CN101687011A

CN101687011A - 用于化学物质成瘾的新治疗方法

Info

Publication number: CN101687011A
Application number: CN200880016115A
Authority: CN
Inventors: 苏珊·L.·迪克松; 约根·恩格尔; 埃米尔·埃格乔鲁; 伊丽莎白·耶林哈格
Original assignee: Individual
Current assignee: Abona Co Ltd
Priority date: 2007-05-14
Filing date: 2008-05-12
Publication date: 2010-03-31
Also published as: WO2009020419A1; AU2008284459A1; CA2686616A1; AU2008284459A2; EP2155227A4; US20100093638A1; EP2155227A1; RU2009146049A; KR20100016589A; JP2010526878A

Abstract

本发明提供了一种通过选择性抑制人中生长素释放肽活性的用于治疗化学物质滥用的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的生长素释放肽受体配体(GHS－RL)。生长素释放肽受体配体(GHS－RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS－RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS－RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS－RPA)。更具体地说，本发明提供了一种用于治疗人中酒精相关紊乱的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，其是生长素释放肽受体配体(GHS－RL)，例如生长素释放肽受体拮抗剂(GHS－RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS－RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS－RPA)。

Description

用于化学物质成瘾的新治疗方法

发明领域

本发明涉及化学物质成瘾的治疗，特别是涉及酒精相关紊乱的治疗。更具体地说，本发明涉及一种通过施用阻断生长素释放肽作用的化合物，用于治疗化学物质成瘾，尤其是酒精相关紊乱的方法。

发明背景

据世界卫生组织(WHO)估计，约有76.3百万人具有可诊断的酒精使用紊乱。从公共健康的观点来看，在世界大部分国家中与酒精消费相关的总体负担在发病率和死亡率上都是相当可观的。由于中毒(醉酒)、酒精依赖以及酒精的其他生化效应，因此酒精消费具有健康和社会后果。除在大量饮酒多年后可能影响嗜酒者的慢性疾病之外，酒精还会促成在相对年轻的年龄时的死亡或残废的创伤性结果，由于死亡或残废又导致损失了多年寿命。有增加的证据表明除酒精量之外，饮酒方式与健康结果有关。总的来说，在酒精消费与超过60种疾病和损伤之间存在着因果关系。据估计在世界范围内酒精导致约20-30％的食道癌、肝癌、肝硬化、杀人、癫痫发作和机动车辆事故(WHO，2002)。酒精导致1.8百万例死亡(占总数的3.2％)和58.3百万(占总数的4％)的伤残调整生命年(DALY)的损失(WHO，2002)。无意伤害仅占1.8百万例死亡的约1/3，而神经精神性疾病则占58.3百万的DALY的近40％。该负担在各国之间并不是均匀分布的。酒精消费在低死亡率的发展中国家中是疾病负担的首要危险因素，以及在发达国家中则是疾病负担的第三大的危险因素。仅在欧洲，在1999年酒精消费就造成了超过55000例的15-29岁年轻人死亡(Rehm S&Eschmann J，Soz Praventivmed.2002；47：48-58)。

根据世界卫生组织所收集的酒精滥用的经济成本，其估值占国家GDP的1-6％。据一位澳大利亚人估计，烈酒的社会成本占所有药物滥用成本的24％；一项类似的加拿大人研究作出结论，酒精占41％。一项研究量化了英国所有类型的酒精滥用成本，为每年185-200亿英镑(2001年的数字)。在瑞典，据估计每年酒精使用紊乱的总成本高达每年800-1000亿SEK。

目前用于治疗酒精相关紊乱的治疗策略完全不能令人满意。一种更加陈旧的方法包括于其间——戒酒硫治疗，其依赖于使用导致患者经历不愉快结果例如呕吐和恶心的药物，如果他们消费酒精。这种令人厌恶的策略通常会失败，原因在于它们无法干扰潜伏在成瘾过程自身之下的机制。我们之前已显示酒精激活了胆碱能-中脑边缘(mesolimbic)多巴胺能奖赏连接，对于滥用药物以及成瘾行为其似乎通常是神经化学品的共同特性。业已表明对于治疗酒精使用紊乱，间接干扰该连接的药物是具有治疗价值的，例如阿坎酸或纳曲酮。然而，这些药物的疗效并不足够，从而凸显对酒精使用紊乱新疗法的急迫需要。此外，酒精中毒是一种具有多样化神经化学品基础的异质性疾病。这暗示需要开发一种具有多样化的脑奖赏系统干扰模式的药理学策略。

在发现生长激素释放激素(GHRH)之前，Bowers和同事首先于1981年描述了生长激素释放肽(GHRPs)(Momany FA，等.Endocrinology 108：31-39，1981.Bowers CY，等.Endocrinology 1984；114：1537-1545)。虽然Bowers研究组证实了这种肽可刺激由分离的脑垂体中释放生长激素(GH)，他们大致报道了当体内施用GHRPs时一种较强的GH应答。这些报道于1980年代早期的数据暗示这样的GHRPs在下丘脑和垂体两处都起作用。在差不多10年后，报道了非肽基GH促分泌素(GHS)，并且在GHS的效力、生物利用度和药代动力学上取得了许多额外的改善(Smith RG，等.Science 1993；260：1640-1643)。

在Smith和同事鉴定了GHS之后，他们从垂体和下丘脑中都分离到GHS受体(GHS-R)cDNA(Howard AD，等.Science 1996；273：974-977)。在1999年12月，鉴定了GHS-R的内源性配体并命名为生长素释放肽(Kojima M，等.Nature 1999；402：656-60)。他们证实了其为胃组织所分泌；并且其mRNA也在下丘脑中表达。因此，现在GHS-R可被认为是生长素释放肽受体。对该主题的评述参见：BowersCY，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001：86：1464-1469。

尽管大多数GHS和GHRP研究旨在利用促生长激素轴(axis)的刺激，但已证实这些合成的分子诱导食物摄取(Locke W，等.Life Sci.1995；56：1347-1352；Okada K，等.Endocrinology 1996；137：5155-5158)。此外，Bennett等.(Endocrinology 1997.8：4552-4557)证实了GHS-R在弓状核中高度表达。在1993年，我们观察到在GHRP外周施用后，这样的下丘脑神经元的激活(Dickson SL，等.Neuroscience 1993；53：303-306)。我们还证实了大多数的这些激活的神经元是那些表达神经肽-Y mRNA的神经元(Dickson SL和LuckmanSM.，Endocrinology 1997；138：771-777)。已显示生长素释放肽和GHS增加身体脂肪(M，等.Nature 2000；407：908-913；Lall S，等.Biochem Biophys Res Commun.2001；280：132-138)。已基于生长素释放肽水平在餐前激增，提出了生长素释放肽在饥饿起始中的作用(Cummings DE，等.Diabetes.2001；50：1714-1719)。即使这样，在肥胖患者中循环生长素释放肽水平依然是低的，暗示了生长素释放肽抑制剂如生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RAs)和生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIAs)作为抗肥胖症治疗的有限应用。一个值得注意的例外是Pradder-Willi患者，其中高的生长素释放肽水平被认为是强迫性进餐行为的致因并随之导致肥胖症(Cummings DE，等.Nature Medicine2002；8：643-4)。

驱使动物(和人)工作并搜寻食物的行为应当是具有高动机的并且在某种程度上要得到奖赏。进食奖赏尤其受中脑皮支边缘多巴胺系统的调节。通过天然奖赏以及所有产生依赖的药物，该神经系统(一种奖赏系统的共同特性)可被激活，从而引起伏核(N.Acc.)中多巴胺释放。这种伏核(accumbal)多巴胺释放已被暗示是引起天然和人工刺激快感的原因。此外，伏核多巴胺释放也已被证明与呈现可口食物刺激过程中对食物的渴望有关，从而提出了多巴胺在进食动机中的作用。此外，多巴胺奖赏系统牵涉成瘾行为例如强迫性过食、病态嗜赌和药物成瘾。此外，在腹侧被盖区(VTA)中将胆碱能输入到中脑伏核(mesoaccumbal)多巴胺能神经元中，即胆碱能-多巴胺能奖赏连接已被暗示能介导加强天然奖赏，如食物摄取以及成瘾性药物如酒精。有累积的证据表明中脑边缘系统是生长素释放肽的靶标。除下丘脑之外，也已在VTA和LDTg(对于强迫性成瘾行为的奖赏和加强效应而言重要的区域)中鉴定到生长素释放肽受体GHS-R。我们具有研究结果，显示生长素释放肽对食物摄取的作用部分为涉及奖赏-搜寻行为的中脑边缘多巴胺系统所介导(Jerlhag E，等.Addict Biol.200611：45-54；Jerlhag E，等.Addict Biol.2007 12：6-16)。

生长素释放肽受体配体(GHS-RL)，包括生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)描述于例如WO 01/87335、WO 01/92292、WO 02/08250、WO 2003/004518、WO 2004/004772、WO 2004/013274、WO 2005/112903、WO 2005/114180、WO 2007/020013、WO2005/097788、WO 2006/020959、WO 2005/012331、WO 2008/008286，以及相应的US 2003/0211967、US 2005/0201938、US 6,967,237、US2003/0186844、US 2002/0187938、US 2006/0276381、US2006/0257867、US 60/707,941、US 60/787,543、US 2005/0171132、US 2005/0070712、US 2006/0089398、US 2005/0261332、US2006/0199796、US 2005/0137127、US 2005/0272648中，这些文献在此并入本文中作为参考。

生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)描述于例如Hoist B，等.Mol Pharmacol.2006.70(3)：936-46和WO 2007/020013(基于US60/707,941和US 60/787,543)中。

WO 02/08250披露了具有下式的肽

Gly-Ser-Ser(辛酰基)-Phe-A

其中A是-OH、-NH₂、-Leu-Ser-Pro-Glu-B或-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-B，

其中B是-OH或-NH₂

该肽是生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)。

发明概述

本发明提供了一种通过选择性抑制人中生长素释放肽活性的用于治疗化学物质滥用的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自由生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)组成的组。更具体地说，本发明提供了一种用于治疗人中酒精相关紊乱的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，该化合物是生长素释放肽受体配体(GHS-RL)，选自由生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)组成的组。

