JP2010526878A - 化学物質嗜癖のための新たな治療 - Google Patents

化学物質嗜癖のための新たな治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2010526878A
JP2010526878A JP2010508338A JP2010508338A JP2010526878A JP 2010526878 A JP2010526878 A JP 2010526878A JP 2010508338 A JP2010508338 A JP 2010508338A JP 2010508338 A JP2010508338 A JP 2010508338A JP 2010526878 A JP2010526878 A JP 2010526878A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ghs
ghrelin receptor
ethyl
indol
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2010508338A
Other languages
English (en)
Inventor
エル ディクソン、スザンヌ
エンゲル、イェルゲン
エゲシオグル、エミール
イェルハグ、エリザベット
Original Assignee
エル ディクソン、スザンヌ
エンゲル、イェルゲン
エゲシオグル、エミール
イェルハグ、エリザベット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エル ディクソン、スザンヌ, エンゲル、イェルゲン, エゲシオグル、エミール, イェルハグ、エリザベット filed Critical エル ディクソン、スザンヌ
Publication of JP2010526878A publication Critical patent/JP2010526878A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6845—Methods of identifying protein-protein interactions in protein mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

本発明は、ヒトにおけるグレリン活性を選択的に阻害することにより化学物質乱用を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を投与するステップを含む方法を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）からなる群から選択することができる。より具体的には、本発明は、ヒトにおけるアルコール関連障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）などのグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。

Description

本発明は、化学物質嗜癖の治療、特にアルコール関連障害の治療に関する。より具体的には、本発明は、グレリン作用を遮断する化合物を投与することにより化学物質嗜癖、特にアルコール関連障害を治療する方法に関する。
世界保健機構（ＷＨＯ）は、診断可能なアルコール使用障害を有する約７，６３０万の人がいると推算している。公衆衛生の見地から、アルコール摂取に関する全世界的な負担は、罹病率及び死亡率の両方に関連し、世界の大抵の地域でかなりのものがある。アルコール摂取は、中毒（泥酔）、アルコール依存性、及びアルコールの他の生化学的影響により、健康及び社会的重要性を有する。多年の大量飲用後に飲酒者に及ぼす恐れのある慢性疾患の他に、アルコールは、比較的若い年令における殺人又は不具という精神的に衝撃的な結果の一因となり、死亡又は身体障害のため何年もの寿命を失う結果となる。アルコールの量の他に、飲酒のパターンが健康結果に関連しているとの益々増大する証拠がある。全体として見ると、アルコール摂取と６０種を超える型の疾患及び障害との因果関係が存在する。アルコールは、世界中で約２０〜３０％の食道癌、肝癌、肝硬変、殺人、てんかん発作、及び自動車事故の原因であると推算される（ＷＨＯ、２００２年）。アルコールは、１８０万人の死者（全体の３．２％）、並びに障害調整生命年（ＤＡＬＹ）の５，８３０万（全体の４％）損失の原因となっている（ＷＨＯ、２００２年）。偶発的傷害だけで、死者１８０万人の約３分の１を占め、一方神経精神病状態が５８３０万ＤＡＬＹの４０％近くを占める。この負担は、国別に同等に分布しているものではない。アルコール摂取は、低死亡率の開発途上国では疾患負担の首位の危険因子であり、先進国では３番目に大きい危険因子である。ヨーロッパだけで、アルコール摂取は、１９９９年の年令１５〜２９才の若者の中における５５０００人を超える死者の原因となっていた（Ｒｅｈｍ Ｓ ＆ Ｅｓｃｈｍａｎｎ Ｊ、Ｓｏｚ Ｐｒａｖｅｎｔｉｖｍｅｄ．２００２；４７：４８〜５８）。
世界保健機構が集めたアルコール乱用の経済的コストの推算値は、一国のＧＤＰの１〜６パーセントにわたる。あるオーストラリア人は、ペグドアルコール（ｐｅｇｇｅｄ ａｌｃｏｈｏｌ）の社会的コストを、全薬物乱用コストの２４パーセントと推算し、同様のカナダの研究ではアルコールの占有率を４１パーセントと結論した。ある研究では、英国にとって、全て形態のアルコール乱用のコストは、年額１８５〜２００億ポンドとされていた（２００１年の数字）。スウェーデンでは、アルコール使用障害の全コストは年額８００〜１０００億ＳＥＫの高額であると推算されている。
アルコール関連障害を治療する現在の治療戦略は、全く不十分なものである。より今日的な取組みには、なかんずくジスルフィラム療法が含まれ、この療法は、患者がアルコールを摂取する場合、嘔吐若しくは吐き気などの不愉快な効果を体験させる薬物の使用に依存するものである。このような嫌忌性戦略は、嗜癖過程それ自体の底流にある機序を阻むものではないので、しばしば失敗がある。本発明者らは以前に、アルコールがコリン作動性中脳辺縁系ドーパミン作動性報酬リンクを活性化し、それが、一般に乱用及び嗜癖行動性薬物に共通の神経化学的共通因子であるように思われることを示している。アカンプロセート及びナルトレキソンなどの、このリンクを間接的に阻止する薬剤が、アルコール使用障害の治療のために治療的価値があることが示されている。しかしこれらの薬剤の治療効果の大きさは不十分であり、アルコール使用障害の新たな治療法への緊急な必要性が強調される。さらに、アルコール中毒は、多岐にわたる神経化学的基礎を有する異質性疾患である。このことは、脳報酬系を阻止する様々な方式による薬理学的戦略を開発する必要性を含意するものである。
成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の発見（Ｍｏｍａｎｙ ＦＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０８：３１〜３９，１９８１、Ｂｏｗｅｒｓ ＣＹら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８４；１１４：１５３７〜１５４５）の前に、Ｂｏｗｅｒｓ及び共同研究者により１９８１年に初めて記述された。Ｂｏｗｅｒｓのグループは、このようなペプチドが、分離された脳下垂体からの成長ホルモン（ＧＨ）放出を刺激することができることを実証したが、生体内にＧＨＲＰが投与される場合の、より大きいＧＨ応答をほとんどいつも報告していた。これらのデータは、１９８０年代初期に報告され、このようなＧＨＲＰが視床下部及び下垂体の両方に作用を有することを示唆していた。ほとんど１０年後に、非ペプチド性のＧＨ分泌促進物質（ＧＨＳ）が報告され、又ＧＨＳの効力、生体適合性及び薬動学におけるさらなる改良が行われている（Ｓｍｉｔｈ ＲＧら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３；２６０：１６４０〜１６４３）。
Ｓｍｉｔｈ及び共同研究者は、ＧＨＳを同定した後、下垂体及び視床下部の両方からＧＨＳ受容体（ＧＨＳ−Ｒ）ｃＤＮＡを分離した（Ｈｏｗａｒｄ ＡＤら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６；２７３：９７４〜９７７）。１９９９年１２月に、ＧＨＳ−Ｒについての内因性リガンドが同定され、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）と名づけられた（Ｋｏｊｉｍａ Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ １９９９；４０２：６５６〜６０）。彼らは、それが胃組織から分泌され、又そのｍＲＮＡが視床下部においても発現されることを実証した。したがってここにおいて、ＧＨＳ−Ｒはグレリン受容体とみなすことができる。この話題の総説については：Ｂｏｗｅｒｓ ＣＹ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００１：８６：１４６４〜１４６９を参照されたい。
大抵のＧＨＳ及びＧＨＲＰの研究は、ソマトトロピン軸の刺激について開拓するように計画されたが、これらの産生分子が食物摂取を誘発することが実証されている（Ｌｏｃｋｅ Ｗら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９５；５６：１３４７〜１３５２；Ｏｋａｄａ Ｋら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９６；１３７：５１５５〜５１５８）。その上、Ｂｅｎｎｅｔｔら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９７．８：４５５２〜４５５７）は、ＧＨＳ−Ｒが、弓状核において高度に発現されることを実証した。１９９３年、本発明者らは、ＧＨＲＰの末梢投与後における、このような視床下部ニューロンの活性化を観察した（Ｄｉｃｋｓｏｎ ＳＬら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９３；５３：３０３〜３０６）。本発明者らは、また、大多数のこれらの活性化ニューロンが、ニューロペプチド−Ｙ ｍＲＮＡを発現するものであることを実証した（Ｄｉｃｋｓｏｎ ＳＬ及びＬｕｃｋｍａｎ ＳＭ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９７；１３８：７７１〜７７７）。グレリン及びＧＨＳは体脂肪を増加させることが示されている（Ｔｓｃｈｏｐ Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００；４０７：９０８〜９１３；Ｌａｌｌ Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００１；２８０：１３２〜１３８）。グレリンレベルの鋭い摂食前上昇に基づいて、飢餓の開始におけるグレリンの役割が提示されている（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＤＥら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００１；５０：１７１４〜１７１９）。このことにも拘らず、肥満症患者における循環グレリンレベルは低く、肥満防止療法としてグレリン阻害剤、例えばグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）及びグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）を使用する限界を示唆している。１つの注目に値する例外は、Ｐｒａｄｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ患者であり、この場合高グレリンレベルが強迫性摂食行動及びその後の肥満の原因と考えられる（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＤＥら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００２；８：６４３〜４）。
動物（及びヒト）を働き、食物を探すように駆り立てる行動は高度に動機付けられ、ある程度まで報酬的であるに違いない。摂食への報酬は、なかんずく中脳皮質辺縁系ドーパミンシステムによって制御される。報酬系の共通因子であるこの神経系は、天然の報酬によって、並びに全ての依存性形成性薬物によって活性化することができ、側座核（Ｎ．Ａｃｃ．）におけるドーパミン放出をもたらす。この側座性（ａｃｃｕｍｂａｌ）ドーパミン放出が、天然並びに人工的な快感のインセンティブをもたらすものであることが示唆されている。さらに、側座性ドーパミン放出が、口当りのよい食物刺激を提示している間の食物への欲望に関連しており、摂食への動機付けにおけるドーパミンの役割を提供することが示されている。その上、ドーパミン報酬系は、強迫性過食、病的賭博及び薬物中毒などの嗜癖性行動に係わっている。さらに、腹側被蓋野（ＶＴＡ）における中脳側座ドーパミン作動性ニューロンへのコリン作動性入力、すなわちコリン作動性−ドーパミン作動性報酬リンクが媒介して、天然の報酬、例えば食物摂取並びにアルコールなどの嗜癖性薬物を勢い付けること（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ）が示唆されている。中脳辺縁系がグレリンへの標的であるとの、蓄積されている証拠が存在する。視床下部の他に、グレリン受容体ＧＨＳ−Ｒは、報酬及び勢い付け効果である強迫性嗜癖行動のために重要な領域であるＶＴＡ及びＬＤＴｇにおいても特定されている。本発明者らは、報酬追求行動に包含される食物摂取へのグレリンの効果が、中脳辺縁系ドーパミンシステムにより一部媒介されることを示す研究成果を有する（Ｊｅｒｌｈａｇ Ｅら、Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ．２００６ １１：４５〜５４；Ｊｅｒｌｈａｇ Ｅら、Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ．２００７ １２：６〜１６）。
グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）を含む、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、例えばＷＯ ０１／８７３３５、ＷＯ ０１／９２２９２、ＷＯ ０２／０８２５０、ＷＯ ２００３／００４５１８、ＷＯ ２００４／００４７７２、ＷＯ ２００４／０１３２７４、ＷＯ ２００５／１１２９０３、ＷＯ ２００５／１１４１８０、ＷＯ ２００７／０２００１３、ＷＯ ２００５／０９７７８８、ＷＯ ２００６／０２０９５９、ＷＯ ２００５／０１２３３１、ＷＯ ２００８／００８２８６、及び対応するＵＳ ２００３／０２１１９６７、ＵＳ ２００５／０２０１９３８、ＵＳ ６，９６７，２３７、ＵＳ ２００３／０１８６８４４、ＵＳ ２００２／０１８７９３８、ＵＳ ２００６／０２７６３８１、ＵＳ ２００６／０２５７８６７、ＵＳ ６０／７０７，９４１、ＵＳ ６０／７８７，５４３、ＵＳ ２００５／０１７１１３２、ＵＳ ２００５／００７０７１２、 ＵＳ ２００６／００８９３９８、ＵＳ ２００５／０２６１３３２、ＵＳ ２００６／０１９９７９６、ＵＳ ２００５／０１３７１２７、ＵＳ ２００５／０２７２６４８中に記載され、これらは本明細書において参照によりここに組み込まれている。
グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）は、例えば、Ｈｏｌｓｔ Ｂら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６．７０（３）：９３６〜４６中に、又ＵＳ ６０／７０７，９４１、ＵＳ ６０／７８７，５４３に基づくＷＯ ２００７／０２００１３中に記載されている。
ＷＯ ０２／０８２５０は、下式を有するペプチドを開示しており
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ａ
（式中、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｂ又は−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｂであり、
この場合Ｂは−ＯＨ又は−ＮＨ２である）、これらはグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）である。
本発明は、ヒトにおけるグレリン活性を選択的に阻害することにより化学物質乱用を治療する方法であって、それを必要とするヒトに治療有効量のグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を投与するステップを含む方法を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）からなる群から選択することができる。より具体的には、本発明は、ヒトにおけるアルコール関連障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）からなる群から選択されたグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
定義
本発明の目的のため、治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）若しくは治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、疾患、状態又は障害と戦う目的のための患者の管理及び世話を記述している。治療するには、症状若しくは合併症の始まりを防ぐための本発明の化合物の投与、症状若しくは合併症を軽減すること、又は疾患、状態又は障害を無くすことが含まれる。したがって、アルコール関連障害を治療することには、アルコール摂取量の減少、アルコール依存性の抑制、依存性過程の進展の阻止及び再発防止が含まれる。
グレリン受容体は、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）と同義語である。
ｃＤＮＡコード化されたヒト成長ホルモン分泌促進物質受容体は、クローン化されており、ＧＨＳ−Ｒ１Ａと呼ばれる。Ｇｅｎｂａｎｋアクセス番号Ｕ６０１７９。タンパク質配列はＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７、ＧＨＳＲ＿ＨＵＭＡＮ中に見出すことができる。
成長ホルモン分泌促進物質受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体リガンドと同義語である。成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）は、グレリン受容体アンタゴニストと同義語である。成長ホルモン分泌促進物質受容体インンバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）は、グレリン受容体インバースアゴニストと同義語であり、又成長ホルモン分泌促進物質受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）は、グレリン受容体部分アゴニストと同義語である。
グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）に結合する化合物であり、この受容体の活性を阻害及び／又は刺激し、且つ／又は結合性アッセイにおいて受容体を求める天然のリガンドと競合する。
グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）は、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）へのグレリンの生物学的作用を部分的に若しくは完全に拮抗、遮断、又はそうでなければ阻害する化合物である。
グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）は、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）の基底構成性活性を低下させる化合物である。この用語には、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）の基底活性をあるレベルまでのみ低下させ、完全には低下させないグレリン受容体部分インバースアゴニストも含まれる。
グレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）は、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）の機能的活性を、グレリンが存在する状態などの完全なアゴニストが存在する状態で得ることができる完全レベルの活性と比較して、あるレベルまで、しかし完全にではなく増加させる化合物である。
個々のグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリンが不在の状態ではアゴニスト、又グレリンが存在する状態ではアンタゴニストとして、両様に作用することができる。
本発明の目的のため、用語「アルコール関連障害（ａｌｃｏｈｏｌ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」には、アルコールの過摂取、大量飲酒、アルコール依存性の発現、アルコールの使用中止、アルコールへの欲求及び再発が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」若しくは「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」には、ＧＨＳ−ＲＬ、ＧＨＳ−ＲＡ、ＧＨＳ−ＲＰＡ又はＧＨＳ−ＲＩＡを、この物質がＧＨＳ−Ｒすなわち分泌されるグレリンと相互作用するような形で、体内に導入する任意の手段が含まれる。好ましい投与経路により、この物質は体循環中に導入されるであろう。例には、経口、経鼻、経皮、又は皮下、静脈内及び筋肉内注射が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の活性剤は、大量瞬時投与などの静脈内投与、又はある時間的期間にわたる連続注入による、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、滑膜内、腱鞘内、眼内、病巣内、鼻腔内、経口、局所、吸入による、或いは持続放出によるなどの知られている方法に従ってヒトに投与される。
治療有効量は、ヒトに治療の利益を付与するのに必要な活性剤の少なくとも最小用量、しかし有毒な用量未満のものである。言い換えると、治療有効量は、アルコール摂取量を減少させ、アルコール依存性を抑制する改善、依存過程の進行の阻止、及び再発防止を誘発し、回復し、若しくは他の方法でもたらす量である。
本明細書で使用する用語「担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）」には、使用される投与量及び濃度でそれに曝される細胞又は哺乳動物に無毒である、医薬として許容できる担体、賦形剤又は安定剤が含まれる。しばしば薬理学的に許容できる担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。薬理学的に許容できる担体の例には、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（残基約１０個未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳなどの非イオン性界面活性剤が含まれる。
マウスにおけるアルコール摂取量（Ａ）及びアルコール嗜好性（Ｂ）に及ぼす中枢グレリン注射の影響を示すグラフである（動物８〜１０匹の平均±ＳＥＭが示される）。 野生型（ｗｔ／ｗｔ）及びヘテロ接合体（ｗｔ／−）と比較した、グレリン受容体ノックアウトマウス（ＧＨＳ−Ｒ −／−）におけるアルコール誘発性運動活動の抑止を示すグラフである。■アルコール１．０ｇ／ｋｇｉ．ｐ．、□担体（動物６〜１３匹の平均±ＳＥＭが示される）。 野生型（ｗｔ／ｗｔ）△及びヘテロ接合体（ｗｔ／−）○と比較し、グレリン受容体ノックアウトマウス（ＧＨＳ−Ｒ −／−）□において、側座核におけるアルコール誘発性ドーパミン放出の欠如を示すグラフである（動物６〜１３匹の平均±ＳＥＭが示される）。
本発明者らは、グレリンの脳室内投与が、動物モデルにおけるアルコール摂取量及びアルコール嗜好性の両方を増加させることを発見している（実施例４）。その上、本発明者らは、野生型マウスと異なり、グレリン受容体ノックアウトマウスは、アルコール誘発性運動活動を示さないことを発見している（実施例５）。アルコールが小脳辺縁系ドーパミンシステムを活性化するには、グレリン受容体（ＧＨＳ―Ｒ）を介したグレリンシグナル伝達を必要とすることが結論され、又このシグナル伝達を阻止する化合物である、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を使用して、アルコール関連障害、及び他の化学物質嗜癖関連障害を治療することができると結論される。
一態様において、本発明は、ヒトにおける化学物質嗜癖関連障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。化学物質嗜癖関連障害は、アルコール関連障害、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、ヘロイン嗜癖、カンナビノイド嗜癖及びニコチン嗜癖から選択することができる。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
好ましい一態様において、本発明は、ヒトにおけるアルコール関連障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
他の好ましい態様において、本発明は、ヒトにおけるアルコール嗜癖を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
他の態様において、本発明は、化学物質嗜癖関連障害を治療するためのグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を含む医薬組成物を提供する。化学物質嗜癖関連障害は、アルコール関連障害、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、ヘロイン嗜癖、カンナビノイド嗜癖及びニコチン嗜癖から選択することができる。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
好ましい一態様において、本発明は、アルコール関連障害を治療するためのグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を含む医薬組成物を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
好ましい一態様において、本発明は、アルコール嗜癖を治療するためのグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を含む医薬組成物を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
他の態様において、本発明は、化学物質嗜癖関連障害を治療するための薬物の製造における、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の使用を提供する。化学物質嗜癖関連障害は、アルコール関連障害、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、ヘロイン嗜癖、カンナビノイド嗜癖及びニコチン嗜癖から選択することができるが、それらに限定されない。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
好ましい一態様において、本発明は、アルコール関連障害を治療するための薬物の製造における、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の使用を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
好ましい一態様において、本発明は、アルコール嗜癖を治療するための薬物の製造における、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の使用を提供する。グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）から選択することができる。
さらに他の態様において、本発明は、化学物質嗜癖関連障害を治療するのに適した化合物を特定する方法であって、
ａ）試験用化合物を提供するステップと、
ｂ）前記試験用化合物をグレリン受容体と接触させるステップと、
ｃ）グレリン受容体についての前記試験用化合物の、インバースアゴニズム（逆作用性）についてのＩＣ５０、部分アゴニズム（部分作用性）についてのＩＣ５０、及び／又はアンタゴニズム（拮抗作用）についてのＩＣ５０を測定するステップと、
ｄ）前記インバースアゴニズムについてのＩＣ５０、部分アゴニズムについてのＩＣ５０、及び／又はアンタゴニズムについてのＩＣ５０を、知られているグレリン受容体のリガンドについての対応するＩＣ５０値と比較するステップと、
ｄ）前記試験用化合物が、化学物質嗜癖関連障害を治療するのに適していることを決定するステップと
を含む方法を提供する。
化学物質嗜癖関連障害は、アルコール関連障害、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖、ヘロイン嗜癖、カンナビノイド嗜癖及びニコチン嗜癖から選択することができる。
本発明による方法において使用されるグレリン受容体は、ヒトグレリン受容体（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７）、任意のそのオルソログ（ヒトでないグレリン受容体などの（マウス（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９９Ｐ５０）、ラット（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＯ０８７２５）、ウサギ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＡ５Ａ４Ｋ９）、ブタ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９５２５４）及び霊長類グレリン受容体など））、並びに任意のそれらの遺伝的若しくは対立形質変異体とすることができる。
このグレリン受容体は、ヒトグレリン受容体、或いはその変異体（ヒトグレリン受容体ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７のアミノ酸配列と比較して８５％を超える、好ましくは９０％を超える、より一層好ましくは９５％を超えるなどの８０％を超える配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチドなど）であって、グレリンに結合することができるこのようなポリペプチドの断片、又は融合タンパク質などの、このような断片を含むポリペプチドを含むものが好ましい。
２つのアミノ酸配列の間の同一性百分率は、次のように決定される。最初に、アミノ酸配列は、例えば、ＢＬＡＳＴＮ版２．０．１４及びＢＬＡＳＴＰ版２．０．１４を含むＢＬＡＳＴＺのスタンドアローン版からのＢＬＡＳＴ２配列（Ｂｌ２ｓｅｑ）プログラムを使用してＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７と比較される。このＢＬＡＳＴＺのスタンドアローン版は、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖの米国政府の国立生化学情報センターウエブサイトから入手することができる。Ｂｌ２ｓｅｑプログラムの使い方を説明する指示書は、ＢＬＡＳＴＺを伴うリードミーファイル中に見出すことができる。Ｂｌ２ｓｅｑにより、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを使用し２つのアミノ酸配列の間の比較が実行される。２つのアミノ酸配列を比較するため、Ｂｌ２ｓｅｑの選択項目を次のように設定する：−ｉを比較しようとする第１のアミノ酸配列を含むファイル（例えば、Ｃ：＼ｓｅｑ１．ｔｘｔ）に設定する；−ｊを比較しようとする第２のアミノ酸配列を含むファイル（例えば、Ｃ：＼ｓｅｑ２．ｔｘｔ）に設定する；−ｐをｂｌａｓｔｐに設定する；−ｏを任意の所望するファイル名に設定する（例えばＣ：＼ｏｕｔｐｕｔ．ｔｘｔ）；全ての他の選択項目を、それらのデフォルト設定に残す。例えば、次のコマンドを使用して、２つのアミノ酸配列の間の比較を含む出力ファイルを作成することができる：Ｃ：＼Ｂｌ２ｓｅｑ−ｉ ｃ：＼ｓｅｑ１．ｔｘｔ−ｊ ｃ：＼ｓｅｑ２．ｔｘｔ−ｐ ｂｌａｓｔｐ−ｏ ｃ：＼ｏｕｔｐｕｔ．ｔｅｘｔ。２つの比較した配列が相同性を共有する場合、指定された出力ファイルは、位置の合った（ａｌｉｇｎｅｄ）配列として相同性領域を提供するであろう。２つの比較した配列が相同性を共有しない場合、指定された出力ファイルは、位置の合った（ａｌｉｇｎｅｄ）配列として相同性領域を提供しないであろう。一旦位置が合うと、両配列中に同じヌクレオチド又はアミノ酸残基が提示される位置の数を数えることにより、一致したものの数が測定される。同一性百分率は、一致したものの数を、同一配列として示される配列の長さで除し、続いて得られた値に１００を乗じることにより決定される。例えば、ある配列を、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７（この配列の長さは３６６）において示される配列と比較する場合で、一致したものの数が３５９である場合、この配列は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔエントリーＱ９２８４７による配列に対して、同一性百分率９８（すなわち３６０÷３６６＊１００＝９８．０８７）を有する。
本発明により使用することができるグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）は、グレリンと競合的結合について、１００ｎＭ未満、より好ましくは３０ｎＭ未満、又より一層好ましくは１０ｎＭ未満であるＩＣ５０を有することが好ましい。本発明による、可能性のあるグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の競合的結合についてのＩＣ５０は、実施例２中で記述されるように測定することができる。
本発明により使用することができるグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）は、アンタゴニズムについて、１００ｎＭ未満、より好ましくは３０ｎＭ未満、又より一層好ましくは１０ｎＭ未満であるＩＣ５０を有することが好ましい。本発明による、可能性のあるグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）のアンタゴニズムについてのＩＣ５０は、実施例２中で記述されるように測定することができる。
本発明により使用することができるグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）は、インバースアゴニズムについて、３００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、又より一層好ましくは３０ｎＭ未満であるＩＣ５０を有することが好ましい。本発明による、可能性のあるグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）のインバースアゴニズムについてのＩＣ５０は、実施例２中で記述されるように測定することができる。
本発明により使用することができるグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）は、アンタゴニズムについて、１００ｎＭを超える、好ましくは３００ｎＭを超える、又より一層好ましくは１μＭを超えるＩＣ５０を有することが好ましい。本発明による、可能性のあるグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）のアンタゴニズムについてのＩＣ５０は、実施例２中で記述されるように測定することができる。
本発明により使用することができるグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）のインバースアゴニズムについてのＩＣ５０と、アンタゴニズムについてのＩＣ５０との比率は、１：１０００〜１：１０の範囲に、好ましくは１：２００〜１：５０の比率にあることが好ましい。
本発明により使用することができるグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）は、部分アゴニズムについて、３００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、又より一層好ましくは３０ｎＭ未満であるＩＣ５０を有することが好ましい。本発明による、可能性のあるグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）の部分アゴニズムについてのＩＣ５０は、実施例１中で記述されるように測定することができる。
本発明により使用することができるグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）は、アンタゴニズムについて、１００ｎＭを超える、好ましくは３００ｎＭを超える、又より一層好ましくは１μＭを超えるＩＣ５０を有することが好ましい。
本発明により使用することができるグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）のインバースアゴニズムについてのＩＣ５０と、アンタゴニズムについてのＩＣ５０との比率は、１：１０００〜１：１０の範囲に、好ましくは１：２００〜１：５０の比率にあることが好ましい。
本発明により使用することができるグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）の最大応答は、グレリン１０μＭにより得られる応答の９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満若しくは５０％未満など、グレリン１０μＭにより得られる応答の９５％未満であることが好ましく、又グレリン１０μＭにより得られる応答の、３０％未満若しくは２０％未満など４０％未満であることがより一層好ましい。
現在特許請求されている本方法において有用なＧＨＳ−ＲＬ、（ＧＨＳ−ＲＡ、ＧＨＳ−ＲＩＡ及びＧＨＳ−ＲＰＡ）には、天然生成物、合成有機化合物、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、単鎖抗体、及び抗体に基づく構成物が含まれるが、それらに限定されない。受容体結合及びグレリン受容体アッセイの技術における現在のスキルレベルにより、ＧＨＳ−ＲＬは、十分に当業者の通常の把握の範囲内に置かれている。ＧＨＳ−ＲＬを特定するための、いくつかの定型的取組みが存在する。１つの基本的スキームは、実施例１による受容体競合的結合性アッセイを包含する。このスキームにおいて、ＧＨＳ−ＲＬの試験用化合物は、最初にそれがＧＨＳ−Ｒに結合するかどうか決めるようにチェックされる。これは、定型的放射化結合方法を使用して達成される。
