 방법 등에 대해서는 실시예 2 참조)
CRE 및 NFAT 리포터 검사.
두 리포터 검사에서, 96-웰 플레이트에 접종된(seeded) HEK293 세포(30000 세포/웰)가 일시적으로 트랜스펙션된다. 표시된 양의 수용체 DNA가 CRE 리포터 검 사의 경우 및 pNFAT-luc를 사용하는 NFAT 리포터 검사의 경우에서 pFA2-CREB와 pFR-Luc 리포터 플라스미드의 혼합물(PathDetect CREB 트랜스-Reporting System, Stratagene)과 함께 트랜스펙션된다(co-transfected). 트랜스펙션 하루 후, 세포를 100 ㎕ 검사 부피의 배지에서 5시간 동안 각각의 리간드로 처리한다. 리간드로 처리할 때 세포는 실험 전반에서 저농도 혈청(2.5%)에서 유지된다. PBS로 세포를 두 번 세척하고 100 ㎕ 루시페라아제 검사 시약(LucLite, Packard)을 첨가하여 검사를 종결한다. 발광(luminescence)은 예를 들어 TopCounter(Top CountNXT, Packard)에서 5초 동안 측정된다. 발광 값은 상대광도(relative light units, RLU)로 주어진다.
그렐린 수용체는 다중 세포내 신호전달 경로를 통하여 구성적으로 신호전달한다. 이는 cAMP 반응 요소 (CRE) 전사 활성 및 활성화된 T 세포의 인자(NFAT) 전사 활성 각각에 대한 두 리포터 검사를 이용하여 증명할 수 있다. 기저의, 리간드-독립성 CRE 활성은 증가하는 양의 그렐린 수용체 암호화 DNA에 노출된, 일시적으로 트랜스펙션된 세포에서 증가하는 것으로 나타날 수 있다. 따라서 그렐린 수용체는 리간드 독립성인 방식으로 CRE 경로를 통하여 전사 활성을 촉진한다.
실시예 4: 알코올 섭취 및 알코올 선호에 미치는 중추 그렐린 주입의 효과
다음의 연구는 자발적인 알코올 섭취 수준에 기반하여 선택된 생쥐의 알코올 섭취 및 알코올에 대한 선호를 그렐린이 증가시키는지를 결정하려고 했다. 본 발명자들은 생쥐의 뇌실(brain ventricle)에 그렐린 주입시 알코올 소비 및 알코올 선 호의 효과를 시험했다.
방법:
이 연구에서 사용되는 모든 생쥐는, 생쥐의 자발적으로 중간 수준인 알코올 섭취에 기초하여 선택되었다. 초기에 생쥐는 알코올 용액(10%)과 물을 자유롭게 선택할 수 있었다. 안정한 알코올 섭취가 확정되었을 때(총 유체 섭취의 약 20-80%가 알코올), 2주에 걸쳐 매일 90 분 동안 10% 알코올에 생쥐를 접촉시키는 훈련 스케쥴을 시작했다. 이후 추후의 주입을 위하여 삽입관(cannula)을 생쥐의 제3뇌실에 이식했다. 기준 기간 동안, 자발적인 알코올 섭취가 90분 기간 동안 두 병의(two-bottle) 자유 선택 패러다임(즉, 물 또는 10% 알코올)을 이용하여 3일의 3회 측정값의 평균으로 측정되었다. 동일한 프로토콜을 실험일에 그렐린/부형제(vehicle) 주입 후 사용했다.
결과:
본 발명자들은 제3뇌실에 그렐린(1 ㎕ 식염수(saline) 부형제에서 2 ㎍)을 주입하는 것이 알코올 섭취과 알코올 선호를 모두 현저하게 증가시킴을 발견했다 (P<0.05, ANOVA 이후 대응 t-검정(paired t-test); 도 1). 그렐린의 뇌실내 투여는 실험일 전과 비교하여 알코올 섭취를 증가시킨 반면 (p<0.05, 대응 t-검정) (도 1A), 부형제 처리는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않았다 (p>0.05, 대응 t-검정). 실험일 전의 알코올 섭취(기준)는 1.65 g/kg/1.5hr, 실험 1일에 1.72 g/kg/1.5hr, 실험 2일에 2.15 g/kg/1.5hr였다. 게다가 알코올 선호의 현저한 증가가 실험일 전의 선호와 비교하여 그렐린-처리된 생쥐에서 발견되었다 (p<0.05, 대응 t-검정) (도 1B). 실험일 전의 평균 선호는 26.76 %, 실험 1일에 31.72 %, 실험 2일에 33.70 %였다. 부형제 처리는 선호에 현저하게 영향을 미치지 않았다 (p>0.05, 대응 t-검정).