定义

对本发明来说，治疗或处理描述了为了抗击疾病、病症或紊乱目的的患者的处理和护理。治疗包括施用本发明的化合物以防止症状或并发症发作、缓解症状或并发症或消除疾病、病症或紊乱。因此，治疗酒精相关紊乱包括减少酒精摄取、抑制酒精依赖、干扰依赖过程发展以及复发预防。

生长素释放肽受体与生长激素促分泌素受体(GHS-R)同义。

已克隆了编码人生长激素促分泌素受体的cDNA并指定为GHS-R1A。Genbank登记号U60179。蛋白质序列可见于SwissProt登记号Q92847，GHSR_HUMAN。

生长激素促分泌素受体配体(GHS-RL)与生长素释放肽受体配体同义。生长激素促分泌素受体拮抗剂(GHS-RA)与生长素释放肽受体拮抗剂同义。生长激素促分泌素受体逆激动剂(GHS-RIA)与生长素释放肽受体逆激动剂同义，以及生长激素促分泌素受体部分激动剂(GHS-RPA)与生长素释放肽受体部分激动剂同义。

生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是一种结合生长素释放肽受体(GHS-R)并抑制和/或刺激受体活性和/或在结合分析中与该受体的天然配体竞争的化合物。

生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)是一种部分或完全拮抗、阻断或以其他方式抑制生长素释放肽对生长素释放肽受体(GHS-R)的生物作用的化合物。

生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)是一种减少生长素释放肽受体(GHS-R)的基本组成活性的化合物。该术语还包括生长素释放肽受体部分逆激动剂，其仅减少受体的基本活性至一定水平但非完全。

生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)是一种与在完全激动剂存在下例如在生长素释放肽存在下可获得的活性的完全水平相比，增加生长素释放肽受体(GHS-R)的功能性活性至一定水平但非完全的化合物。

单独的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)既可在没有生长素释放肽的情况下起激动剂作用，也可在生长素释放肽存在下作为拮抗剂。

对本发明来说，术语“酒精相关紊乱”包括但不限于酒精的过度消费、豪饮、酒精依赖的发展、戒酒、渴求酒精以及复发。

当在本文中使用时，术语‘施用’或‘给药’包括任何用于将GHS-RL、GHS-RA、GHS-RPA或GHS-RIA导入体内使得该物质能与GHS-R或分泌的生长素释放肽相互作用的手段。优选的给药途径应将物质导入体循环中。实例包括但不限于经口、经鼻、经皮，或皮下、静脉内和肌内注射。

依照已知方法，向人施用本发明的活性剂，例如作为大丸剂静脉内施用或通过在一段时间内连续输注，通过肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、眼内、损伤内、鼻内、经口、局部、吸入或通过持续释放施用。

给予人治疗益处所必需的活性剂的治疗有效量至少是最小量，但小于中毒量。换句话说，治疗有效量是一种诱发、改进或以其他方式引起改善以减少酒精摄取、抑制酒精依赖、干扰依赖过程发展以及复发预防的量。

当在本文中使用时，‘载体’包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，在所使用的剂量和浓度下其对于暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学可接受的载体是一种含水的pH缓冲溶液。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精类；螯合剂例如EDTA；糖醇类例如甘露糖醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如吐温(TWEEN)、聚乙二醇(PEG)和普流罗尼类(PLURONICS)。

附图简述

图1显示了中枢性生长素释放肽注射对小鼠的酒精摄取(A)和酒精偏爱(B)的作用。(所显示的是8-10只动物的平均值±SEM)。

图2显示了与野生型(wt/wt)和杂合子(wt/-)相比，在生长素释放肽受体基因敲除小鼠(GHS-R-/-)中抑制了酒精诱导的运动行为。■酒精1.0g/kgi.p.，□载体。(所显示的是6-13只动物的平均值±SEM)。

图3显示了与野生型(wt/wt)△和杂合子(wt/-)○相比，在生长素释放肽受体基因敲除小鼠(GHS-R-/-)□的伏核中不存在酒精诱导的多巴胺释放。(所显示的是6-13只动物的平均值±SEM)。

发明详述

本发明人已发现在动物模型中心室内施用生长素释放肽既增加了酒精摄取又增加了酒精偏爱(实施例4)。此外，他们已发现不同于野生型小鼠，生长素释放肽受体基因敲除小鼠不显示酒精诱导的运动行为(实施例5)。推断生长素释放肽经其受体(GHS-R)的信号传导是酒精激活中脑边缘多巴胺系统所必需的，因此干扰该信号传导的化合物——生长素释放肽受体配体(GHS-RLs)可用于治疗酒精相关紊乱以及其他化学物质成瘾相关紊乱。

在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗人中化学物质成瘾相关紊乱的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，该化合物是生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。化学物质成瘾相关紊乱可选自酒精相关紊乱、可卡因成瘾、安非他明成瘾、海洛因成瘾、大麻素成瘾和尼古丁成瘾。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在一个优选的方面中，本发明提供了一种用于治疗人中酒精相关紊乱的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，该化合物是生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在另一个优选的方面中，本发明提供了一种用于治疗人中酒精成瘾的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，该化合物是生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包含用于治疗化学物质成瘾相关紊乱的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。化学物质成瘾相关紊乱可选自酒精相关紊乱、可卡因成瘾、安非他明成瘾、海洛因成瘾、大麻素成瘾和尼古丁成瘾。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在一个优选的方面中，本发明提供了一种药物组合物，包含用于治疗酒精相关紊乱的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在一个优选的方面中，本发明提供了一种药物组合物，包含用于治疗酒精成瘾的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在另一个方面中，本发明提供了生长素释放肽受体配体(GHS-RL)在制造用于治疗化学物质成瘾相关紊乱的药物中的应用。化学物质成瘾相关紊乱可选自但不限于酒精相关紊乱、可卡因成瘾、安非他明成瘾、海洛因成瘾，大麻素成瘾和尼古丁成瘾。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在一个优选的方面中，本发明提供了生长素释放肽受体配体(GHS-RL)在制造用于治疗酒精相关紊乱的药物中的应用。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在一个优选的方面中，本发明提供了生长素释放肽受体配体(GHS-RL)在制造用于治疗酒精成瘾的药物中的应用。生长素释放肽受体配体(GHS-RL)可选自生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)、生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

在又一个方面中，本发明提供了一种用于鉴定适合于治疗化学物质成瘾相关紊乱的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)提供测试化合物；

b)将所述测试化合物与生长素释放肽受体接触；

c)测定所述测试化合物对生长素释放肽受体用作逆激动时的IC50、用作部分激动时的IC50和/或用作拮抗时的IC50；

d)将所述用作逆激动时的IC50、用作部分激动时的IC50和/或用作拮抗时的IC50与已知的生长素释放肽受体配体的相应IC50值进行比较；以及

d)确定所述测试化合物适合于治疗化学物质成瘾相关紊乱。

化学物质成瘾相关紊乱可选自酒精相关紊乱、酒精成瘾、可卡因成瘾、安非他明成瘾、海洛因成瘾、大麻素成瘾和尼古丁成瘾。

用于根据本发明的方法中的生长素释放肽受体可以是人生长素释放肽受体(SwissProt登记号Q92847)、任何其的直系同源物例如非人生长素释放肽受体，如鼠科动物(SwissProt登记号Q99P50)、大鼠(SwissProt登记号008725)、兔(SwissProt登记号A5A4K9)、猪(SwissProt登记号Q95254)和灵长类动物生长素释放肽受体，以及任何其的遗传性或等位基因变体。

优选地，生长素释放肽受体是人生长素释放肽受体，或其变体例如具有与人生长素释放肽受体SwissProt登记号Q92847相比，具有大于80％，例如大于85％、优选大于90％或甚至更优选大于95％的序列同一性的氨基酸序列的多肽，包括能结合生长素释放肽的这样的多肽的片段，或包含这样的片段的多肽，例如融合蛋白。

按如下所述确定两条氨基酸序列之间的同一性百分数。首先，使用来自包含BLASTN 2.0.14版和BLASTP 2.0.14版的独立版本的BLASTZ的BLAST 2 Sequences(Bl2seq)程序，将一条氨基酸序列与例如SwissProt登记号Q92847进行比较。该独立版本的BLASTZ可获得自位于ncbi.nlm.nih.gov的美国政府的国家生物技术信息中心网站。解释如何使用Bl2seq程序的使用说明书可在BLASTZ所附的自述文件中找到。Bl2seq使用BLASTP算法执行两条氨基酸序列之间的比较。为比较两条氨基酸序列，Bl2seq的选项设定如下：-i设定为包含要被比较的第一条氨基酸序列的文件(如C:\seq1.txt)；-j设定为包含要被比较的第二条氨基酸序列的文件(如C:\seq2.txt)；-p设定为blastp；-o设定为任何需要的文件名(如C:\output.txt)；以及所有其他选项设定为它们的缺省设定。例如，可使用以下命令来产生包含两条氨基酸序列之间的比较的输出文件：C:\Bl2seq-i c:\seq1.txt -jc:\seq2.txt-p blastp-o c:\output.txt。如果这两条被比较的序列享有同源性，则所指定的输出文件将会存在于那些同源性区域中作为比对的序列。如果两条被比较的序列不享有同源性，则所指定的输出文件则不会出现在比对的序列中。一旦进行了比对(aligned)，可通过计算在两条序列中存在相同的核苷酸或氨基酸残基的位置数目，从而确定匹配数目。通过将该匹配数目除以被标识序列的所示序列长度，然后将所得到的值乘以100，从而确定同一性百分数。例如，如果将一条序列与中SwissProt登记号Q92847中所示序列(该序列的长度为366个)进行比较，并且匹配数目为359，则该序列与根据SwissProt登记号Q92847的序列具有98％的同一性(即360÷366*100＝98.087)。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)用作与生长素释放肽竞争性结合时，优选具有小于100nM、更优选小于30nM以及甚至更优选小于10nM的IC50。可如实施例2中所描述的，测定根据本发明的潜在的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)用作竞争性结合时的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)用作拮抗时，优选具有小于100nM、更优选小于30nM以及甚至更优选小于10nM的IC50。可如实施例2中所描述的，测定根据本发明的潜在的生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)用作拮抗时的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)用作逆激动时，优选具有小于300nM、更优选小于100nM以及甚至更优选小于30nM的IC50。可如实施例2中所描述的，测定根据本发明的潜在的生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)用作逆激动时的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)用作拮抗时，优选具有大于100nM、更优选大于300nM以及甚至更优选大于1μM的IC50。可如实施例2中所描述的，测定根据本发明的潜在的生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)用作拮抗时的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)用作逆激动时的IC50与用作拮抗时的IC50的比值优选为1∶1000-1∶10，更优选1∶200-1∶50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)用作部分激动时，优选具有小于300nM、更优选小于100nM以及甚至更优选小于30nM的IC50。可如实施例1中所描述的，测定根据本发明的潜在的生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)用作部分激动时的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)用作拮抗时，优选具有大于100nM、更优选大于300nM以及甚至更优选大于1μM的IC50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)用作逆激动时的IC50与用作拮抗时的IC50的比值优选为1∶1000-1∶10，更优选1∶200-1∶50。