ＧＨＳ−Ｒアンタゴニズム及びアゴニズムのためのアッセイには、実施例２において記述されるイノシトールリン酸蓄積量などの二次メッセンジャーレポーターアッセイと、実施例３において記述されるカルシウムフラックス並びにＣＲＥ及びＮＥＡＴレポーターアッセイとが含まれる。
ＧＨＳ−Ｒアンタゴニズム及びアゴニズムのためのバイオアッセイには、弓状核におけるグレリン誘発によるＦｏｓ誘導の抑止、又はグレリン誘発による食物摂取の抑止が含まれる。
アルコール摂取、アルコール誘発による運動活動増加、ドーパミン放出、及び条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）に及ぼす、本発明によるグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の影響を測定するバイオアッセイは、実施例５、６及び７で概説されている。
本発明により使用することができる化合物は、下記の化合物、又は下記の化合物のいずれかの医薬として許容できる塩若しくはプロドラッグから選択することができるが、それらに限定されないものである：
式（Ａ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及び−ＮＲＡＲＢからなる群から選択されるメンバーであり；
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＣＲＤ及び（ＮＲＣＲＤ）アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
ＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、アルケニル、アルケニルアルコキシアルキル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルキニルアルコキシアルキル、アルキニルオキシ、アルキニルオキシアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルキルチオ、シクロアルケニルアルキルチオアルキル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルケニルチオ、シクロアルケニルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルキルチオアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルコキシ、ヘテロシクレアルコキシアルキル、ヘテロシクレアルキル、ヘテロシクレアルキルチオ、ヘテロシクレアルキルチオアルキル、ヘテロシクレオキシ、ヘテロシクレオキシアルキル、ヘテロサイクルチオ、ヘテロサイクルチオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＨ、（ＮＲＥＲＨ）アルキル、（ＮＲＥＲＦ）カルボニルアルケニル、（ＮＲＥＲＦ）カルボニルアルキル、（ＮＲＥＲＦ）スルホニル、及び（ＮＲＥＲＦ）スルホニルアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
ＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立に、水素、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）アルキル、及び（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルキル、及びヘテロサイクルカルボニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アルキニルオキシアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシアルキル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルキルチオ、シクロアルケニルアルキルチオアルキル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルケニルチオ、シクロアルケニルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシアルキル、シクロアルキルチオ、シクロアルキルチオアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルコキシ、ヘテロシクレアルコキシアルキル、ヘテロシクレアルキル、ヘテロシクレアルキルチオ、ヘテロシクレアルキルチオアルキル、ヘテロシクレオキシ、ヘテロシクレオキシアルキル、ヘテロサイクルチオ、ヘテロサイクルチオアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＧＲＨ、（ＮＲＧＲＨ）アルキル、（ＮＲＧＲＨ）カルボニル、及び（ＮＲＧＲＨ）スルホニルからなる群から選択されるメンバーであり；
ＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立に、水素、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルコキシアルキル、ヘテロシクレアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、（ＮＺ３Ｚ４）アルキル、及び（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクル、ヘテロシクレアルキル、及びヘテロサイクルカルボニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ａは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、それぞれ独立に、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＪＲＫ、（ＮＲＪＲＫ）アルキル、（ＮＲＪＲＫ）カルボニル、及び（ＮＲＪＲＫ）スルホニルからなる群から選択されるメンバーであり；
ＲＪ及びＲＫは、それぞれ独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、及びホルミルからなる群から選択されるメンバーである）。
特定の式（Ａ）の化合物には：
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２−フルオロ−３−メチルベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−（フェノキシメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３−メチルベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［（２−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２，４−ジメチルベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３，５−ジメチルベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２，３−ジクロロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］エチルカルバマート；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（３−フリルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ベンズアミド；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（メチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（エチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（プロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（イソブチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（ネオペンチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−テトラヒドロフラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（２−ブトキシエトキシ）メチル］−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１−エチルプロピル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−｛［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）（メチル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−［（３−メチルブトキシ）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド；
４−クロロベンジル（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ホルムアミド；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−３−（２，６−ジアミノ−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２，６−ジアミノ−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（１−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛１−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−ブチル−３−（２，６−ジアミノ−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２，６−ジアミノ−５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）プロパンアミド；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝ベンジル）−Ｎ’−プロピル尿素；
４−｛［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（シクロブチルメトキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル；
４−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝ベンジル）アミノ］ベンゾニトリル；
３−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル；
５−｛［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝フェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
６−［（４−｛２，４−ジアミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ピリミジン−５−イル｝ベンジル）アミノ］ニコチノニトリル；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−｛［（２−メチルベンジル）オキシ］メチル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（４−ニトロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（チエン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［４−（｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−｛４−［（シクロヘプチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−ベンジルオキシメチル−５−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン。
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−エチルピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（｛［４−（２，４−ジアミノ−６−エチルピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
５−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−エチルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−｛４−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝−６−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン；
５−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝フェニル）−６−エチルピリミジン−２，４−ジアミン；及び
６−エチル−５−｛４−［（４−ニトロベンジル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
が含まれるが、それらに限定されない；
式（Ｂ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｒ１は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルＣ（Ｏ）ＮＨアルキル、アルキルＳ（Ｏ）２ＮＨアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮアルキル、ＲａＲｂＮカルボキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、この場合前記アリールアルキルのアルキル基及び前記複素環アルキルのアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択されるメンバーである０、１若しくは２個の基により置換することができ；
Ｒ２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択されるメンバーであり、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールオキシアルキル及びＲｃＲｄカルボキシアルキルカルボニルからなる群から独立に選択されるメンバーであり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、水素及びアルキルからなる群から独立に選択されるメンバーである）；
特定の式（Ｂ）の化合物には：
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−ブト−３−エニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（３，４−ジヒドロキシブチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−エチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（４−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチル−３−（２−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［エチル（イソプロピル）アミノ］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−（４−アミノブチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−プロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［ｔｅｒｔ−ブチル（エチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロエチル）（エチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［エチル（プロピル）アミノ］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［ブチル（エチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−プロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
［３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−エチルフェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルエチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−ブチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］−Ｎ−｛２−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）メチル］フェニル｝イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］−５−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−メトキシエチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−（２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−｛［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エチル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−５−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
５−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（３−エトキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（３−イソプロポキシプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；及び
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−｛２−［（２−フェノキシエチル）アミノ］エチル｝フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
が含まれるが、それらに限定されない；
式（Ｃ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素若しくはＣ１〜６アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってＣ２〜５アルキレン基を形成し、
Ｊは、１個又は複数のＣ１〜６アルキル又はハロゲンで場合によって置換されている基