실시예 5. 그렐린 수용체(GHS-R1A) 결여 생쥐에서 운동 활성 및 측좌핵의 도파민 분비에 미치는 알코올의 효과.
알코올에 의한 운동 활성의 촉진은 중뇌변연 도파민 보상계의 활성화를 나타내기에 잘 확립된 방법이다. 대부분의 약물 남용은 증가된 운동 활성, 적어도 부분적으로 측좌핵 도파민의 세포외 농도를 증대하는 능력에 의하여 조정된 효과를 야기한다. 이 실시예에서, 본 발명자들은 운동 활성 및 측좌핵의 도파민 분비를 증가시키는 알코올의 효과가 그렐린 수용체 결여 생쥐에서 변하는지를 결정한다. 이는 그렐린의 수용체(GHS-R1A)를 통한 그렐린 신호전달이 중뇌변연 도파민계를 활성화하기 위하여 알코올을 필요로 하는지를 결정할 것이다.
방법
본 발명자들은 그렐린 수용체(GHS-R1A 결여)가 결핍된 생쥐 및 야생형 생쥐의 운동 활성에 미치는 알코올 주입(1.0 g/kg, 복막내 주입)의 효과를 시험했다. 운동 활성은 소리가 감쇄되고, 공기가 통하며, 불빛이 희미한 여덟 개의 운동 상자(locomotor box) (420 x 420 x 200 mm, Plexiglas®에서 기록되었다. 상자 바닥층(floor level)의 5x5 열의 광전지 빔이, 컴퓨터 기반 시스템이 생쥐의 활성을 기록하도록 하였다. 생쥐가 약물 부하(drug challenge) 및 실험의 개시 전에 한 시간 동안 상자의 환경에 적응하도록 하였다. 이는 투약되지 않은 동물(naive animal)은 초기에 높은 탐색 활성(exploratory activity)을 나타내고, 이어서 운동 활성 감소를 나타내기 때문이다. 주입-유도된 고-운동성의 영향을 줄이기 위하여, 운동 활성의 기록은 알코올 투여 5분 후에 시작했다. 운동 활성은 60-분 기간 동안 가로막힌 새로운 광전지 빔의 누적 개수로서 규정된다.
생체 내(In vivo) 마이크로투석 기법은 깨어 있고 자유롭게 움직이는 생쥐의 뇌의 세포외 신경전달물질 수준의 측정을 가능하게 한다. 상기 방법은 프로브의 외부에서 내부로 물질의 이동에 기초한다. 세포외 도파민 수준 측정을 위하여 생쥐에게 측좌핵에 마이크로투석 프로브를 이식했다. 그 다음 프로브를 마이크로관류 펌프(U-864 Syringe Pump: AgnThos AB)와 연결하고 1.5 ㎕/min의 속도로 부형제(링거액)로 관류했다. 생쥐는 액체 스위블(swivel)(CMA/Microdialysis AB, Stockholm, Sweden)을 통하여 마이크로투석 장치와 연결되었고, 실험 동안 자유롭게 움질일 수 있었다. 마이크로투석 관류 기구에 대하여 한 시간 동안 적응 후, 관류 샘플(30 ㎕)을 매 20분 마다 수집했다. 첫 번째 알코올 부하에 앞서 다섯 개의 샘플을 수집했다. 기준 도파민 수준은 첫 번째 알코올 부하 전의 세 개의 연속 샘플의 평균 농도로서 결정된다. 따라서 부형제(식염수, ip)는 0분에 투여되었다. 한 시간 후, 알코올(1.0 g/kg, ip)을 투여하고 아홉 개의 연속 샘플을 수집했다.
결과
본 발명자들은 야생형 생쥐와 달리, 그렐린 수용체 결여 생쥐는 알코올-유도 운동 활성을 나타내지 않음을 발견했다 (P<0.05, 통계적으로 중요한 ANOVA를 따르 는 Tucky-Kramer; 도 2).