根据本发明可被使用的生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)的应答最大值优选小于95％的用10μM生长素释放肽获得的应答，例如小于90％、小于80％、小于70％、小于60％或小于50％的用10μM生长素释放肽获得的应答，以及甚至更优选小于40％的用10μM生长素释放肽获得的应答，例如小于30％或小于20％。

在本文所请求保护的方法中有用的GHS-RLs(GHS-RAs、GHS-RIA和GHS-RPAs)包括但不限于天然产物、合成的有机化合物、肽、蛋白质、抗体、抗体片段、单链抗体和基于抗体的构建体。受体结合和生长素释放肽受体测定领域的当前技术水平使得GHS-RLs能很好地落入本领域技术人员力所能及的范围之内。有几种用于鉴定GHS-RL的常规方法。一种基本方案涉及根据实施例1的受体竞争性结合分析。在该方案中，首先检查GHS-RL测试化合物以确定其是否结合GHS-R。其使用常规的辐射测量结合法来完成。

用于GHS-R拮抗和激动的测定包括如实施例2中所描述的第二信使报告基因分析例如肌醇磷酸累积和钙流出，以及如实施例3中所描述的CRE和NFAT报告基因分析。

用于GHS-R拮抗和激动的生物测定包括弓状核中生长素释放肽诱导的Fos诱导的抑制或生长素释放肽诱导的食物摄取的抑制。

用于测定根据本发明的生长素释放肽受体配体(GHS-RLs)对酒精摄取、酒精诱导的增加的运动行为、多巴胺释放和条件性位置偏爱(CPP)的影响的生物测定概述于实施例5、6和7中。

根据本发明可被使用的化合物可选自但不限于

具有式(A)的化合物

其中R₁选自氢，烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基、巯基、硝基和-NR_AR_B；

R_A和R_B各自独立地选自氢、烷氧羰基，烷基、烷基羰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；

R₂选自氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基、巯基，硝基、-NR_CR_D和(NR_CR_D)烷基；

R_C和R_D各自独立地选自氢、烷氧羰基、烯基、烷基、烷基羰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、环烷基，环烷基烷基、甲酰基和羟烷基；

R₃选自烯基、烯基烷氧基烷基、烯氧基，烯氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、炔基烷氧基烷基、炔氧基，炔氧基烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、芳基烷硫基、芳基烷硫基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰烷基、环烯基、环烯基烷氧基、环烯基烷氧基烷基、环烯基烷基、环烯基烷硫基、环烯基烷硫基烷基、环烯氧基，环烯氧基烷基、环烯硫基、环烯硫基烷基、环烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基烷硫基，环烷基烷硫基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷硫基、环烷硫基烷基、甲酰基、卤烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷硫基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基、杂芳硫基烷基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷硫基、杂环烷硫基烷基、杂氧环、杂氧环烷基、杂硫环、杂硫环烷基、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NR_ER_H、(NR_ER_H)烷基、(NR_ER_F)羰基烯基、(NR_ER_F)羰基烷基、(NR_ER_F)磺酰基和(NR_ER_F)磺酰基烷基；

R_E和R_F各自独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷硫基烷基羰基、烷硫基羰基、芳基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、甲酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、(NZ₁Z₂)烷基和(NZ₁Z₂)羰基；

Z₁和Z₂各自独立地选自氢、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、甲酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基和杂环羰基；

R₄选自烯基、烯氧基、烯氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、炔氧基、炔氧基烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、芳基烷硫基、芳基烷硫基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰烷基、环烯基、环烯基烷氧基、环烯基烷氧基烷基、环烯基烷基、环烯基烷硫基、环烯基烷硫基烷基、环烯氧基、环烯氧基烷基、环烯硫基、环烯硫基烷基、环烷基、环烷基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基烷硫基、环烷基烷硫基烷基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷硫基、环烷硫基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烷基硫、杂芳基烷硫基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基、杂芳硫基烷基、杂环、杂环烷氧基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷硫基、杂环烷硫基烷基、杂氧环、杂氧环烷基、杂硫环、杂硫环烷基、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NR_GR_H、(NR_GR_H)烷基、(NR_GR_H)羰基和(NR_GR_H)磺酰基；

R_G和R_H各自独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷硫基烷基羰基、烷硫基羰基、芳基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、甲酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环羰基、(NZ₃Z₄)烷基和(NZ₃Z₄)羰基；

Z₃和Z₄各自独立地选自氢、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、甲酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基和杂环羰基；

A选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环；

R_A1、R_A2、R_A3和R_A4各自独立地选自氢、烯基、烯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰烷基、环烷基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NR_JR_K、(NR_JR_K)烷基、(NR_JR_K)羰基和(NR_JR_K)磺酰基；和

R_J和R_K各自独立地选自氢、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；

式(A)的具体化合物包括但不限于：

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2-氟-3-甲基苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-(3-苯丙基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-(苯氧基甲基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(3-甲苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2-甲氧苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(3-甲氧苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(4-甲氧苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2-氯苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(4-氯苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

6-{[(2-溴苄基)氧基]甲基}-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-({[3-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-({[4-(甲硫基)苄基]氧基}甲基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2，4-二甲基苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(3，5-二甲基苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2，3-二氯苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2，5-二氯苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)氨基]苯基}-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；

叔丁基2-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]氨基甲酸乙酯；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(3-呋喃基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(四氢呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

4-氯-N-(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)苯甲酰胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(甲基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(乙基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(丙基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(异丁基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(新戊基氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

2-丁氧基-N-(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)乙酰胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-四氢呋喃-2-基嘧啶-2，4-二胺；

6-[(2-丁氧基乙氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(1-乙基丙基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

4-{[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}苄腈；

4-{[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)(甲基)氨基]甲基}苄腈；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-[(3-甲基丁氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；

N-(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)丙酰胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

N-(4-氯苄基)-N-(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)乙酰胺；

4-氯苄基(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)甲酰胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-三胺；

N-苄基-3-(2，6-二氨基-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)丙酰胺；

3-(2，6-二氨基-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-N-丙酰苯胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(1-吡啶-4-基乙基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

4-{1-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]乙基}苄腈；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(4-甲氧苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(环己基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

N-丁基-3-(2，6-二氨基-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)丙酰胺；

3-(2，6-二氨基-5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-N-(3-甲基苯基)丙酰胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(4-氯苄基)氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

5-[4-(苄基氨基)苯基]-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[(4-硝基苯基)氨基]甲基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

N-(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苄基)-N′-丙基脲；

4-{[(4-{2，4-二氨基-6-[(环丁基甲氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}苄腈；

4-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯氧基)甲基]苄腈；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-[(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

4-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苄基)氨基]苄腈；

3-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯氧基)甲基]苄腈；

5-{[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}吡啶-2-腈；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-[(环己基甲氧基)甲基]嘧啶-2，4-二胺；

4-{[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苯基)氨基]甲基}吡啶-2-腈；

6-[(4-{2，4-二氨基-6-[(苄氧基)甲基]嘧啶-5-基}苄基)氨基]烟腈；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(3-氯苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-{[(2-甲苄基)氧基]甲基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(4-硝基苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(噻吩-3-基甲基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-[4-({[1-(4-氯苯基)乙基]氨基}甲基)苯基]嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-(4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}苯基)嘧啶-2，4-二胺；

6-[(苄氧基)甲基]-5-{4-[(环庚基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

6-苄氧基甲基-5-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-乙基嘧啶-2，4-二胺；

4-({[4-(2，4-二氨基-6-乙基嘧啶-5-基)苯基]氨基}甲基)苄腈；

5-{4-[(3，4-二氯苄基)氨基]苯基}-6-乙基嘧啶-2，4-二胺；

5-{4-[(4-氯苄基)氨基]苯基}-6-丙基嘧啶-2，4-二胺；

5-(4-{[2-(苄氧基)乙基]氨基}苯基)-6-乙基嘧啶-2，4-二胺；和

6-乙基-5-{4-[(4-硝基苄基)氨基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；

具有式(B)的化合物

其中R₁选自烷氧基烷基、烷基、烷基C(O)NH烷基、烷基S(O)₂NH烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟烷基、R_aR_bN-、R_aR_bN烷基、R_aR_bN羧基烷基，其中所述芳基烷基的烷基和所述杂环烷基的烷基可为0、1或2个选自卤素和羟基的基团取代；

R₂选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基；

R₃和R₄各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、卤素、卤烷基、环烷基、氰基和硝基；

R_a和R_b各自独立地选自氢、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基，烷基磺酰基、芳氧基烷基和R_cR_dN羧基烷基羰基；和

R_c和R_d各自独立地选自氢和烷基；

式(B)的具体化合物包括但不限于：

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2-氯-6-氟苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

5-丁-3-烯基-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(3，4-二羟基丁基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-乙基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2-氯-6-硝基苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(4-羟基丁基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基-3-(2-硝基苯基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-{4-[乙基(异丙基)氨基]苯基}-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

5-(4-氨基丁基)-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2-溴苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-丙基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-异丙基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲氧基苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

N-{4-[叔丁基(乙基)氨基]苯基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

N-{4-[(2-氯乙基)(乙基)氨基]苯基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-{4-[乙基(丙基)氨基]苯基}-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

N-{4-[丁基(乙基)氨基]苯基}-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-丙基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

[3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-苯乙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-乙基苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

5-[4-(乙酰氨基)丁基]-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-{4-[(甲磺酰基)氨基]丁基}异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(3-羟基丙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-羟基-2-苯乙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-四氢-2H-吡喃-2-基乙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)异噁唑-4-氨甲酰；