Figure 2010526878
であり；
ｍは２又は３であり；Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；ｐは１、２又は３であり；
Ｇは、１個又は複数のＣ１〜６アルキル又はハロゲンで場合によって置換されている基
Figure 2010526878
であり；
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキル、好ましくは水素である）。
特定の式（Ｃ）の化合物には：
（２Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エン酸｛（Ｒ）−１−［Ｎ−［１−（３−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，２，４．−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド：
（２Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エン酸｛１−［Ｎ−［１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）エチル］アミド
（２Ｅ）−４−アミノ−４−メチルペント−２−エン酸アシドン−｛（Ｒ）−１−［Ｎ−［１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジ−メチルカルバモイル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル］−２−（２−ナフチル）−エチル｝−Ｎ−メチルアミド
（Ｒ，Ｅ）−５−（１−（２−（４−アミノ−Ｎ，４−ジメチルペント−２−エンアミド）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
が含まれるが、それらに限定されない；
式（Ｄ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に「水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホ［パイ］イル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」（これらは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び／若しくはヘテロシクリルアルキル基において、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている「アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され；
基Ｒ３及びＲ４の一方は水素原子であるが、他方の基は、「水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキル−Ｓ−アルキル、アルキル−Ｓ−Ｈ」（これらは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び／若しくはヘテロシクリルアルキル基において、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及び／若しくはヘテロシクリルアルキル基において「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている「アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−アリール、−アルキル−ＣＯ−アリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリール、−アルキル−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−ＣＯ−ＮＨ２、−アルキル−ＣＯ−ＯＨ、−アルキル−ＮＨ２、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２」からなる群から選択され；
Ｒ５は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキルアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯ−Ｃ＊（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ＊（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ２−ＮＨ２、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル」（これらは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；好ましくは、「ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル」からなる群から独立に選択される３個までの置換基により場合によって置換されている「水素原子、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｃ＊（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ＊（Ｒ９Ｒ１０）−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ＊（Ｒ９Ｒ１０）−ＣＨ２−ＮＨ２、からなる群から選択され；
Ｒ６は、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から選択され、又好ましくは水素原子であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、「水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル」からなる群から選択され、又好ましくは水素原子であり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、「水素原子、アルキル、天然アルファ−アミノ酸側鎖、非天然アルファ−アミノ酸側鎖」からなる群から選択され、又好ましくは「水素原子、アルキル」からなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２であり、又好ましくは０であり；＊は、キラルである場合、Ｒ又はＳ配置の炭素原子を意味する）；
特定の式（Ｄ）の化合物には：
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ベンジル−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（３−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−メトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（３−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（４−ブロモベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ヘキシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル−４−ヘキシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４，５−ビス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（３，５−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２−メトキシ）ベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メチルベンジル）−５−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メチルベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ベンジル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−１）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−アミノプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−アミノプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｗ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペラジン−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソニコチンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ｃｉｓ−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−２−カルボキサミクル、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−ブロモベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−（チオフェン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（（１ＡＶ−インドール−３−イル）メチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ベンジル−４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ベンジル−４−（２，２−ジフェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４，５−ジベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ベンジル−４−ヘキシル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−ブロモベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（２−メトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４，５−ジフェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（３，４−ジクロロベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メチルベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−ニトロベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−メトキシフェネチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−（チオフェン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−（ピリジン−２−イルメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノピリジン−３−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フェネチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−エチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−エチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−エチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−エチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
（３Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−エチルベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノベンズアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−ｙ１）エチル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フェネチル−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フェネチル−４Ｈ−，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−アセトアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−２−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（４−メトキシベンジル）−４−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−４−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）２−アミノ−アセトアミド、
（Ｒ）−ベンジル−３−（２−アミノイソブチルアミド）−３−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−プロパノアート、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ベンジル−４−（（ピリジン−３−イル）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−ベンジル−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチル−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−フェニルメタンスルホニルアミン、
（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベン２イル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−トシルエタンアミン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−１−（（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（（フラン−２−イル）メチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（（フラン−２−イル）メチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（（フラン−２−イル）メチル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−テトラヒドロ−２Ｗ−ピラン−４−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−４−（３−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−メトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド、
（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−トシルエタンアミン、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−アジドベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−１−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フェネチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−（４−メトキシベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
が含まれるが、それらに限定されない；
式（Ｅ）を有するペプチド
Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（オクタノイル）−Ｐｈｅ−Ａ （Ｅ）
（式中、Ａは−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｂ、又は−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｂであり、
この場合Ｂは−ＯＨ又は−ＮＨ２である）；
ペプチドは
ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ＰｆＱｗＦＷＬＬ−ＮＨ２
ｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰＡＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｆＡｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｆＱｗＡｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＡ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｆＱＷＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰＦＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｙＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰｗＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
ｒＰＫＰＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２；
（ｒはＤ−アルギニンであり、Ｐはプロリンであり、Ｋはリシンであり、Ｆはフェニルアラニンであり、ｆはＤ−フェニルアラニンであり、Ｑはグルタミンであり、ｗはＤ−トリプトファンであり、Ｌはロイシンであり、Ａはアラニンであり、ｙはＤ−チロシンである）からなる群から選択される；
式（Ｆ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｘは、
（１）結合、
（２）−（ＣＨ２）ｍ−、
（３）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（５）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−、
（７）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６−、
（９）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルケニル−、
（１０）−ＮＲ６−Ｃ２−６アルキニル−、
（１１）−ＮＲ６−フェニル−、
（１２）−ＮＲ６−フェニル−ＮＲ６−、
（１３）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−、