본 발명자들은 알코올-유도 측좌핵 도파민 분비가 GHSR 결여 생쥐에서 둔해짐을 발견했다 (도 3). 시간 간격에 걸쳐 분포된 데이터 wt/wt와 wt/- 사이, 그리고 wt/wt와 -/- 사이에 현저한 차이가 있었고. -/-와 -/wt 사이에는 차이가 없다. Bonferoni는 통계적으로 중요한 ANOVA를 따랐다.
실시예 6: 알코올 섭취에 미치는 중추 GHS-RL의 효과.
다음의 연구는 GHS-RL이 자발적인 알코올 섭취 수준에 기반하여 선택된 생쥐의 알코올 섭취 및 알코올에 대한 선호를 억제할 수 있는지를 결정할 수 있다. 여기서 사용된 모델은 알코올-관련 장애를 위하여 현재 사용중인 약물(예를 들어 Revia®, Campral®의 사용에 임상 전 근거를 제공하기 위하여 이전에 사용되어 왔다.
알코올 소비 및 알코올 선호에 대하여 (뇌에 전체적으로 또는 국소적으로) 미치는 GHS-RL의 효과를 생쥐에서 테스트할 수 있다. 이 연구에서 사용된 모든 생쥐는 자발적인 알코올 섭취 수준에 기반하여 선택된다. 초기에 생쥐는 알코올 용액(10%)과 물을 자유롭게 선택했다. 생쥐가 안정한 알코올 섭취를 확립했을 때, 2주에 걸쳐 매일 90분 동안 10% 알코올에, 연속적으로 물에 접촉시키는 훈련 스케줄에 생쥐를 노출했다. 기준 기간 동안, 자발적인 알코올 섭취가 90분 기간 동안 두 병의(two-bottle) 자유 선택 패러다임(즉, 물 또는 10% 알코올)을 이용하여 3일의 3회 측정값의 평균으로 측정되었다. 동일한 프로토콜을 실험일에 GHS-RL/부형제 주 입한 후 사용했다.
실시예 7: 알코올-유도 증가된 운동 활성 및 측좌핵에서의 도파민 분비에 미치는 중추 GHS-RL의 효과.
알코올에 의한 운동 활성 촉진은 중뇌변연 도파민 보상계의 활성을 보여주기 위한 잘 확립된 방법이다. 대부분의 약물 남용은 측좌핵 도파민의 세포외 농도를 증대하는 능력에 의하여 적어도 부분적으로 증가된 운동 활성, 조정된 효과를 야기한다. 이 실시예에서, GHS-RL이 알코올-유도 증가된 운동 활성 및 도파민 보상계의 억제 표시로서의 측좌핵에서의 도파민 분비에 개입하는지를 결정한다.
쥐의 알코올(1.0-1.75 g/kg, ip) 유도로 증가된 운동 활성에 대하여 (뇌에 전체적으로 또는 국소적으로) 미치는 GHS-RL의 효과가 연구된다. 운동 활성은 소리가 감쇄되고, 공기가 통하며, 불빛이 희미한 여덟 개의 운동 상자(420 x 420 x 200 mm, Plexiglas®에서 기록된다. 상자 바닥층의 5x5 열의 광전지 빔이 컴퓨터 기반 시스템이 생쥐의 활성을 기록하도록 하였다. 생쥐가 약물 부하 및 실험의 개시 전에 한 시간 동안 상자의 환경에 적응하도록 하였다. 주입-유도된 고-운동성의 영향을 줄이기 위하여, 운동 활성의 기록은 약물 투여 5분 후에 시작한다. 운동 활성은 가로막힌 새로운 광전지 빔의 누적 개수로서 규정된다.