5-丁基-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-5-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]-N-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基]苯基}异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]异噁唑-4-氨甲酰；

N-(2-{[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]羰基}苯基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)环己基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)-2-甲基苯基]-5-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-甲氧基乙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-(2-四氢呋喃-2-基乙基)异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-(2-{[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]羰基}苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-{(1R)-1-[4-(二乙基氨基)苯基]乙基}-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-5-[2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基]异噁唑-4-氨甲酰；

5-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-3-(2，6-二氯苯基)-N-[4-(二乙基氨基)苯基]异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-(4-{2-[(3-乙氧基丙基)氨基]乙基}苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；

3-(2，6-二氯苯基)-N-(4-{2-[(3-异丙氧基丙基)氨基]乙基}苯基)-5-甲基异噁唑-4-氨甲酰；和

3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-{2-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}苯基)异噁唑-4-氨甲酰

具有式(C)的化合物

其中R¹和R²各自独立地是氢或C1-6烷基，或R¹和R²结合起来形成C2-5亚烷基；

J是任选地为1个或多个C1-6烷基或卤素取代的基团

m是2或3；R³是C1-6烷基；p是1、2或3；

G是任选地为1个或多个C1-6烷基或卤素取代的基团

R⁴和R⁵各自独立地是氢或C1-6烷基；和

R⁶是氢或C1-6烷基，优选氢。

式(C)的具体化合物包括但不限于：

(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸{(R)-1-[N-[1-(3-(N-甲基氨甲酰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺

(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸{1-[N-[1-(3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺

(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-{(R)-1-[N-[1-(3-(N，N-二甲基氨甲酰基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-N-甲基氨甲酰基]-2-(2-萘基)-乙基}-N-甲基酰胺

(R，E)-5-(1-(2-(4-氨基-N，4-二甲基戊-2-烯酰氨基)-N-甲基-3-(萘-2-基)丙酰氨基)-2-苯乙基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-氨甲酰

具有式(D)的化合物

其中R1和R2彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环和/或杂环烷基中任选地为至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；以及优选自任选地为至多3个取代基取代的“烷基、芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基”，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；

基团R3和R4之一是氢原子，而另一基团选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-杂芳基、-烷基-O-杂芳基烷基、-烷基-O-杂环、烷基-O-杂环烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-杂芳基、-烷基-CO-杂芳基烷基、-烷基-CO-杂环、-烷基-CO-杂环烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂芳基、-烷基-C(O)O-杂芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂环、-烷基-C(O)O-杂环烷基、-烷基-CO-NH₂、-烷基-CO-OH、-烷基-NH₂、-烷基-NH-C(NH)-NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，在芳基、杂芳基，芳基烷基、杂芳基烷基、杂环和/或杂环烷基中任选地为至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；以及优选自“芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、-烷基-O-芳基、-烷基-O-芳基烷基、-烷基-O-杂芳基、-烷基-O-杂芳基烷基、-烷基-O-杂环、烷基-O-杂环烷基、-烷基-CO-芳基、-烷基-CO-芳基烷基、-烷基-CO-杂芳基、-烷基-CO-杂芳基烷基、-烷基-CO-杂环、烷基-CO-杂环烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂芳基、-烷基-C(O)O-杂芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂环、-烷基-C(O)O-杂环烷基、-烷基-CO-NH₂、-烷基-CO-OH、-烷基-NH₂、-烷基-NH-C(NH)-NH₂”，在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环和/或杂环烷基中任选地为至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；

R5选自任选地为至多3个取代基取代的“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-环烷基烷基、-CO-芳基、-CO-芳基烷基、-CO-杂芳基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂环、-CO-杂环烷基、-CO-C^*(R9R10)-NH2、-CO-CH2-C^*(R9R10)-NH2、-CO-C(R9R10)-CH2-NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；以及优选自任选地为至多3个取代基取代的“氢原子、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-芳基烷基、-CO-杂芳基烷基、-CO-杂环、-CO-C^*(R9R10)-NH₂、-CO-CH2-C^*(R9R10)-NH₂、-CO-C^*(R9R10)-CH2-NH₂”，所述取代基独立地选自“卤素、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-NR7R8、-OH、-NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；

R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”以及优选地是氢原子；

R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”以及优选地是氢原子；

R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然α-氨基酸侧链、非天然α-氨基酸侧链”以及优选自“氢原子、烷基”；

m是0、1或2以及优选地是0；和^*指在手性时R或S构型的碳原子；

式(D)的具体化合物包括但不限于：

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-苄基-4-(萘-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(萘-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(3-甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(萘-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-溴苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-己基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基-4-己基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4，5-二(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(3-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3，5-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-(3-苯丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基)苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(萘-1-基甲基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3，4-二氯苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟苄基)-4H-1，2，4三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-氟苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-甲苄基)-5-(3-苯丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-甲苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基苯甲酰胺，

(R)-N-(1-(5-苄基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(2S，4R)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-羟基吡咯烷-2-氨甲酰，

(S)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，

(R)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(S)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(R)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(S)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，

(R)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-12，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)环己烷氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-氨基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-氨基丙酰胺，

(S)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)异烟酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1W-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

(R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)异烟酰胺，

(R)-N-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，

(R-N-(1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-顺式-氨基环己烷氨甲酰

(S-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰)

(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-2-氨甲酰，

(S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(R)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-溴苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(R)-N-(1-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-((1AV-吲哚-3-基)甲基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-苄基-4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-苄基-4-(2，2-二苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，2-二苯乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(3，5-二甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4，5-二苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(5-苄基-4-己基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(3，5-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-溴苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(2-甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4，5-二苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-

(R)-N-(1-(4-(3，4-二氯苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-氟苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(3，4-二氯苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-(3-苯丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(4-(4-硝基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(S)-N-(1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(1-(4-(4-甲氧基苯乙基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(噻吩-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

(R)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，

(S)-N-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺，

(2R)-N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基吡啶-3-氨甲酰，

(2S)-N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基丙酰胺，

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)异烟酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

(2S)-N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-苯乙基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-乙基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-氨甲酰，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-反式-氨基环己烷氨甲酰，

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，

(3S)-N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-3-氨甲酰，

N-((R)-1-(4-(4-乙基苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基苯甲酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-苯乙基-H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)吡嗪-2-氨甲酰，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)-2-氨基乙酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-苯乙基-4H-，2，4-三唑-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-乙酰胺，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-2-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(5-(4-甲氧苄基)-4-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-4-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)2-氨基-乙酰胺，

(R)-苄基-3-(2-氨基异丁基酰胺基)-3-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-丙酸酯，

N-((R)-1-(5-苄基-4-((吡啶-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(4-苄基-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲基-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺，

(R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-苯基甲烷磺酰胺，

(R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲苯磺酰乙胺，

N-((R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-1-((R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)乙烷-1，2-二胺，

N-((R)-1-(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺，

N-((R)-1-(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡啶酰胺，

N-((R)-1-(4-((呋喃-2-基)甲基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)哌啶-4-氨甲酰，

N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-四氢-2W-吡喃-4-氨甲酰，

N-((R)-1-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺

(2S)-N-((R)-1-(4-(4-甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氨基-3-丙酰苯胺，

(R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，4-二甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-甲苯磺酰乙胺，

N-((R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-叠氮苯甲酰胺，

N-苄基-(R)-1-(4-(2，4-二甲氧苄基)-5-苯乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺，

(2S)-N-((R)-1-(5-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧苄基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-氨甲酰；

具有式(E)的肽

Gly-Ser-Ser(辛酰基)-Phe-A (E)

其中A是-OH、-NH₂、-Leu-Ser-Pro-Glu-B或-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-B，

其中B是-OH或-NH₂；

选自如下的肽：

rPKPfQwFwLL-NH₂

PKPfQwFwLL-NH₂

KPfQwFwLL-NH₂

PfQwFWLL-NH₂

fQwFwLL-NH₂

rPKPAQwFwLL-NH₂

rPKPfAwFwLL-NH₂

rPKPfQwAwLL-NH₂

rPKPfQwFwLA-NH₂

rPKPfQWFwLL-NH₂

rPKPFQwFwLL-NH₂

rPKPyQwFwLL-NH₂

rPKPwQwFwLL-NH₂

rPKPQwFwLL-NH₂；

其中r是D-精氨酸，P是脯氨酸，K是赖氨酸，F是苯丙氨酸，f是D-苯丙氨酸，Q是谷氨酰胺，w是D-色氨酸，L是亮氨酸，A是丙氨酸，y是D-酪氨酸。

具有式(F)的化合物：

其中X选自：

(1)键，

(2)-(CH₂)_m-，

(3)-(CH₂)_mC_2-6杂环烷基-，

(4)-(CH₂)_nC_2-6杂环烷基-(CH₂)_n-NR⁶-，

(5)-NR⁶-(CH₂)_nC_3-6环烷基-(CH₂)_n-NR⁶-，

(7)-NR⁶-(CH₂)_m-，

(8)-(CH₂)_n-NR₆-(CH₂)_m-NR⁶-，

(9)-NR⁶-C_2-6烯基-，

(10)-NR⁶-C_2-6炔基-，

(11)-NR⁶-苯基-，

(12)-NR⁶-苯基-NR⁶-，

(13)-NR⁶-(CH₂)_n-C_2-6杂环烷基-，

(14)-NR⁶-(CH₂)n-杂芳基-，和

(15)-NR⁶-杂芳基-NR⁶-

其中烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基和(CH₂)是未被取代的或为1-4个取代基取代，所述取代基选自氧、卤素和C_1-4烷基；

R¹选自

(1)氢，

(2)-CF₃，

(3)卤素，

(4)-C_1-8烷基，

(5)-C_2-8烯基，

(6)-C_2-8炔基，

(7)-(CH₂)_nOH，

(8)-(CH₂)_n苯基，

(9)-(CH₂)_n杂芳基，

(10)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，

(11)-(CH₂)_nC_2-9杂环烷基，

(12)-(CH₂)_nN(R⁶)CH₂苯基，

(13)-(CH₂)_nN(R⁶)C(O)苯基，

(14)-(CH₂)_nN(R⁶)C(O)杂芳基，

(15)-CN，

(16)-C(O)R⁵，

(17)-C(O)C_2-8烯基，

(18)-C(O)C_2-8炔基，

(19)-C(O)C_3-7环烷基，

(20)-C(O)C_2-9杂环烷基，

(21)-CO₂R⁵，

(22)-C(O)N(R⁶)₂和

(23)-(CH₂)_3-7R²，

其中烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团独立地选自CF₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、卤素和苯基，其中苯基取代基是未被取代的或为CF₃、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和卤素取代；