（１４）−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−、及び
（１５）−ＮＲ６−ヘテロアリール−ＮＲ６−
（アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）は非置換であり、又はオキソ、ハロゲン及びＣ１〜４アルキルから選択された１〜４個の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｃ１−８アルキル、
（５）−Ｃ２−８アルケニル、
（６）−Ｃ２−８アルキニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（８）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＨ２フェニル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルケニル、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８アルキニル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（２０）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（２１）−ＣＯ２Ｒ５、
（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、及び
（２３）−（ＣＨ２）３−７Ｒ２、
（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは非置換であり、又はＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン及びフェニルから独立に選択された１〜３個の基で置換されており、この場合フェニル置換基は非置換若しくはＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲンで置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎフェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（９）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（１０）−ＯＲ６、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（１２）＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ６）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキ、
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１９）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎアリール、
（２０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２１）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（２２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（２３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｃ１−８アルキル、
（２４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（２５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎナフチル、
（２８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２９）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３０）−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３１）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（３２）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル
（３３）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル、
（３４）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎナフチル、
（３５）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（３６）−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、
（３７）−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル、
（３８）−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（３９）−ＳＯ２フェニル、
（４０）−ＳＯ２ナフチル、
（４１）−ＳＯ２ヘテロアリール、
（４２）−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）フェニル、
（４３）−Ｓ−Ｃ１−８アルキル、
（４４）−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（４５）−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル、
（４６）−Ｓ−フェニル、
（４７）−Ｓ−ナフチル、及び
（４８）−Ｓ−ヘテロアリール、
（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）は非置換であり、又はＲ７から独立に選択された１〜４個の置換基で置換されており、又同一（ＣＨ２）炭素上の２つのＣ１〜４アルキル置換基は環化して３員〜６員環を形成し、但しＸが結合又は−（ＣＨ２）ｍである場合、Ｒ２は水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ−Ｃ１〜８アルキルではなく、さらにＸが結合である場合、Ｒ２は−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｃ１〜８アルキル、−ＣＯ２Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＯ２（ＣＨ２）０〜１フェニルではなく、又Ｘが−（ＣＨ２）ｍＮＲ６−である場合、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ではない）からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル）
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ５、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＣ１−８アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルケニルフェニル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキニルフェニル、
（１０）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ナフチル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは非置換であり、又はＲ８から独立に選択された１〜３個の基で置換されており、又それぞれの（ＣＨ２）ｎは非置換、又はＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、ハロゲン及びＣ１〜４アルケニルから選択された１〜２個の基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、及び
（６）−Ｓ（Ｏ）２フェニル、
（フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）は非置換であり、又はＲ９から独立に選択された１〜３個の基で置換されている）からなる群から選択され；
それぞれのＲ５は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎフェニル、及び
（３）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（−Ｃ１〜８アルキル中のそれぞれの炭素は非置換であり、又はＣ１〜４アルキルから独立に選択された１〜３個の基で置換されている）からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−８アルキル、
（３）−Ｃ２−８アルケニル、
（４）−Ｃ２−８アルキニル、
（５）（ＣＨ２）ｎフェニル、
（６）−Ｃ２−８アルケニルフェニル、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ
（アルキル、アルケニル、アルキニル及び（ＣＨ２）ｎは非置換であり、又は其々の炭素は、−ＯＣ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択された１若しくは２個の置換基で置換されており；フェニルは非置換であり、又は−ＯＣ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキルから選択された１〜３個の基で置換されている）からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ７は、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）＝ＮＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルキニル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎフェニル；
（１５）−（ＣＨ２）ｎフェニル；
（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル；
（１７）−（ＣＨ２）ｎナフチル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１９）−Ｎ（Ｒ６）２、
（２０）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）２Ｒ６、
（２２）−Ｃ（Ｏ）フェニル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（２４）−ＳＲ５、
（２５）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｎは非置換であり、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及びＯＲ５から独立に選択された１〜３個の基で置換されている）からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ８は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６アルケニル、
（３）−Ｃ１−６アルキニル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（非置換又はハロゲンで置換されている）、
（７）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−ＣＮ５
（９）−ＯＨ、
（１０）ハロゲン、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＮＨ２、
（１３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１４）−ＮＯ２、及び
（１５）−ＳＣ１−６アルキル；
からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ９は、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、
（５）−フェニル、
（６）−ＣＨ２フェニル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＮＯ２、
（１２）−ＮＲ５ＣＯＲ５、
（１３）−ＣＯ２Ｒ５、及び
（１４）−ＣＯ２Ｈ；
からなる群から独立に選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８である）；
式（Ｇ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが１〜４個のＲ６で場合によって置換されており；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ２＝ＣＲ２又はＣ≡Ｃであり；
ｎは１〜６、好ましくは１〜３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ａは
Figure 2010526878
であり；
ｘ及びｙは、それぞれ独立に、０〜６であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらのそれぞれが１〜４個のＲ６で場合によって置換されており；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリル若しくはヘテロシクリルであり、或いはＲ４及びＲ５は、一緒になって複素環を形成することができ、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってアジド部分を形成することができ、それらの場合それぞれのＲ４及びＲ５は、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ又は１〜３個のオキソで場合によって置換されており；
Ｒ６は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＳＲ２であり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルであり、そのそれぞれを１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル又は１〜３個のアルコキシで場合によって置換することができ；或いはＲ７ａ及びＲ７ｂの一方若しくは両方は、Ｒ４及びＲ５の一方若しくは両方に独立に結合されて、Ｒ４及びＲ５が結合している、又Ｒ７ａ及びＲ７ｂが結合している窒素との間に１つ若しくは複数の架橋を形成することができ、その場合それぞれの架橋は炭素１〜５個を含み；又はＲ７ａ及びＲ７ｂの一方若しくは両方は、Ｒ４及びＲ５の一方若しくは両方に独立に結合されて、Ｒ４及びＲ５が結合している窒素を含む、１つ若しくは複数の複素環を形成することができ；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、その場合１個又は複数のＣＨ２は、個別にＯ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又は結合で置き換えることができ；
Ｙは
Figure 2010526878
（式中、
ＢはＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＳＯ２Ｒ８、ＣＨＮ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＮ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、ＣＨＣＨ２ＯＲ８、ＣＨＲ８、ＮＲ８、ＮＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ８であり、又はＤと一緒になってＣＲ８＝ＣＲ８であり；
Ｄは、（ＣＨ２）ｐ、ＣＨＣ１〜８アルキル、Ｏ、Ｃ（Ｏ）であり、又はＢと一緒になってＣＲ８＝ＣＲ８であり；この場合ｐは１、２又は３であり；
Ｅは、独立に、アリール又はヘテロアリールであり、場合によって１〜４個のＲ１０で置換されており；
ｍは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ８は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルであり；それらのそれぞれを１個又は複数のＲ９で独立に置換することができ；
それぞれのＲ９は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＲ２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＦ３であり；
それぞれのＲ１０は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２又はＳＲ２であり；
それぞれのＲ１０’は、独立に、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２又はＳＲ２であり；
Ｆ及びＧは、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれが場合によって１〜４個のＲ１０で置換されており、その場合Ｆ及びＨはＧの原子に隣接する位置にあり；
Ｈは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲ２であり；それらのそれぞれが場合によって１〜４個のＲ１０、ＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯＲ２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ３、ＳＲ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＦ３で置換されており；
Ｊ、Ｋ及びＬは、それぞれ独立に、アリール又はヘテロアリールであり、それらのそれぞれが場合によって１〜４個のＲ１０で置換されており、その場合Ｘ及びＬはＫの原子に隣接する位置にあり；
Ｑ、Ｒ及びＳは、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり、それらのそれぞれが場合によってＲ１０’で置換されており、その場合Ｘ及びＳはＲの原子に隣接しない位置にあり；
Ｗは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、その場合１個又は複数のＣＨ２は、個別にＯ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又は結合で置き換えることができ；
Ｔ、Ｕ及びＶは、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルであり；それらのそれぞれが場合によってＲ１０’で置換されており、又
Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ３、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である）である）；
式（Ｈ）を有する化合物
Figure 2010526878
（式中、