생체 내 마이크로투석 기법은 깨어 있고 자유롭게 움직이는 생쥐의 뇌의 세포외 신경전달물질 수준의 측정을 가능하게 한다. 상기 방법은 프로브의 외부에서 내부로 물질의 이동에 기초한다. 세포외 도파민 수준 측정을 위하여 생쥐에게 측좌 핵에 마이크로투석 프로브를 이식한다. 그 다음 프로브를 마이크로관류 펌프(U-864 Syringe Pump: AgnThos AB)와 연결하고 1.5 ㎕/min의 속도로 부형제(링거액)로 관류한다. 생쥐는 액체 스위블(swivel)(CMA/Microdialysis AB, Stockholm, Sweden)을 통하여 마이크로투석 장치와 연결되었고, 실험 동안 자유롭게 움질일 수 있었다. 마이크로투석 관류 기구에 대하여 한 시간 동안 적응 후, 관류 샘플(30 ㎕)을 매 20분 마다 수집한다. 첫 번째 약물 부하에 앞서 다섯 개의 샘플을 수집한다. 기준 DA 수준은 첫 번째 약물부하 전의 세 개의 연속 샘플의 평균 농도로서 결정된다. 따라서 부형제(식염수, ip)는 는 0분에 투여된다. 한 시간 후, 알코올(1.0 g/kg, ip)을 투여하고 아홉 개의 연속 샘플을 수집한다.
실시예 8: 중추 GHS-RL의 보상 효과: 조건화된 장소 선호 (CPP)
알코올의 보상이 그렐린 신호전달에 의존적인지/영향받는지를 평가하기 위하여, 그렐린-결여 및/또는 GHS-R-결여 생쥐가 알코올을 사용하는 CPP 테스트를 받는다. 본 발명자들은 그렐린 결여 및 GHS-R 결여 생쥐가 알코올에 반응하여 더 적은 CPP를 나타낼 것으로 기대한다.
뚜렷한 시각적, 촉각적 신호가 있는 두 25x25x25 cm3 구획으로 이루어진 2-실 CPP 장치를 사용한다. 두 구획은 이동 가능한 칸막이에 의하여 분리된다. 두 구획은 테스트 동안 40-60 룩스 밝기의 흐릿한 광선으로 조사된다.
절차는 상이한 세 단계로 이루어진다: 프리컨디셔닝 (1 일), 컨디셔닝 (2-5 일), 및 포스트-컨디셔닝 (6 일). 두 컨디셔닝 구획 중 하나에 대해 존재할 수 있는 선천적인 선호를 제어하기 위하여, 생쥐는 단독 프리컨디셔닝 세션을 겪을 것이다. 식염수 주입 직후 생쥐는 20 분 동안 두 컨디셔닝 구획에 자유롭게 접근이 허용된다. 초기의 장소 선호는 생쥐가 시험에서 20-분 중 600초 이상을 보내는 쪽으로 결정한다. 장소 선호 컨디셔닝은 편향된 절차를 사용하여 수행한다. 동물은 컨디셔닝 동안 가장 선호하지 않는 구획에서 알코올을 주입받고, 다른 곳에서 식염수를 주입받는다. 동물은 오전에 약물 컨디셔닝, 오후에 식염수 컨디셔닝, 또는 그 역으로 컨디셔닝을 경험하도록 무작위로 할당된다. 동물은 하루에 총 두 번 주입받는다. 약물 컨디셔닝에 대하여, 동물은 식염수 또는 에탄올(0.5-2.5 g/kg i.p. 범위의 상이한 투여량, 식염수에서 15-20%로 제조됨)에 무작위로 할당된다. 투여 다음에 즉시, 동물은 두 컨디셔닝 구획 중 하나에 20분 동안 갇힌다. 약물- 및 식염수-대응된 컨디셔닝 구획 및 약물 또는 식염수 컨디셔닝 세션(오전 또는 오후)의 하루 중 시간은 무작위이고 모든 그룹에 대하여 대등하다. 컨디셔닝 세션은 4일 동안 하루에 두 번 수행되고, 컨디셔닝 세션 사이가 최소 5시간이다.
최종 컨디셔닝 세션 다음 날에, 동물을 두 구획(칸막이 없음) 사이에 두고 양쪽 컨디셔닝 구획에 20분 동안 자유롭게 접근하도록 하여 CPP를 테스트한다. CPP는 프리컨디셔닝 세션 동안 약물-대응된 구획에서 보내는 시간(초)을 테스트(포스트-컨디셔닝) 세션 동안 약물-대응된 구획에서 보내는 시간과 비교하여 결정한다.