R²选自

(1)氢，

(2)-C_1-8烷基，

(3)-C_2-8烯基，

(4)-C_2-8炔基，

(5)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，

(6)-(CH₂)_nC_2-9杂环烷基，

(7)-(CH₂)_n苯基，

(8)-(CH₂)_n萘基，

(9)-(CH₂)_n杂芳基，

(10)-OR⁶，

(11)-C(O)R⁶，

(12)＝CH-N(R⁶)₂，

(13)-(CH₂)_nN(R⁶)₂，

(14)-(CH₂)_nN(R⁶)CO₂C_1-8烷基，

(15)-(CH₂)_nCO₂H，

(16)-C(O)C_1-8烷基，

(17)-C(O)C_3-7环烷基，

(18)-C(O)C_2-9杂环烷基，

(19)-C(O)(CH₂)_n芳基，

(20)-C(O)(CH₂)_n杂芳基，

(21)-C(O)CF₃，

(22)-C(O)(CH₂)_nN(R⁶)₂，

(23)-C(O)N(R⁶)C_1-8烷基，

(24)-C(O)N(R⁶)(CH₂)_nC_3-7环烷基，

(25)-C(O)N(R⁶)(CH₂)_nC_2-7杂环烷基，

(26)-C(O)N(R⁶)(CH₂)_n苯基，

(27)-C(O)N(R⁶)(CH₂)_n萘基，

(28)-C(O)N(R⁶)(CH²)_n杂芳基，

(29)-C(S)N(R⁶)(CH₂)_n苯基，

(30)-CO₂C_1-8烷基，

(31)-CO₂(CH₂)_nC_3-7环烷基，

(32)-CO₂(CH₂)_nC_2-9杂环烷基，

(33)-CO₂(CH₂)_n苯基，

(34)-CO₂(CH₂)_n萘基，

(35)-CO₂(CH₂)_n杂芳基，

(36)-SO₂C_1-8烷基，

(37)-SO₂C_3-7环烷基，

(38)-SO₂C_2-9杂环烷基，

(39)-SO₂苯基，

(40)-SO₂萘基，

(41)-SO₂杂芳基，

(42)-S(O)N(R⁶)苯基，

(43)-S-C_1-8烷基，

(44)-S-C_3-7环烷基，

(45)-S-C_2-9杂环烷基，

(46)-S-苯基，

(47)-S-萘基，和

(48)-S-杂芳基，

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、苯基、萘基，杂芳基和(CH₂)是未被取代的或为1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自R⁷，以及其中位于同一个(CH₂)碳上的两个C_1-4烷基取代基可环化形成3-至6-元环，前提是当X是键或-(CH₂)_m时，R²不是氢、C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-(CH₂)_nC_3-7环烷基、-C_2-9杂环烷基、-苯基、-苄基、-萘基、-杂芳基、-OR⁶、-C(O)R⁶或-S-C_1-8烷基，进一步的前提是当X是键时，R²不是-NH₂、-CO₂C_1-8烷基、-CO₂C_3-7环烷基、-CO₂(CH₂)_0-1苯基，以及前提是当X是-(CH₂)_mNR⁶-时，R²不是-C(O)R⁶；

R³选自：

(1)-C_1-8烷基，

(2)-(CH₂)_n苯基，

(3)-(CH₂)_n萘基，

(4)-(CH₂)_nC_3-7环烷基，

(5)-C(O)C_1-8烷基，

(6)-CO₂R⁵，

(7)-C(O)N(R⁶)OC_1-8烷基，

(8)-C(O)C_1-4烯基苯基，

(9)-C(O)C_1-4炔基苯基，

(10)-C(O)苯基，

(11)-C(O)萘基，

(12)-C(O)杂芳基，和

(13)-C(O)C_3-7环烷基，

其中烷基、烯基、炔基、苯基、萘基、杂芳基和环烷基是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团独立地选自R⁸，以及各个(CH₂)_n是未被取代的或为1-2个基团取代，所述基团独立地选自：C_1-4烷基、-OH、卤素和C_1-4烯基；

R4选自：

(1)-(CH₂)n-苯基，

(2)-(CH₂)n-萘基，

(3)-(CH₂)n-杂芳基，

(4)-(CH₂)nC_2-9杂环烷基，

(5)-(CH₂)nC_3-7环烷基，和

(6)-S(O)₂苯基，

其中苯基、萘基、杂芳基、杂环烷基、环烷基和(CH₂)是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团独立地选自R⁹；各个R⁵独立地选自

(1)-C_1-8烷基，

(2)-(CH₂)_n苯基，和

(3)-(CH₂)_n杂芳基，

其中-C_1-8烷基中的各个碳是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团独立地选自C_1-4烷基；

各个R⁶独立地选自

(1)氢，

(2)-C_1-8烷基，

(3)-C_2-8烯基，

(4)-C_2-8炔基，

(5)(CH₂)_n苯基，

(6)-C_2-8烯基苯基，和

(7)-(CH₂)_nCO₂H

其中烷基、烯基、炔基和(CH₂)_n是未被取代的或各个碳为1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-OC_1-4烷基和-C_1-4烷基；以及苯基是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团选自--OC_1-4烷基和-C_1-4烷基；

各个R7独立地选自：

(1)卤素，

(2)氧，

(3)＝NH，

(4)-CN，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-C_1-6烷基，

(8)-C_2-6烯基，

(9)-C_2-6炔基，

(10)-(CH₂)_nC_3-6环烷基，

(11)-(CH₂)_nC_2-9杂环烷基，

(12)-(CH₂)_nOR⁶，

(14)-(CH₂)nCO₂(CH₂)_n苯基；

(15)-(CH₂)_n苯基；

(16)-(CH₂)_n-O-苯基；

(17)-(CH₂)_n萘基，

(18)-(CH₂)_n-杂芳基，

(19)-N(R⁶)₂，

(20)-NR⁶C(O)R⁶，

(21)-NR⁶C(O)₂R⁶，

(22)-C(O)苯基，

(23)-C(O)杂芳基，

(24)-SR⁵，

(25)-SO₂C_1-6烷基，和

其中烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环烷基、萘基、环烷基和(CH₂)_n是未被取代的或为1-3个基团取代，所述基团独立地选自氧、卤素、C_1-4烷基和OR⁵；

各个R8独立地选自：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_1-6烯基，

(3)-C_1-6炔基，

(4)-C_1-6烷氧基，

(5)-C_3-6环烷基，

(6)-(CH₂)_n-苯基，未被取代的或为卤素取代，

(7)-O-(CH₂)_n-苯基，

(8)-CN₅

(9)-OH，

(10)卤素，

(11)-CF₃，

(12)-NH₂，

(13)-N(C_1-6烷基)₂，

(14)-NO₂和

(15)-SC_1-6烷基；

各个R⁹独立地选自：

(1)卤素、

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_2-6烯基，

(4)-C_2-6炔基，

(5)-苯基，

(6)-CH₂苯基，

(8)-CN，

(9)-OCF₃，

(10)-CF3，

(11)-NO₂，

(12)-NR⁵COR⁵，

(13)-CO₂R⁵，和

(14)-CO₂H；

n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；和

m是1、2、3、4、5、6、7或8；

具有式(G)的化合物：

其中；R1是芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基、环基烷基、杂环、杂环烷基、烷基、烯基、炔基，其中每一个任选地为1-4个R⁶取代；

Z是键、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR³、NR³C(O)、S、SO、SO2、CR²＝CR²或C≡C；

n是1-6，优选1-3；

R²是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；

R³是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基；

A是

-(CH₂)x-M-(CH₂)y-，

x和y各自独立地是0-6；

M是芳基、杂芳基、环基或杂环，其中每一个任选地为1-4个R⁶取代；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、烷基、烯基、卤烷基、环基或杂环，或R⁴和R⁵可结合起来形成杂环，或R⁴和R⁵可结合起来形成叠氮基部分；其中各个R⁴和R⁵任选地为1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、1-3个烷氧基或1-3个氧取代；

R⁶是卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧、C(O)OR²、OC(O)R²、N(R³)₂、C(O)N(R³)₂、NR³C(O)R²、SR²；

R^7a和R^7b各自独立地是氢、烷基、烯基、卤烷基、环烷基或杂环，各自可任选地为1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个烷基、或1-3个烷氧基取代；或R^7a和R^7b的之一或两者可独立地连接R⁴和R⁵的之一或两者以在连接R⁴和R⁵的氮与R^7a和R^7b之间形成一个或多个桥，其中各个桥包含1-5个碳；或R^7a和R^7b的之一或两者可独立地连接R⁴和R⁵的之一或两者以形成一个或多个包含连接R⁴和R⁵的氮的杂环；

X是CH₂CH₂CH₂，其中一个或多个CH₂可独立地为O、C(O)、NR³、S、S(O)、S(O)₂或键取代；

Y是

其中，

B是CHC(O)OR⁸、CHC(O)R⁸、CHC(O)N(R⁸)₂、NSO₂R⁸、CHN(R⁸)₂、C(O)、CHN(R⁸)SO₂R⁸、CHCH₂OR⁸、CHR⁸、NR⁸、NC(O)R⁸、NC(O)OR⁸、NC(O)NR³R⁸，或当与D结合起来时是CR8＝CR8；

D是(CH₂)_p、CHC₁-C₈烷基、O、C(O)，或当与B结合起来时是CR⁸＝CR⁸；

其中p是1、2或3；

E独立地是任选地为1-4个R¹⁰取代的芳基或杂芳基；

m是0、1或2；

各个R⁸独立地是氢、C₁-C₆烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、环烷基(C₀-C₆)烷基、杂环(C₀-C₆)烷基、芳基(C₀-C₆)烷基或杂芳基(C₀-C₆)烷基；各自可独立地为一个或多个R⁹取代；

各个R⁹独立地是氢、C₁-C₆烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、环烷基(C₀-C₆)烷基、杂环(C₀-C₆)烷基、芳基(C₀-C₆)烷基或杂芳基(C₀-C₆)烷基、卤素、OR³、NR⁴SO₂R³、N(R³)₂、CN、C(O)OR²、OC(O)R²、COR²、NO₂、SO₂N(R³)₂、SO₂R³、S(O)R³、SR³、CF³、CH²CF³或OCF³；