Ａ、Ｂ及びＤは、直接結合、−Ｃ（Ｒ１ＸＲ２）−、−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ＝、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択され、但しＡ、Ｂ及びＤの少なくとも１つは、結合以外であり；さらにＡ及びＢの一方が−Ｃ（Ｒ１ＸＲ２）−であり他方が−Ｎ（Ｒ４）−である場合、Ｒ４は場合によってＲ１、Ｒ２又はＲ３と結合して、Ｒ４が結合している窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子とを含む５員若しくは６員縮合環を形成することができ；
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、アミン、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＯＲ５）−、−Ｃ（Ｎ−ＮＨＲ６）−及び−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−からなる群から選択され；
それぞれのＲａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ及び−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ１１ＸＲ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１３）−、及び−Ｎ（ＯＲ１４）−（ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｗは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル及び（Ｃ５〜Ｃ６）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される環であり；
Ｙは、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル及び（Ｃ５〜Ｃ８）ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ３は、結合、及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンからなる群から独立に選択され；
場合によってＺ３は、Ｒｂ又はＲｃと結合して、Ｚ３が結合している窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子とを含む３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員環を形成することができ；
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニレン、（Ｃ５〜Ｃ８）ヘテロシクロアルケニレン及び（Ｃ５〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）−（ｋは、０、１又は２である）からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−ＣＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、−ＣＲ１５Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１６、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１５（ＯＲ１６）、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＲ１５及び−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から独立に選択され；場合によって、Ｒｂ及びＲｃは結合して、それらが結合している窒素原子、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員環を形成することができ；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される）；
特定の式（Ｈ）の化合物には：
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−メチル−ブチルアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド、
２−［７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−メチル−Ｎ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ブチルアミド、
２−［７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−Ｎ−（１−インダン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ブチルアミド、
４−｛１−［２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−２−メチル−プロピル｝−７−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
７−（２−エチル−フェノキシ）−４−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−７−（２−エチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−［１−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−｛１−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−メチル−酪酸１−ベンジル−ピペリジン−４−イルエステル、
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸２−［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−メチル−ブチルエステル、
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸２−［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−メチル−ブチルエステル、
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸２−［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−メチル−ブチルエステル、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−３−メチル−ブチルアミド、
７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−［１−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキシル−２−（２，５−ジオキソ−７−フェノキシ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−アセトアミド、
２−［７−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル］−３−メチル−Ｎ−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド、
７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
７−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−４−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、
２−｛１−［２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−２−メチル−プロピル｝−７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−［１−（４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−［１−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−２−メチル−プロピル］−７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−（シクロプロピル−｛３−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−メチル）−７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２−｛１−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−７−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−２−（４−オキソ−６−ｏ−トリルオキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ブチルアミド、
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ，６Ｈ−３，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−３−メチル−ブチルアミド、
４−｛１−［４−（インダン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−７−ｏ−トリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン、
８−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−｛１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、
２−［１−（４−シクロプロピルアミノ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−プロピル］−８−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、
２−（１−｛４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−２−メチル−プロピル）−８−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、
２−｛１−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−８−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
４−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−１−メチル−７−ｏ−トリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン、
２−（シクロプロピル（６−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピル（６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピル（６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピル（６−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
２−（シクロプロピル（６−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
２−（シクロプロピル（６−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
が含まれるが、それらに限定されない。
抗体に基づくＧＨＳ−ＲＡも、本特許請求された方法に一致するものである。抗ＧＨＳ−Ｒ抗体は、従来の抗血清生産及びモノクローナル抗体技術を含む様々なよく知られている方法によって生成され得る。
本発明の医薬組成物の投与量及び所望される薬剤濃度は、考えられる特定の用途に応じて変動できる。適正な投与量及び投与経路の決定は、十分に当業者のスキルの範囲内にある。動物実験により、ヒト治療向けの有効な用量を決定するための信頼できる指針が提供される。
本発明の他の実施形態において、現特許請求された方法において有用な物質を収めた製品が提供される。この製品は、容器及びラベルを備える。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器及び試験管が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から構成できる。容器は、グレリン作用を具体的に阻害するのに有効である組成物を保有し、且つ無菌アクセス口を有することができる（例えば、容器は、皮下注射針により穴あけできる栓を有する静脈注射液袋若しくはバイアルとすることができる）。
本組成物中の活性成分は、ＧＨＳ−ＲＬ、ＧＨＳ−ＲＡ、ＧＨＳ−ＲＰＡ及び／又はＧＨＳ−ＲＩＡである。容器上の、若しくは容器に付随したラベルは、本組成物が肥満症及び／又は関連障害を治療するのに使用されることを示す。この製品は、リン酸塩緩衝生理食塩液、リンゲル液及びブドウ糖溶液などの医薬として許容できる緩衝液を備えた第２の容器をさらに備えることができる。この製品には、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、及び使用指示書を有する添付文書を含む、商業的最終使用者の観点から望ましい他の材料がさらに含まれてよい。
下記の実施例は、例示の目的のためだけに提供され、決して本発明の範囲を制約することを意図するものではない。
ヒトグレリン受容体は、多重のシグナル伝達経路を通る驚くべき高度な構成性シグナル伝達活性、及びこの活性をペプチド並びに非ペプチドのインバースアゴニストによって阻害することができる点によって特徴付けられる（Ｈｏｌｓｔら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００３ １７：２２０１〜２２１０；ＷＯ２００４／０５６８６９）。グレリン受容体の高度な構成性活性は、グレリン受容体向けのインバースアゴニスト及び部分アゴニスト化合物を開発する点で新規な薬物治療機会を開いている。
（例１）
放射標識付きリガンドの競合結合性アッセイ
グレリン結合性アッセイは、メンブラン調製物によって行われる。ヒトグレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ１Ａ）を発現するＣＨＯ−Ｋ細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を、ショ糖緩衝液（０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌペプスタイン−Ａ、３ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．０２５％バシトラシン）中に懸濁させ、例えば１５秒パルスにおける動作周期７０％の振動セル（Ｓｏｎｉｃｓ ａｎｄ Ｍａｔｅｒａｌｓ Ｉｎｃ．社）を使用し、氷上２．５分間の音波処理により破壊する。このホモジネートを６０，０００ｘｇで６０分間遠心し、ペレットをトリス緩衝液（２０ｍＭトリス ｐＨ７．４、５μｇ／ｍｌペプスタイン−Ａ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ及び３ｍＭ ＥＤＴＡ）中に懸濁させる。
結合反応液は、１００μｌの結合緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＳＯ４及び０．５％プロテアーゼ不含ＢＳＡ）中において化合物添加又は無添加により、ＢＣＡタンパク質アッセイにより測定し〜１μｇのメンブラン（Ｐｉｅｒｃｅ社）、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−グレリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を含有すべきである。室温で２時間インキュベーションを行い、０．５％ポリエチレンイミン中に２時間予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）上のＦｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を使用して濾過により終わらせる。結合した［１２５Ｉ］−グレリンを、例えばＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を使用しシンチレーション計数により測定する。化合物の効果は、［１２５Ｉ］−グレリン結合の阻害％として表示される。検討した化合物についてのＩＣ５０競合的結合値は、例えばＰｒｉｓｍ３．０ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用し、結合曲線の非線形回帰により決定される。
知られているＧＨＳ−ＲＡアンタゴニスト、例えば、Ｂａｃｈｅｍ社から購入することができる［Ｄ−Ｌｙｓ３］−ＧＨＲＰ−６（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）を、正対照標準として使用することができる。
（例２）
イノシトールリン酸代謝回転性
グレリン受容体は、ホスホリパーゼＣ経路を通って構成性シグナル伝達を行い、それはイノシトールリン酸代謝回転の自発性、リガンド独立性刺激として測定される。グレリン受容体のリガンド独立性自発性活性を検討するため、グレリン受容体が過渡的に形質移入された細胞において、イノシトールリン酸代謝回転により測定されるホスホリパーゼＣ活性の変化を測定する。この方法はさらに、グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）及びグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）として作用することができる化合物を特徴付けるのに使用される。
材料及び方法
化合物
グレリン、及び［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐは、Ｂａｃｈｅｍ社（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）から購入することができる。
分子生物学
ヒトグレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ１Ａ）ｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセス番号Ｕ６０１７９）は、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲによりクローン化することができる。ｃＤＮＡはクローン化されて真核性発現ベクター、例えばｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）となる。
形質移入及び組織培養
ＣＯＳ−７細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを追加したダルベッコー修飾イーグル培地１８８５内で成長させる。細胞は、クロロキン添加によりリン酸カルシウム沈殿法を用い形質移入される。
ＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを追加され、高グルコースのＤ−ＭＥＭ、すなわちダルベッコー修飾イーグル培地３１９６６内で成長させる。細胞は、リポフェクタミン２０００（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）により形質移入される。