본 발명은 치료적 유효량의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)를 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 그렐린 활성을 선택적으로 억제하여 인간의 화학물질 남용을 치료하는 방법을 제공한다. 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)는 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA), 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA), 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA) 및 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)와 같은 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 치료적 유효량의 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 알코올 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Claims (20)

  1. 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법에 있어서, 치료적 유효량의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)인 화합물을 투여가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)인, 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)가 다음 그룹에서 선택된 펩타이드인, 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법
    rPKPfQwFwLL-NH2
    PKPfQwFwLL-NH2
    KPfQwFwLL-NH2
    PfQwFWLL-NH2
    fQwFwLL-NH2
    rPKPAQwFwLL-NH2
    rPKPfAwFwLL-NH2
    rPKPfQwAwLL-NH2
    rPKPfQwFwLA-NH2
    rPKPfQWFwLL-NH2
    rPKPFQwFwLL-NH2
    rPKPyQwFwLL-NH2
    rPKPwQwFwLL-NH2
    rPKP QwFwLL-NH2.
  4. 제1항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)인, 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)인, 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학물질 중독 관련 장애가 알코올 관련 장애인, 화학물질 중독 관련 장애 치료 방법.
  7. 화학물질 중독 또는 알코올 관련 장애의 치료를 위한 그렐린 수용체 리간 드(GHS-RL)를 포함하는 제약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)인 제약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)가 다음 그룹에서 선택되는 펩타이드인 제약학적 조성물.
    rPKPfQwFwLL-NH2
    PKPfQwFwLL-NH2
    KPfQwFwLL-NH2
    PfQwFWLL-NH2
    fQwFwLL-NH2
    rPKPAQwFwLL-NH2
    rPKPfAwFwLL-NH2
    rPKPfQwAwLL-NH2
    rPKPfQwFwLA-NH2
    rPKPfQWFwLL-NH2
    rPKPFQwFwLL-NH2
    rPKPyQwFwLL-NH2
    rPKPwQwFwLL-NH2
    rPKP QwFwLL-NH2.
  10. 제7항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)인 제약학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)인 제약학적 조성물.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학물질 중독 관련 장애가 알코올 관련 장애인 제약학적 조성물.
  13. 화학물질 중독 관련 장애 또는 알코올 관련 장애의 치료를 위한 약제(medicament) 제조에서의 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)인, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 그렐린 수용체 역작용제(GHS-RIA)가 다음 그룹에서 선택되는 펩타이드인, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
    rPKPfQwFwLL-NH2
    PKPfQwFwLL-NH2
    KPfQwFwLL-NH2
    PfQwFWLL-NH2
    fQwFwLL-NH2
    rPKPAQwFwLL-NH2
    rPKPfAwFwLL-NH2
    rPKPfQwAwLL-NH2
    rPKPfQwFwLA-NH2
    rPKPfQWFwLL-NH2
    rPKPFQwFwLL-NH2
    rPKPyQwFwLL-NH2
    rPKPwQwFwLL-NH2
    rPKP QwFwLL-NH2.
  16. 제13항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 부분작용제(GHS-RPA)인, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
  17. 제13항에 있어서, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)가 그렐린 수용체 길항제(GHS-RA)인, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학물질 중독 관련 장애가 알코올 관련 장애인, 그렐린 수용체 리간드(GHS-RL)의 용도.
  19. 다음 단계를 포함하는, 화학물질 중독 관련 장애의 치료에 적합한 화합물 식별(identification) 방법;
    a) 테스트 화합물 준비하는 단계;
    b) 상기 테스트 화합물을 그렐린 수용체와 접촉시키는 단계;
    c) 그렐린 수용체에 대한 상기 테스트 화합물의 역작용성(inverse agonism)에 대한 IC50, 부분작용성(partial agonism)에 대한 IC50 및/또는 길항성(antagonism)에 대한 IC50을 결정하는 단계;
    d) 상기 역작용성에 대한 IC50, 부분작용성에 대한 IC50 및/또는 길항성에 대한 IC50을 그렐린 수용체의 공지 리간드에 대한 대응하는 IC50 값과 비교하는 단계; 및
    e) 상기 테스트 화합물이 화학물질 중독 관련 장애의 치료에 적합함을 결정하는 단계.
  20. 제19항에 있어서, 화학물질 중독 관련 장애가 알코올 관련 장애인, 화학물질 중독 관련 장애의 치료에 적합한 화합물 식별방법.
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