各个R¹⁰独立地是卤素、C₁-C₆烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、C(O)OR²、OC(O)R2、N(R³)₂、C(O)N(R³)₂、OC(O)N(R³)₂、NR³C(O)OR²、NR³C(O)N(R³)₂、NR³C(O)R²或SR²；

各个R^10，独立地是卤素、C₁-C₆烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、卤烷硫基、乙酰基、氰基、硝基、羟基、氧、C(O)OR²、OC(O)R²、N(R³)₂、C(O)N(R²)₂、NR³C(O)R²或SR²；

F和G各自独立地是芳基或杂芳基，其中每一个任选地为1-4个R¹⁰取代，其中F和H位于G的相邻原子上；

H是芳基、杂芳基、杂环、环基、烷基、烯基、炔基、N(R³)₂、OR₂、SR₂、C(O)N(R³)₂、NR³C(O)R₂、CN、N(R³)C(O)OR²、R²OC(O)N(R³)烷基、N(R³)C(O)N(R³)₂、N(R³)₂C(O)N(R³)烷基、OC(O)N(R³)₂、N(R³)C(O)O烷基或C(O)OR²；其中每一个任选地为1-4个R¹⁰、OR⁵、NR⁴SO₂R³、N(R³)₂、CN、C(O)OR²、OC(O)R²、COR²、NO₂、SO₂N(R³)₂、SO₂R³、S(O)R³、SR³、CF₃、CH₂CF₃或OCF₃取代；

J、K和L各自独立地是芳基或杂芳基，其中每一个任选地为1-4个R¹⁰取代，其中X和L位于K的相邻原子上；

Q、R和S各自独立地是芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中每一个任选地为R^10，取代，其中X和S位于R的非相邻原子上；

W是CH₂CH₂CH₂，其中一个或多个CH₂可独立地为O、C(O)、NR³、S、S(O)、S(O)₂或键取代；

T、U和V各自独立地是芳基、杂芳基、环基或杂环基；其中每一个任选地为R^10，取代；和

Z是CH₂、NR³、O、C(O)、S(O)或S(O)₂；

具有式(H)的化合物

其中：

A、B和D独立地选自直接键合、-C(R¹XR²)-、-C(R³)-、C(O)-、-N(R⁴)-、-N＝、-O-和-S(O)_m-，其中m是0-2的整数，前提是A、B和D的至少之一不是键；以及进一步的前提是当A和B之一是-C(R¹XR²)-和其他的是-N(R⁴)-时，R⁴可任选地与R¹、R²或R³结合形成包含连接R⁴的氮原子和0-2个选自N、O和S的额外的杂原子的5或6-元稠环；

E是N或CH；

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢、卤素、胺、羟基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基和(C₁-C₈)烷氧基；

G选自-C(O)-、-C(S)-、-C(NOR⁵)-、-C(N-NHR⁶)-和-C(R⁷)(R⁸)-；

各个R^a独立地选自卤素、羟基、氰基、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₁-C₈)烷氧基和-NR⁹R¹⁰；

p是0-3的整数；

X选自-C(R¹¹XR¹²)-、-C(O)-、-C(S)-、-O-、-S(O)_n-、-N(R¹³)和-N(OR¹⁴)-，其中n是0-2的整数；

R⁵、R⁶和R¹⁴独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基和(C₂-C₈)炔基；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基和(C₁-C₈)烷氧基；

W是环，选自芳基、杂芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₅-C₆)杂环烷基、(C₅-C₈)环烯基和(C₅-C₆)杂环烯基；

Y选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、芳基、杂芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)杂环烷基、(C₅-C₈)环烯基和(C₅-C₈)杂环烯基；

Z¹和Z³独立地选自键和(C₁-C₈)亚烷基；

任选地，Z³可与R^b或R^c结合形成包含连接Z³的氮原子和0-2个选自N、O和S的额外的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环；

Z²选自(C₂-C₈)亚烯基、(C₂-C₈)亚炔基、-C(O)O-、-N(R′)(R″)-、-C(O)N(R′)-、-O-、-S(O)_k-、N(R′)C(O)N(R″)-、-N(R′)C(O)O-、-OC(O)O-、亚芳基、杂亚芳基、芳基-(C₁-C₅)亚烷基、(C₃-C₈)环亚烷基、(C₃-C₈)杂环亚烷基、(C₅-C₈)环亚烯基、(C₅-C₈)杂环亚烯基和(C₅-C₈)杂环亚烷基-C(O)-，其中k是0、1或2；

R′和R″独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基和(C₂-C₈)炔基；

R^b和R^c独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)杂环烷基、(C₃-C₈)环烯基、(C₃-C₈)杂环烯基、芳基、杂芳基、卤-(C₁-C₈)烷基、芳基-(C₁-C₅)烷基、(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₅)烷基、(C₃-C₈)杂环烷基-(C₁-C₅)烷基、(C₃-C₈)杂环烯基-(C₁-C₅)烷基、杂芳基-(C₁-C₅)烷基、-CR¹⁵CO₂R¹⁶、-CR¹⁵N(R¹⁶)SO₂R¹⁷、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-C(O)N(R¹⁵)OR¹⁶、-C(＝NOR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷、-C(R¹⁵)＝NOR¹⁶、-C(O)R¹⁷C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵SO₂R¹⁶、-NR¹⁵(OR¹⁶)、-NR¹⁷C(O)NR¹⁵C(O)R¹⁶、-NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、-OR¹⁵和-SO₂NR¹⁵R¹⁶；任选地，R^b和R^c可结合形成包含连接它们的氮原子和0-3个选自N、O和S的额外的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环；和

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、卤-(C₁-C₄)烷基、杂(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)杂环烷基、(C₃-C₈)环烯基、(C₃-C₈)杂环烯基、芳基、杂芳基和芳基-(C₁-C₄)烷基；

式(H)的具体化合物包括但不限于：

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)--甲基-丁酰胺，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)-3，3-二甲基-丁酰胺，

2-[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-3-甲基-N-[1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基]-丁酰胺，

2-[7-(2，6-二甲基-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-N-(1-茚满-1-基-哌啶-4-基)-3-甲基-丁酰胺，

4-{1-[2-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-乙基]-2-甲基-丙基}-7-(2，6-二氟-苯氧基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

7-(2-乙基-苯氧基)-4-{1-[4-(4-氟-苄基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

4-[1-(4-环丙基氨基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-7-(2-乙基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

7-(2，4-二氟-苯氧基)-4-[1-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

7-(2，4-二氟-苯氧基)-4-{1-[3-(异丙基氨基-甲基)-苯基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)-3-甲基-丁酸1-苄基-哌啶-4-基酯，

1-苄基-哌啶-4-羧酸2-[7-(4-氟-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-b苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，

(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基甲酸2-[7-(4-氟-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，

[1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸2-[7-(4-氟-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-3-甲基-丁基酯，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)-3-甲基-丁酰胺，

7-(2-叔-丁基-苯氧基)-4-[1-(4-环丙基氨基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-(2.5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3.5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-环己基-2-(2，5-二氧代-7-苯氧基-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基)-乙酰胺，

2-[7-(4-氟-苯氧基)-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-4-基]-3-甲基-N-(1-苯基-哌啶-4-基)-丁酰胺，

7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-{1-[4-(4-氟-苄基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

7-(2-叔-丁基-苯氧基)-4-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2，5-二酮，

2-{1-[2-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-乙基]-2-甲基-丙基}-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

2-[1-(4-环丙基氨基-哌啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

7-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{1-[4-(4-氟-苄基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

7-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基鞍基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

2-[1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基羟甲基)-2-甲基-丙基]-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

2-(环丙基-{3-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-苯基}-甲基)-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3.4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

2-{1-[4-(环丙基甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-7-(2，4-二氟-苯氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-甲基-2-(4-氧代-6-o-甲苯氧基-4H-喹啉-3-基)-丁酰胺，

N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-[8-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-1-甲基-6-氧代-4H，6H-3，5，10b-三氮杂-苯并[e]薁-5-基]-3-甲基-丁酰胺，

4-{1-[4-(茚满-2-基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-7-o-甲苯氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-酮，

8-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{1-[4-(4-氟-苄基氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2.3-二氢-苯并[e]氮杂卓-1-酮，

2-[1-(4-环丙基氨基-环己基甲基)-2-甲基-丙基]-8-(2，4-二氟-苯氧基)-2，3，4，5-四氢-苯并[e]氮杂卓-1-酮，

2-(1-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-2-甲基-丙基)-8-(2，4-二氟-苯氧基)-2，3，4.5-四氢-苯并[e]氮杂卓-1-酮，

2-{1-[4-(环丙基甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-8-(2，4-二氟-苯氧基)-1，2，4，5-四氢-苯并[e]氮杂卓-3-酮，

4-(1-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-1-甲基-7-o-甲苯氧基-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂卓-5-酮，

2-(环丙基(6-((环丙基甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，

2-(环丙基(6-((环丙基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，

2-(环丙基(6-((1-羟基丙-2-基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，

2-(环丙基(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，

2-(环丙基(6-((2-氟乙基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，和

2-(环丙基(6-((2，2-二氟乙基氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-7-(2，4-二氟苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；

或任何上述化合物的药学上可接受的盐或前药。

基于抗体的GHS-Ras也相容于所请求保护的方法。可通过多种众所周知的方法产生抗-GHS-R抗体，包括传统的抗血清生产和单克隆抗体技术。

本发明的药物组合物的剂量和所需的药物浓度可随所预见的具体应用而改变。本领域技术人员熟知确定合适的给药剂量或途径。动物实验提供了确定用于人治疗的有效剂量的可靠指导。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种包含在本文所请求保护的方法中有用的物质的制品。该制品包含容器和标签。合适的容器包括例如瓶子、管形瓶、注射器和试管。容器可由多种材料例如玻璃或塑料形成。该容器容纳有一种有效用于特异性抑制生长素释放肽作用的组合物，并且可具有无菌入口(例如该容器可以是一种静脉内注射溶液包或具有为皮下注射针头所能戳穿的塞子的管形瓶)。