リン脂質イノシトール代謝回転性
形質移入の１日後、ＣＯＳ−７細胞は、ウエル当たり、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン及び０．０１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを追加された１ｍｌの培地内において、５μＣｉの［３Ｈ］−ミオ−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、ＰＴ６−２７１）と共に２４時間インキュベートされる。細胞は緩衝液、すなわち２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４（１４０ｍＭ Ｎａｃｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭグルコース、０．０５（重量／体積）％ウシ血清を追加した）で２回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌを追加した緩衝液０．５ｍｌ中において３７℃で３０分間インキュベートする。３７℃において種々の濃度のグレリン受容体リガンドで４５分間刺激した後、細胞を１０％氷冷過塩素酸で抽出し、続いて氷上で３０分間インキュベートする。得られた上澄み液をＨＥＰＥＳ緩衝液内でＫＯＨにより中和し、生成された［３Ｈ］−イノシトールリン酸を、例えばＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ１−Ｘ８アニオン交換樹脂上で精製する。
イノシトールリン酸蓄積量の測定値は、ヒトグレリン受容体を過渡的に形質移入したＣＯＳ−７細胞におけるＧｑ、ホスホリパーゼＣ経路を通ったシグナル伝達の目安として用いられる。これを、グレリン受容体活性の目安として用いている。
アンタゴニズムについてのＩＣ５０の測定は、１μＭのグレリンが存在する状態で行われる。部分アゴニズムについてのＩＣ５０、及びインバースアゴニズムについてのＩＣ５０の測定は、グレリンが不在の状態で行われる。
計算
アンタゴニズムについてのＩＣ５０値、部分アゴニズムについてのＩＣ５０値、及びインバースアゴニズムについてのＩＣ５０値は、例えばＰｒｉｓｍ３．０ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用し、非線形回帰により決定される。
グレリン受容体が、並はずれて高度な構成性活性でシグナル伝達することは、その活性を空の発現ベクターを移入した細胞が示す活性と比較することによって実証することができる。
グレリン受容体の構成性シグナル伝達は、効力のあるインバースアゴニスト、例えば［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐ（Ｈｏｌｓｔら、上記）によって、完全に阻害することができる。このペプチドは、グレリン受容体の低効力のアンタゴニストであり、又グレリン受容体の高効力のインバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）であり、そのため、グレリン受容体のリガンド独立性シグナル伝達を選択的に消去することができるという所望のプロフィルを有する化合物の一例としての役割を果たしており、したがって本発明により使用することができる化合物の一例である。
［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐの低効力アンタゴニスト効果は、グレリン受容体のシグナル伝達の目安として、イノシトールリン酸蓄積量を使用して確認することができる。物質Ｐ類似体は、グレリン刺激によるイノシトールリン酸蓄積を阻害し、アンタゴニズムについての６３０±２０ｎＭのＥＣ５０を有する（Ｈｏｌｓｔら、上記）。グレリンが不在の状態でグレリン受容体に［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐを適用すると、空の発現ベクターを移入した細胞で観察されるレベルよりも下位のレベルまで、グレリン受容体を移入した細胞における自発性リガンド独立性シグナル伝達を阻害する（Ｈｏｌｓｔら、上記）ので、このペプチドが高効力の完全インバースアゴニストとしても機能することを示すことができる。インバースアゴニストとしての［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐの効力は、５．２±０．７ｎＭであると観察することができ（Ｈｏｌｓｔら、上記）、この効力は、グレリンに対するアンタゴニストとして検討した場合の同一のペプチドの効力よりもおよそ１００倍高い。したがって、［Ｄ−Ａｒｇ１，Ｄ−Ｐｈｅ５，Ｄ−Ｔｒｐ７，９，Ｌｅｕ１１］−物質Ｐは、ヒトグレリン受容体の構成性リガンド独立性シグナル伝達について強力な高効力インバースアゴニストである一方、グレリン誘発性シグナル伝達については比較的低い効力のアンタゴニストとして作用する。
（例３）
ＣＲＥ及びＮＦＡＴレポーターアッセイ
グレリン受容体は、ｃＡＭＰ応答性エレメント（ＣＲＥ）及び活性化Ｔ細胞因子（ＮＦＡＴ）の遺伝子転写経路によって例示される多重細胞内経路を通って構成性シグナル伝達を行う。本実施例は、グレリン受容体が、下流のｃＡＭＰ応答性エレメント（ＣＲＥ）経路（いくつかの中間キナーゼ経路を通って活性化されると考えられる）を通って構成性シグナル伝達を行うことを実証するために用いることができる。実際に、グレリン受容体の高い構成性シグナル伝達活性を、多重細胞内シグナル伝達経路において検出することができる。本実施例では、このことを、レポーターアッセイにおいて活性化Ｔ細胞因子（ＮＦＡＴ）遺伝子転写活性を測定することにより、さらに実証する。
材料及び方法
（一般的な分子薬理学的方法などについては、実施例２を参照されたい）
ＣＲＥ及びＮＦＡＴレポーターアッセイ
両方のレポーターアッセイにおいて、９６ウエルプレート中に接種したＨＥＫ２９３細胞（細胞３００００個／ウエル）に過渡的に形質移入する。指示量のレポーターＤＮＡを、ＣＲＥレポーターアッセイの場合、ｐＦＡ２−ＣＲＥＢ及びｐＦＲ−Ｌｕｃレポータープラスミド（ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔ ＣＲＥＢｔｒａｎｓ− Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）の混合物と共に、又ＮＦＡＴレポーターアッセイの場合ｐＮＦＡＴ−ｌｕｃと共に同時移入する。形質移入の１日後に、アッセイ体積１００μｌの培地内で５時間それぞれのリガンドで細胞を処理する。リガンドで処理する場合、細胞は全実験にわたって低血清（２．５％）に保持する。細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅ、Ｐａｃｋａｒｄ社）１００μｌを添加することにより、アッセイを終了する。例えばＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒ（Ｔｏｐ ＣｏｕｎｔＮＸＴ、Ｐａｃｋａｒｄ社）中で５秒間ルミネセンスを測定する。相対光量単位（ＲＬＵ）としてルミネセンス値を示している。
グレリン受容体は、多重細胞内シグナル伝達経路を通って構成性シグナル伝達を行う。ここでは、それぞれｃＡＭＰ応答性エレメント（ＣＲＥ）転写活性及び活性化Ｔ細胞因子（ＮＦＡＴ）転写活性についての２つのレポーターアッセイを用いることにより、このことを実証することができる。グレリン受容体へとコード化されるＤＮＡ量の増加に曝された過渡的に形質移入された細胞において、基底のリガンド独立性ＣＲＥ活性が増加されることを示すことができる。したがって、グレリン受容体は、リガンド独立性の形で、ＣＲＥ経路を通って転写活性を刺激する。
（例４）
アルコール摂取量及びアルコール嗜好性への中枢グレリン注射の影響
下記の検討では、グレリンが、彼らの自発性アルコール摂取量レベルに基づいて選択したマウスにおいて、アルコール摂取量及びアルコールへの嗜好性を増加させるかどうかを追求した。本発明者らは、マウスにおけるアルコール摂取及びアルコール嗜好性に及ぼす、脳室内へのグレリン注射の影響を試験した。
方法
この検討において使用した全てのマウスは、彼らの自発性による中間レベルのアルコール摂取量に基づいて選択した。最初に、マウスは、アルコール溶液（１０％）と水の間で、自由に選択することができた。彼らが安定なアルコール摂取量を確立したところで（彼らの全液体摂取量のおよそ２０〜８０％がアルコールであった）、２週間にわたって毎日９０分間１０％アルコールに近付かせる訓練スケジュールを開始した。その時、その後の注射のため、マウスの脳の第三脳室にカニューラを埋設した。ベースライン期間の間、二瓶自由選択パラダイム（すなわち水又は１０％アルコール）を使用して、３日について採取した３測定の平均である９０分間の自発性アルコール摂取量を測定した。実験日には、グレリン／担体注射の後、同一のプロトコルを使用した。
結果
本発明者らは、第三脳室へのグレリン注射（生理食塩水担体１μｇ中２μｇ）により、アルコール摂取量及びアルコール嗜好性の両方が有意に増加することを見出した（Ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ（分散分析）次いでｔ−検定を組み合わせた；図１）。グレリンの脳室内投与により、実験の前日と比較して、アルコール摂取量が増加した（ｐ＜０．０５、ｔ−検定を組み合わせた）（図１Ａ）が、担体処置ではアルコール摂取量に影響しなかった（ｐ＞０．０５、ｔ−検定を組み合わせた）。実験前日の平均アルコール摂取量（ベースライン）は１．６５ｇ／ｋｇ／１．５時間、実験１日目１．７２ｇ／ｋｇ／１．５時間、及び実験２日目２．１５ｇ／ｋｇ／１．５時間であった。その上、実験の前日のアルコール嗜好性と比較してグレリン処置マウスにおけるアルコール嗜好性の有意な増加も観察された（ｐ＜０．０５、ｔ−検定を組み合わせた）（図１Ｂ）。実験前日の平均嗜好性は２６．７６％、実験１日目３１．７２％、及び実験２日目３３．７０％であった。担体処置では嗜好性に有意に影響しなかった（ｐ＞０．０５、ｔ−検定を組み合わせた）。
（例５）
グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ１Ａ）ノックアウトマウスの運動活動、及び側座核におけるドーパミン放出に及ぼすアルコールの影響
アルコールによる運動活性の刺激は、小脳辺縁系ドーパミン報酬システムの活性化を示す十分に確立された方法である。大抵の乱用薬物は、側座ドーパミンの細胞外濃度を高めるそれらの能力によって少なくとも一部は媒介される効果である、運動活動の増加をもたらす。本実施例において、本発明者らは、運動活動、及び側座核におけるドーパミン放出を増加させるアルコールの影響が、グレリン受容体ノックアウトマウスにおいて変化するかどうかを測定する。これにより、アルコールが小脳辺縁系ドーパミンシステムを活性化するには、グレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ１Ａ）を介したグレリンシグナル伝達が必要であるかどうか決まるであろう。
方法
本発明者らは、グレリン受容体が欠けているマウス（ＧＨＳ−ＲＩＡノックアウトマウス）と野生型マウスの運動活動に及ぼすアルコール注射（１．０ｇ／ｋｇ、腹膜内注射）の影響について試験した。８個の音声が弱められ、通気され、うす暗い照明のある運動箱（４２０×４２０×２００ｍｍ、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標））内で、運動活動を記録した。箱の床レベルでの５×５列の光電セルビームによって、コンピューターベースシステムで、マウスの活動を記録できるようにした。マウスは、箱内で１時間環境に慣れさせ、その後薬物を負荷し、実験を開始した。これは、未経験の動物では最初に高揚した予備活動が示され、それに続いて運動活動が低下するからである。注射に誘発された自発運動過剰の影響を減らすため、アルコール投与の５分後に運動活動の記録を開始した。運動活動は、６０分の間に蓄積される新たな光電セルビーム遮断回数と定義した。
生体内微小透析技術により、覚醒し、自由に運動するマウスの脳内における細胞外神経伝達物質レベルの測定が可能になっている。方法は、プローブ外側から内側への物質の動きに基づいている。マウスには、細胞外ドーパミンレベルを測定するため、側座核中に微小透析プローブを埋設した。次いでプローブを微小灌流ポンプ（Ｕ−８６４シリンジポンプ：ＡｇｎＴｈｏｓ ＡＢ社）に接続し、１．５μｌ／分の速度で担体（リンゲル液）を灌流させた。マウスは液体用スイベルを介して微小透析装置（ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ＡＢ社、ストックホルム、スウェーデン）に接続しており、実験の間、自由に動くことができた。微小透析灌流の立ち上げに１時間馴らした後、灌流試料（３０μｌ）を２０分毎に収集した。最初のアルコール負荷の前に試料５点を収集した。ベースラインドーパミンレベルを、最初のアルコール負荷の前の連続した試料３点の平均濃度と定義している。その後、時間０分に担体（生理食塩水、ｉｐ（腹腔内））を投与した。１時間後、アルコール（１．０ｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、連続した試料９点を収集した。
結果
本発明者らは、野生型マウスと異なり、グレリン受容体ノックアウトマウスは、アルコール誘発による運動活動を示さないことを見出した（Ｐ＜０．０５、Ｔｕｃｋｙ−Ｋｒａｍｅｒ、統計的有意性ＡＮＯＶＡに従った；図２）。
本発明者らは、アルコール誘発による側座ドーパミン放出が、ＧＨＳＲノックアウトマウスにおいて鈍化することを見出した（図３）。ｗｔ／ｗｔとｗｔ／−の間、並びにｗｔ／ｗｔと−／−の間に有意差があり、時間間隔にわたってデータは折れ曲がっていた（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）。−／−と−／ｗｔの間には差がなかった。Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ統計的有意性ＡＮＯＶＡに従った。
（例６）
アルコール摂取量への中枢ＧＨＳ−ＲＬの影響
下記の検討により、ＧＨＳ−ＲＬが、彼らの自発性アルコール摂取量レベルに基づいて選択したマウスにおけるアルコール摂取量及びアルコールへの嗜好性を抑止するかどうかを決めることができる。ここに使用したモデルは、アルコール関連障害向けに現在使用されている薬剤（例えばＲｅｖｉａ（登録商標）、Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標））を使用するための前臨床医学的基礎を提供するため、以前に使用されている。
アルコール摂取及びアルコール嗜好性へのＧＨＳ−ＲＬの影響（全身性若しくは脳内局所性）は、マウスで試験することができる。この検討において使用した全てのマウスは、彼らの自発性によるレベルのアルコール摂取量に基づいて選択される。最初に、マウスは、アルコール溶液（１０％）と水の間で、自由に選択する。彼らが安定なアルコール摂取量を確立したところで、２週間にわたって毎日９０分間１０％アルコールが摂取でき、水はいつも摂取できる訓練スケジュールに曝している。ベースライン期間の間、二瓶自由選択パラダイム（すなわち水又は１０％アルコール）を使用して、３日について採取した測定値３点の平均である９０分間の自発性アルコール摂取量を測定している。実験日には、ＧＨＳ−ＲＬ／担体注射の後、同一のプロトコルを使用している。
（例７）
アルコール誘発による運動活動及び側座核におけるドーパミン放出増加に及ぼす中枢ＧＨＳ−ＲＬの影響
アルコールによる運動活性の刺激は、小脳辺縁系ドーパミン報酬システムの活性化を示すための十分に確立された方法である。大抵の乱用薬物は、側座核ドーパミンの細胞外濃度を高めるそれらの能力によって少なくとも一部は媒介される効果である運動活動の増加をもたらす。この実施例において、ＧＨＳ−ＲＬが、ドーパミン報酬システムを抑制する兆候として、アルコール誘発による運動活動及び側座核におけるドーパミン放出増加を阻止するかどうか測定される。
マウスのアルコール（１．０〜１．７ｇ／ｋｇ、ｉｐ）誘発による運動活動の増加に及ぼすＧＨＳ−ＲＬの影響（全身性若しくは脳内局所性）について検討している。８個の音声が弱められ、通気され、うす暗い照明のある運動箱（４２０×４２０×２００ｍｍ、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標））内で、運動活動を記録している。箱の床レベルでの５×５列の光電セルビームによって、コンピューターベースシステムで、マウスの活動を記録できるようにした。マウスは、箱内で１時間環境に慣れさせ、その後薬物を負荷し、実験を開始する。注射に誘発された自発運動過剰の影響を減らすため、薬物投与の５分後に運動活動の記録を開始する。運動活動は、６０分の間に蓄積される新たな光電セルビーム遮断回数と定義する。
生体内微小透析技術により、覚醒し、自由に運動するマウスの脳内における細胞外神経伝達物質レベルの測定が可能になっている。方法は、プローブ外側から内側への物質の動きに基づいている。マウスには、細胞外ドーパミンレベルを測定するため、側坐核中に微小透析プローブが埋設される。次いでプローブを微小灌流ポンプ（Ｕ−８６４シリンジポンプ：ＡｇｎＴｈｏｓ ＡＢ社）に接続し、１．５μｌ／分の速度で担体（リンゲル液）を灌流させる。マウスは液体用スイベルを介して微小透析装置（ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ＡＢ社、ストックホルム、スウェーデン）に接続しており、実験の間、自由に動くことができる。微小透析灌流の立ち上げに１時間馴らした後、灌流試料（３０μｌ）を２０分毎に収集する。最初の薬剤負荷の前に試料５点を収集する。ベースラインＤＡレベルを、最初の薬剤負荷の前の連続した試料３点の平均濃度と定義している。その後、時間０分に担体（生理食塩水、ｉｐ）が投与される。１時間後、アルコール（１．０〜１．７５ｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、連続した試料９点を収集する。
（例８）
中枢ＧＨＳ−ＲＬの報酬効果：順化された場所嗜好性（ＣＰＰ）
アルコールの報酬効果がグレリンシグナル伝達に依存する／グレリンシグナル伝達から影響されるかどうかを評価するため、グレリン−ノックアウト及び／又はＧＨＳ−Ｒ−ノックアウトマウスを、アルコールを使用したＣＰＰ試験に掛ける。本発明者らは、グレリン−ノックアウト及び／又はＧＨＳ−Ｒ−ノックアウトマウスが、アルコールに応答してより低いＣＰＰを示すことを期待する。
明確な視覚及び触覚的手掛りを有する２つの２５×２５×２５ｃｍ３区画からなる２室式ＣＰＰ装置を使用する。この２つの区画を、可動性間仕切りにより分離する。試験の間、両区画を輝度４０〜６０ルックスのうす暗い光で照明する。手順は、３種の異なる相：順化前（１日目）、順化（２〜５日目）及び順化後（６日目）からなる。２つの順化区画の一方についての可能性のある生得的嗜好性について調節するため、マウスは順化前セッションを１回受ける。生理食塩水注射直後に、マウスを、両方の順化区画に２０分間自由に出入りさせる。初期の場所嗜好性は、マウスが２０分試行の内６００秒を超えて費やした側によって決められる。場所嗜好性順化は、偏りのある手順を用い行われる。順化の間、動物は嗜好性の最も低い区画内でアルコールを注射され、他方では生理食塩水を注射される。動物は、午前中に薬剤順化を受け午後生理食塩水順化を受けるか、又はその逆かいずれかに無作為に割り当てられる。動物は１日当たり合計２回の注射を受ける。薬剤順化については、動物は生理食塩水又はエタノール（生理的食塩水中１５〜２０％で調製し、０．５〜２．５ｇ／ｋｇｉ．ｐ．の範囲にある種々の用量で）のいずれかに無作為に割り当てられる。投与に続いて直ちに、動物は２つの順化区画の一方に２０分間閉じ込められる。薬剤及び生理食塩水を組み合わせた順化区画、及び薬剤若しくは生理食塩水の順化セッションの１日の内の時間（午前又は午後）は無作為とし、全ての群にわたって釣合いを取っている。順化セッションは１日２回４日間行われ、順化セッションの間は、最小５時間である。