在组合物中的活性剂是GHS-RL、GHS-RA、GHS-RPA和/或GHS-RIA。在容器上或与之相连的标签指示该组合物用于治疗肥胖症和/或相关紊乱。制品可进一步包含第二容器，该容器包含药学上可接受的缓冲剂，例如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其可进一步包含其它从商业最终用户立场所期望的物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和指导使用的包装说明书。

所提供的下列实施例仅作为例证目的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。

具体实施方式

由于人生长素释放肽受体具有惊人的高水平经多重信号传导途径的组成型信号传导活性之特性，因此可使用肽及非肽逆激动剂抑制该活性(Hoist等.Mol.Endocrinology.200317：2201-2210；WO2004/056869)。生长素释放肽受体的高组成型活性打开了开发针对生长素释放肽受体的逆激动剂和部分激动剂化合物的新的药物治疗机会。

实施例1.放射性同位素标记的配体竞争性结合分析

使用膜制备物进行生长素释放肽结合分析。将表达人生长素释放肽受体(GHS-R1A)的CHO-K细胞(PerkinElmer)悬浮在蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mM Hepes pH 7.4，1nM PMSF，5μg/ml抑胃酶肽-A，3mM EDTA和0.025％杆菌肽)中，并使用例如振动室(vibra cell)在70％负载比下以15-秒脉冲在冰上超声破裂2.5分钟。在60,000x g下离心匀浆60分钟，并将沉淀悬浮于Tris缓冲液(20nM Tris pH 7.4，5μg/ml抑胃酶肽-A，0.1mM PMSF和3mM EDTA)中。

结合反应应得包含如通过BCA蛋白测定(Pierce)所测定的～1μg膜、0.1nM[¹²⁵I]-生长素释放肽(PerkinElmer)，含有或不含有额外的化合物的100μl结合缓冲液(25mM Hepes pH 7.4，1mM CaCl₂，5mMMgSO₄和0.5％无蛋白酶BSA)。在室温下温育2小时，然后通过使用例如之前在0.5％聚乙醇胺中浸泡2小时的在GF/C滤板(Millipore)之上的Filtermate Harvester(PerkinElmer)进行过滤以终止反应。使用例如Top Count NXT(PerkinElmer)通过闪烁计数测定结合的[¹²⁵I]-生长素释放肽。化合物的效果表示为[¹²⁵I]-生长素释放肽结合的％抑制。使用例如Prism 3.0软件(GraphPad Software，San Diego)通过结合曲线的非线性回归测定所研究化合物的IC50竞争性结合值。

已知的GHS-RA拮抗剂，例如可购自Bachem的[D-Lys³]-GHRP-6(H-His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys)可用作阳性对照。

实施例2.肌醇磷酸转变

如在自发的、不依赖配体的肌醇磷酸转变刺激中所测定的，生长素释放肽受体信号组成性地通过磷脂酶C途径。为研究生长素释放肽受体的不依赖配体、自发的活性，在瞬时转染生长素释放肽受体的细胞中测定如通过肌醇磷酸转变所测定的磷脂酶C活性改变。该方法被进一步用于鉴定可作为生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)和生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)的化合物。

原料和方法

化合物

生长素释放肽和[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P可购自Bachem(Bubendorf，Switzerland)。

分子生物学

可通过PCR由人脑cDNA文库中克隆人生长素释放肽受体(GHS-R1A)cDNA(GenBank登记号U60179)。将cDNA克隆入真核表达载体如pcDNA3(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。

转染和组织培养

在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基1885中培养COS-7细胞。使用添加有氯喹的磷酸钙沉淀法转染细胞。

在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的具有高葡萄糖的D-MEM，Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基31966中培养HEK-293细胞。用脂质转染胺试剂2000(Life Technologies)转染细胞。

磷酯酰肌醇转变

转染1天后，在每孔1ml补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和0.01mg/ml庆大霉素的培养基中，将COS-7细胞与5μCi[³H]-肌醇(Amersham，PT6-271)温育24小时。细胞在补充有140mM NaCl，5mM KCl，1mM MgSO₄，1mM CaCl₂，10mM葡萄糖，0.05％(w/v)牛血清的缓冲液20mM HEPES，pH 7.4中洗涤两次；然后在37℃下于0.5ml补充有10mM LiCl的缓冲液中温育30分钟。在于37℃下用不同浓度生长素释放肽受体配体的刺激45分钟后，用10％冰冷的高氯酸抽提细胞，然后在冰上温育30分钟。在HEPES缓冲液中用KOH中和所得到的上清液，并在例如Bio-Rad AG 1-X8阴离子交换上纯化所产生的[³H]-肌醇磷酸。

将肌醇磷酸累积测定用作为经Gq，瞬时转染人生长素释放肽受体的COS-7细胞中磷脂酶C途径信号传导的量度。该量度又被用作为生长素释放肽受体活性的量度。

在1μM生长素释放肽存在下测定用作拮抗时IC50。在生长素释放肽不存在下测定用作部分激动时的IC50和用作逆激动时的IC50。

计算

使用例如Prism 3.0软件(GraphPad Software，San Diego)通过非线性回归测定用作拮抗时的IC50值、用作部分激动时的IC50值和用作逆激动时的IC50值。

对于具有非常高水平的组成型活性的生长素释放肽受体信号，可通过将其活性与转染空表达载体的细胞所显示的活性进行比较，从而得到证实。

生长素释放肽受体的组成型信号传导可完全被有效的逆激动剂例如[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P(Hoist等，见上)所抑制。该肽是一种生长素释放肽受体的低效拮抗剂和生长素释放肽受体的高效逆激动剂(GHS-RIA)，因此可作为一个具有期望的能选择性消除生长素释放肽受体的不依赖配体的信号传导能力的化合物的实例，并因此可成为根据本发明可被使用的化合物的一个实例。

可使用作为生长素释放肽受体信号传导量度的肌醇磷酸累积来证实[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P的低效拮抗效应。物质P类似物抑制了生长素释放肽刺激的肌醇磷酸累积，具有630±20nM的用作拮抗时的EC50(Hoist等，见上)。当在生长素释放肽不存在下将[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P应用于生长素释放肽受体时，可显示该肽还起高效、完全逆激动剂的作用，因为其抑制转染生长素释放肽受体的细胞中自发的、不依赖配体的信号传导降至在转染空表达载体的细胞中所观察到的水平(Hoist等，见上)。可观察到[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P作为逆激动剂的效力为5.2±0.7nM(Hoist等，见上)，与在被研究作为抗生长素释放肽的拮抗剂时相同的肽的效力相比，其高出大约100倍。因此，对于人生长素释放肽受体的组成型、不依赖配体的信号传导，[D-Arg¹，D-Phe⁵，D-Trp^7，9，Leu¹¹]-物质P是高效力的高效逆激动剂，与此同时对于生长素释放肽诱导的信号传导，其还起着相对低效的拮抗剂作用。

实施例3.CRE和NFAT报告基因分析

通过cAMP响应元件(CRE)和活化T细胞因子(NFAT)基因转录途径来阐明生长素释放肽受体信号组成性通过多重细胞内途径。本实施例可用于证实生长素释放肽受体信号组成性通过下游的cAMP响应元件(CRE)途径(可以想象的是通过某些中间激酶途径得到活化)。事实上，可在多重胞内信号传导途径中检测到生长素释放肽受体的高组成型信号传导活性。在本实施例中，其通过在报告基因分析中测定活化T细胞因子(NFAT)基因转录活性得以进一步证实。

原料和方法

(对于一般的分子药理学方法等，参见以上实施例2)

CRE和NFAT报告基因分析

在两种报告基因分析中，瞬时转染接种在96-孔板中的HEK293细胞(30000个细胞/孔)。在CRE报告基因分析的情况下，将所示量的报告基因DNA与pFA2-CREB和pFR-Luc报告质粒的混合物(PathDetect CREB trans-Reporting System，Stratagene)共转染，以及在NFAT报告基因分析的情况下，将所示量的报告基因DNA与pNFAT-luc共转染。转染1天后，在100μl培养基的分析体积中用各自配体处理细胞5小时。在用配体处理时，在整个实验过程中细胞保持在低血清(2.5％)中。通过用PBS洗涤细胞两次终止分析并添加100μl荧光素酶分析试剂(LucLite，Packard)。在例如Top计数器(TopCountNXT，Packard)中测定发光，持续5秒。发光值作为相对光单位(RLU)给出。

生长素释放肽受体信号组成性通过多重胞内信号传导途径。在此其可通过使用分别针对cAMP响应元件(CRE)转录活性和活化T细胞因子(NFAT)转录活性的两种报告基因分析得以证实。在暴露于增加量的编码生长素释放肽受体的DNA的瞬时转染细胞中，基础的、不依赖配体的CRE活性可显示得到增加。因此，生长素释放肽受体以不依赖配体方式刺激经CRE途径的转录活性。

实施例4：中枢性生长素释放肽注射对酒精摄取和酒精偏爱的影响

下列研究探寻确定在基于它们的自发酒精摄取水平所选择的小鼠中是否生长素释放肽增加酒精摄取以及对酒精偏爱。我们在小鼠中测试了生长素释放肽注射入脑室中对酒精消费和酒精偏爱的影响。

方法：

基于它们的自发酒精摄取中值水平选择所有用于该研究的小鼠。起初，小鼠能自由地在酒精溶液(10％)和水之间进行选择。当它们建立稳定的酒精摄取(大约20-80％的它们的总液体摄取为酒精)时，它们开始训练计划，在超过两周的时间内每天让它们接近10％酒精90分钟。然后为了随后的注射将插管插入小鼠的第三脑室中。在基线期，使用双瓶自由选择范式(即水或10％酒精)，在90分钟内测定自发的酒精摄取，3天内平均进行3次测量。在实验日生长素释放肽/载体注射后使用相同的实验方案。

结果：

我们发现生长素释放肽注射到第三脑室(2μg，处于1μl盐水载体中)中明显增加了酒精摄取和酒精偏爱(P＜0.05，ANOVA，接着配对t-检验；图1)。与实验前一天相比，心室内施用生长素释放肽增加了酒精摄取(p＜0.05，配对t-检验)(图1A)，而载体处理并不影响酒精摄取(p＞0.05，配对t-检验)。实验前一天的平均酒精摄取(基线)为1.65g/kg/1.5小时，实验第一天为1.72g/kg/1.5小时以及第二天为2.15g/kg/1.5小时。此外，与实验前一天的偏爱相比，在生长素释放肽处理的小鼠中还观察到了明显的酒精偏爱增加(p＜0.05，配对t-检验)(图1B)。实验前一天的平均偏爱为26.76％，而实验第一天为31.72％以及第二天为33.70％。载体处理并不明显影响偏爱(p＞0.05，配对t-检验)。