最後の順化セッションに続く翌日、動物を２つの区画の間に入れ（仕切りなしで）、２０分間両方の順化区画に自由に出入りさせることにより、ＣＰＰについて動物を試験する。ＣＰＰは、順化前セッションの間薬剤を組み合わせた区画内で費やした時間（秒として）と、試験（順化後）セッションの間薬剤を組み合わせた区画内で費やした時間とを比較することによって、測定される。

Claims (20)

  1. ヒトにおける化学物質嗜癖関連障害を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）である治療有効量の化合物を投与するステップを含む方法。
  2. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）が、群
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰｆＱｗＦＷＬＬ−ＮＨ２
    ｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＡＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＡｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＡｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＡ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱＷＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＦＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｙＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｗＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    から選択されるペプチドである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記化学物質嗜癖関連障害がアルコール関連障害である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
  7. 化学物質嗜癖又はアルコール関連障害を治療するためのグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）を含む医薬組成物。
  8. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）が、群
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰｆＱｗＦＷＬＬ−ＮＨ２
    ｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＡＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＡｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＡｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＡ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱＷＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＦＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｙＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｗＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    から選択されるペプチドである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 前記化学物質嗜癖関連障害がアルコール関連障害である、請求項７から１０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 化学物質嗜癖関連障害又はアルコール関連障害を治療するための薬物の製造におけるグレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）の使用。
  14. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）である、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記グレリン受容体インバースアゴニスト（ＧＨＳ−ＲＩＡ）が、群
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＫＰｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ＰｆＱｗＦＷＬＬ−ＮＨ２
    ｆＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＡＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＡｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＡｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱｗＦｗＬＡ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｆＱＷＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＦＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｙＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰｗＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    ｒＰＫＰＱｗＦｗＬＬ−ＮＨ２
    から選択されるペプチドである、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体部分アゴニスト（ＧＨＳ−ＲＰＡ）である、請求項１３に記載の使用。
  17. 前記グレリン受容体リガンド（ＧＨＳ−ＲＬ）がグレリン受容体アンタゴニスト（ＧＨＳ−ＲＡ）である、請求項１３に記載の使用。
  18. 前記化学物質嗜癖関連障害がアルコール関連障害である、請求項１３から１７までのいずれか一項に記載の使用。
  19. 化学物質嗜癖関連障害を治療するのに適した化合物を特定する方法であって、
    ａ）試験用化合物を提供するステップと、
    ｂ）前記試験用化合物をグレリン受容体と接触させるステップと、
    ｃ）グレリン受容体についての前記試験用化合物の、インバースアゴニズムについてのＩＣ５０、部分アゴニズムについてのＩＣ５０、及び／又はアンタゴニズムについてのＩＣ５０を測定するステップと、
    ｄ）前記インバースアゴニズムについてのＩＣ５０、部分アゴニズムについてのＩＣ５０、及び／又はアンタゴニズムについてのＩＣ５０を、知られているグレリン受容体のリガンドについての対応するＩＣ５０値と比較するステップと、
    ｄ）前記試験用化合物が、物質嗜癖関連障害を治療するのに適していることを決定するステップと
    を含む方法。
  20. 前記化学物質嗜癖関連障害がアルコール関連障害である、請求項１９に記載の方法。
JP2010508338A 2007-05-14 2008-05-12 化学物質嗜癖のための新たな治療 Pending JP2010526878A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0701155 2007-05-14
SE0701155-4 2007-05-14
PCT/SE2008/050546 WO2009020419A1 (en) 2007-05-14 2008-05-12 New treatment for chemical substance addiction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010526878A true JP2010526878A (ja) 2010-08-05

Family

ID=40341530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010508338A Pending JP2010526878A (ja) 2007-05-14 2008-05-12 化学物質嗜癖のための新たな治療

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100093638A1 (ja)
EP (1) EP2155227A4 (ja)
JP (1) JP2010526878A (ja)
KR (1) KR20100016589A (ja)
CN (1) CN101687011A (ja)
AU (1) AU2008284459A1 (ja)
CA (1) CA2686616A1 (ja)
RU (1) RU2009146049A (ja)
WO (1) WO2009020419A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011053821A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US10155114B2 (en) * 2014-06-03 2018-12-18 Dirk De Ridder Systems and methods of treating a neurological disorder in a patient

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020013A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Æterna Zentaris Gmbh Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004504406A (ja) * 2000-07-24 2004-02-12 アーダナ　バイオサイエンス　リミテッド グレリンアンタゴニスト
US20060089398A1 (en) * 2003-03-19 2006-04-27 Gang Liu Isoxazole carboxamide derivatives as ghrelin receptor modulators
US20050070712A1 (en) * 2003-09-26 2005-03-31 Christi Kosogof Pyrimidine derivatives as ghrelin receptor modulators
JP2007537207A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 一定の中枢神経疾患の治療のためのグレリンアンタゴニストの使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020013A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Æterna Zentaris Gmbh Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012067550; Ｋｉｍ　ＤＪ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｆａｓｔｉｎｇ　ｐｌａｓｍａ　ｇｈｒｅｌｉｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｌｃｏｈｏｌ　ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ' Ａｌｃｏｈｏｌ　＆　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ Ｖｏｌ．　４０，　Ｎｏ．　１, 200501, ｐ．　７６-７９ *
JPN6012067552; Ｊｅｒｌｈａｇ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｇｈｒｅｌｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ａｃｃｕｍｂａｌ　ｄｏｐａｍｉｎｅ-ｏｖｅｒｆｌｏｗ　ｖｉａ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔｅｍｓ' Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．　１１，　Ｎｏ．　１, 200603, ｐ．　４５-５４ *
JPN6012067554; Ｈｏｌｓｔ　Ｂ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｇｈｒｅｌｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｉｎｖｅｒｓｅ　Ａｇｏｎｉｓｔｓ：　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｏｒｅ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｅｐｉｔ' Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．　７０，　Ｎｏ．　３, 200609, ｐ．　９３６-９４６ *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100093638A1 (en) 2010-04-15
KR20100016589A (ko) 2010-02-12
CN101687011A (zh) 2010-03-31
AU2008284459A1 (en) 2009-02-12
CA2686616A1 (en) 2009-02-12
WO2009020419A1 (en) 2009-02-12
EP2155227A4 (en) 2011-09-07
RU2009146049A (ru) 2011-06-20
AU2008284459A2 (en) 2010-01-07
EP2155227A1 (en) 2010-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966202B2 (ja) 治療または予防のための方法
KR101383493B1 (ko) 정신의학적 질환 및 장애를 치료하기 위한 아밀린 및아밀린 효능제
Hsieh et al. Central mechanisms regulating penile erection in conscious rats: the dopaminergic systems related to the proerectile effect of apomorphine
US8551998B2 (en) Delta opioid receptor agonist compounds
Sahu et al. Evidence that neurotensin mediates the central effect of leptin on food intake in rat
Henry et al. Energy metabolic profile of mice after chronic activation of central NPY Y1, Y2, or Y5 receptors
Chan et al. Paradoxical activational effects of a corticotropin-releasing factor-binding protein “ligand inhibitor” in rat brain
JP2009538824A (ja) 精神疾患及び障害治療用アミリン及びアミリンアゴニスト
Wang et al. The GalR2 galanin receptor mediates galanin-induced jejunal contraction, but not feeding behavior, in the rat: differentiation of central and peripheral effects of receptor subtype activation
JP2010526878A (ja) 化学物質嗜癖のための新たな治療
Kotz et al. Obesity and aging
US20070026079A1 (en) Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
Ueta et al. A physiological role for adrenomedullin in rats; a potent hypotensive peptide in the hypothalamo‐neurohypophysial system
Thiele et al. Overlapping peptide control of alcohol self‐administration and feeding
Davis et al. The tortuous road to an ideal CGRP function blocker for the treatment of migraine
Manabe et al. Effect of diazepam binding inhibitor (DBI) on the fluid intake, preference and the taste reactivity in mice
Lustig The neuroendocrine control of energy balance
Arulmani Calcitonin Gene-Related Peptide and Migraine: Implications for Therapy
Buzás The role of the selective CRF receptor agonists and antagonists in nicotine addiction
JP4684344B6 (ja) ペプチドホルモンレセプターリガンドに関するアッセイ法およびその使用
JP4684344B2 (ja) ペプチドホルモンレセプターリガンドに関するアッセイ法およびその使用
Lakoski et al. The Advantages and Limitations of Calmatives for Use as a Non-Lethal

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20100622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100622

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110418

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130104

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130719