实施例5.在生长素释放肽受体(GHS-R1A)基因敲除小鼠中酒精对运动行为和伏核中多巴胺释放的影响

酒精刺激运动行为是一种用来显示中脑边缘多巴胺奖赏系统激活的沿用已久的方法。大多数的药物滥用导致增加的运动行为——一种至少部分受它们增加伏核多巴胺胞外浓度的能力所介导的效应。在该实施例中，我们确定在生长素释放肽受体基因敲除小鼠中是否酒精具有增加运动行为以及改变伏核中多巴胺释放的作用。这将确定是否生长素释放肽经其受体(GHS-R1A)信号传导对于酒精激活中脑边缘多巴胺系统是必需的。

方法

我们在缺少生长素释放肽受体的小鼠(GHS-R1A基因敲除)和野生型小鼠中检测酒精注射(1.0g/kg，腹膜内注射)对运动行为的影响。在环绕消声、通风和微暗照明的运动箱(420×420×200mm，

)中记录运动行为。位于箱子地板上的5×5光电管光束使得计算机系统能记录小鼠行为。在用药和实验开始前让小鼠习惯箱中环境1小时。这是因为在运动行为中未经实验的动物最初显示高探察行为，随后该行为减弱。为减少注射诱导的运动过强的影响，在酒精施用5分钟后开始记录运动行为。运动行为被规定为在60分钟内被打断的新光电管光束的累积数目。

体内微量透析技术能测量苏醒的、自如运动的小鼠脑中胞外神经递质水平。该方法是基于物质从探针的外侧移动到内侧的运动。将微量透析探针植入小鼠伏核中用于测量胞外多巴胺水平。然后，将探针与微量灌流泵(U-864注射泵：AgnThós AB)连接并用载体(林格氏溶液)以1.5μl/min流速灌注。通过液体转动轴(CMA/Microdialysis AB，Stockholm，Sweden)将小鼠连于微量透析装置上使之在实验过程中能自如运动。在习惯于微量透析灌注设置1小时后，每隔20分钟收集灌注样品(30μl)。在第一次使用酒精前收集5份样品。基线多巴胺水平被规定为在第一次酒精使用前三份连续样品的平均浓度。其后，在0分钟时间施用载体(盐水，ip)。1小时后，施用酒精(1.0g/kg，ip)并收集9份连续样品。

结果

我们发现不同于野生型小鼠，生长素释放肽受体基因敲除小鼠并不显示酒精诱导的运动行为(P＜0.05，在统计显著ANOVA后，进行Tucky-Kramer；图2)。

我们发现在GHSR基因敲除小鼠中酒精诱导的伏核多巴胺释放削弱(图3)。在wt/wt和wt/-之间以及在wt/wt和-/-之间存在显著差异，随着时间间隔过去数据暴跌。在-/-和-/wt之间没有差异。统计显著ANOVA后接Bonferoni。

实施例6：中枢性GHS-RL对酒精摄取的影响

下列研究可确定在基于它们的自发酒精摄取水平所选择的小鼠中，GHS-RL是否能抑制酒精摄取和酒精偏爱。这里使用的模型已在之前用于提供目前用于酒精相关紊乱的药物(如

)的临床前使用依据。

可在小鼠中检测GHS-RL(全身性或局部进入脑中)对酒精消费和酒精偏爱的影响。基于它们的自发酒精摄取水平选择所有用于该研究的小鼠。起初，小鼠能自由地在酒精溶液(10％)和水之间进行选择。当它们建立稳定的酒精摄取时，让它们面对训练计划，在超过两周的时间内每天让它们接近10％酒精90分钟，连续接近水。在基线期，使用双瓶自由选择范式(即水或10％酒精)，在90分钟内测定自发的酒精摄取，3天内平均进行3次测量。在实验日GHS-RL/载体注射后使用相同的实验方案。

实施例7：中枢性GHS-RL对酒精诱导的增加的运动行为和伏核中多巴胺释放的影响

酒精刺激运动行为是一种用来显示中脑边缘多巴胺奖赏系统激活的沿用已久的方法。大多数的药物滥用导致增加的运动行为——一种至少部分受它们增加伏核多巴胺胞外浓度的能力所介导的效应。在该实施例中，确定是否GHS-RL干扰酒精诱导的增加的运动行为和作为多巴胺奖赏系统抑制指示的伏核中多巴胺释放。

研究了小鼠中GHS-RL(全身性或局部进入脑中)对酒精(1.0-1.75g/kg，ip)诱导的增加的运动行为的影响。在环绕消声、通风和微暗照明的运动箱(420×420×200mm，

)中记录运动行为。位于箱子地板上的5×5光电管光束使得计算机系统能记录小鼠行为。在用药和实验开始前让小鼠习惯箱中环境1小时。为减少注射诱导的运动过强的影响，在药物施用5分钟后开始记录运动行为。运动行为被规定为在60分钟内被打断的新光电管光束的累积数目。

体内微量透析技术能测量苏醒的、自如运动的小鼠脑中胞外神经递质水平。该方法是基于物质从探针的外侧移动到内侧的运动。将微量透析探针植入小鼠伏核中用于测量胞外多巴胺水平。然后，将探针与微量灌流泵(U-864注射泵：AgnThós AB)连接并用载体(林格氏溶液)以1.5μl/min流速灌注。通过液体转动轴(CMA/Microdialysis AB，Stockholm，Sweden)将小鼠连于微量透析装置上使之在实验过程中能自如运动。在习惯于微量透析灌注设置1小时后，每隔20分钟收集灌注样品(30μl)。在第一次使用药物前收集5份样品。基线DA水平被规定为在第一次药物使用前三份连续样品的平均浓度。其后，在0分钟时间施用载体(盐水，ip)。1小时后，施用酒精(1.0-1.75g/kg，ip)并收集9份连续样品。

实施例8：中枢性GHS-RL：条件性位置偏爱(CPP)的奖赏效应

为评价酒精的奖赏效应是否依赖于生长素释放肽信号传导或受之影响，让生长素释放肽基因敲除和/或GHS-R-基因敲除小鼠完成使用酒精的CPP测试。我们预计生长素释放肽基因敲除和GHS-R基因敲除小鼠在应答酒精中会显示较小的CPP。

使用由两个25×25×25cm3带有截然不同的视觉和触觉信号的隔室组成的两室CPP装置。这两个隔室为可移动的间隔物所隔断。在测试过程中这两个隔室都使用具有40-60lux亮度暗光灯照明。该过程由三个不同的阶段组成：预训练(第1天)、训练(第2-5天)和训练后(第6天)。为控制可能的对这两个训练隔室之一的先天偏爱，小鼠将经历单次预训练期。在盐水注射后立即让小鼠自由访问这两个训练隔室20分钟。通过在20分钟试验中小鼠花费超过600秒所处的一侧，从而确定最初的位置偏爱。使用有偏向的方法进行位置偏爱训练。在训练期间用酒精注射处于较不偏爱的隔室中的动物，另一隔室中动物则注射盐水。随机指定经历早晨药物训练或下午盐水训练的动物，或反之亦然。动物每天接受总共2次注射。为了药物训练，随机指定动物盐水或酒精(在0.5-2.5g/kg i.p.的不同的剂量范围中，在盐水中在15-20％下制备的)。注射后立即将动物禁闭于两个训练隔室中的某一个，持续20分钟。在所有的组中随机化并平衡药物和盐水配对训练隔室以及药物或盐水训练期钟点(早晨或下午)。每天进行两次训练期，持续4天，每两次训练期之间最小间隔5小时。

在最后一次训练期的下一天，通过将动物置于两个隔室(没有间隔物)之间并让它们自由地访问这两个隔室20分钟对它们测试CPP。通过比较在预训练期过程中在药物配对的隔室中所花费的时间(以秒计)和在测试(训练后)期过程中在药物配对的隔室中所花费的时间，从而确定CPP。

Claims

1、一种用于治疗人化学物质成瘾相关紊乱的方法，包括向需要该治疗的人施用治疗有效量的化合物，所述化合物是生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。

2、根据权利要求1的方法，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)。

3、根据权利要求2的方法，其中生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)是一种肽，选自以下的组

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4、根据权利要求1的方法，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

5、根据权利要求1的方法，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)。

6、根据权利要求1-5任一项的方法，其中化学物质成瘾相关紊乱是酒精相关紊乱。

7、一种药物组合物，包含用于治疗化学物质成瘾或酒精相关紊乱的生长素释放肽受体配体(GHS-RL)。

8、根据权利要求7的药物组合物，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)。

9、根据权利要求8的药物组合物，其中生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)是一种肽，选自以下的组

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10、根据权利要求7的药物组合物，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

11、根据权利要求7的药物组合物，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)。

12、根据权利要求7-10任一项的药物组合物，其中化学物质成瘾相关紊乱是酒精相关紊乱。

13、生长素释放肽受体配体(GHS-RL)在制造用于治疗化学物质成瘾相关紊乱或酒精相关紊乱的药物中的应用。

14、根据权利要求13的应用，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)。

15、根据权利要求14的应用，其中生长素释放肽受体逆激动剂(GHS-RIA)是一种肽，选自以下的组

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PKPfQwFwLL-NH₂

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16、根据权利要求13的应用，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体部分激动剂(GHS-RPA)。

17、根据权利要求13的应用，其中生长素释放肽受体配体(GHS-RL)是生长素释放肽受体拮抗剂(GHS-RA)。

18、根据权利要求13-17任一项的应用，其中化学物质成瘾相关紊乱是酒精相关紊乱。

19、一种用于鉴定适合于治疗化学物质成瘾相关紊乱的化合物的方法，所述方法包括步骤：

a)提供测试化合物；

b)将所述测试化合物与生长素释放肽受体接触；

d)确定所述测试化合物适合于治疗物质成瘾相关紊乱。

20、根据权利要求19的方法，其中化学物质成瘾相关紊乱是酒精相关紊乱。