ES2340693T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 daltons. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende (a) una polilactida-co-glicolida lineal o ramificada como polímero biodegradable (b) un polietilenglicol que tiene un peso molecular menor de 600 Daltons (c) ciclo[{4-NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato como agente farmacéuticamente activo y (d) menos de 0,5% aproximadamente de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y opcionalmente (e) un aditivo.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 Daltons.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas, en particular a formulaciones depot (o de liberación lenta) que comprenden un agente farmacéuticamente activo, así como a un procedimiento para preparar dichas formulaciones depot. El agente activo es ciclo[{4-NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato.
Las formulaciones depot se administran habitualmente por vía parenteral. El agente activo en forma líquida puede ser administrado por inyección subcutánea o intramuscularmente por medio de una aguja de calibre pequeño o bien se puede colocar en puntos accesibles de tejido a través de una cánula. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa especialmente si se necesitan inyecciones repetidas. Por otro lado, pueden surgir dificultades con las formulaciones depot que se administran en forma líquida y que comprenden más de 50% de un disolvente orgánico y que forman un implante sólido en el cuerpo después de la inyección. Con frecuencia, el proceso de solidificación comienza en la jeringa antes de la inyección y causa obstrucción en la aguja. Las formulaciones depot que forman implantes después de la inyección pueden comprender un polímero o una mezcla de polímeros. Estos polímeros han de ser disueltos en un disolvente orgánico. Si el disolvente orgánico permanece en la solución a inyectar podría costar una severa irritación del tejido o necrosis en el punto de implantación.
Se han desarrollado diversas medidas para disponer de procedimientos de preparación de las formulaciones depot. Sin embargo, dichos procedimientos suelen ser muy complejos al comprender muchas etapas diferentes. Varios procedimientos incluyen una etapa de calentamiento que podría causar severos problemas de estabilidad. Por ejemplo de los excipientes de la formulación depot, tales como polímeros.
Existe la necesidad de proporcionar formulaciones depot mejoradas y procedimientos simplificados para preparar tales formulaciones depot y solucionar así las dificultades anteriormente mencionadas.
De manera sorprendente, se ha comprobado que se pueden obtener formulaciones depot parenterales ventajosas con un polímero biodegradable si la composición comprende polietilenglicol (PEG) con un peso molecular menor de 600 Daltons y menos de 0,5% aproximadamente de cualquier otro disolvente orgánico.
La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición líquida de acuerdo con la reivindicación 1.
La composición de la invención puede ser guardada, por ejemplo en una jeringa precargada durante un largo periodo de tiempo sin que se presente precipitación alguna. Además, las composiciones de la invención son bien toleradas, por ejemplo pueden mostrar únicamente efectos irritantes, necróticos o tóxicos despreciables.
Las formulaciones depot de la presente invención están adaptadas para liberar la totalidad o prácticamente la totalidad del agente activo durante un largo periodo de tiempo.
También se describe un procedimiento para la preparación de una formulación depot que comprende las etapas de:
(i)
disolver un polímero biodegradable en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable;
(ii)
añadir opcionalmente un aditivo a la solución de polímero/disolvente de la etapa (i);
(iii)
disolver un agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 Daltons;
(iv)
mezclar la solución de (i) y (iii) o de (ii) y (iii);
(v)
separar de la mezcla el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo por agitación con N_{2} activada bajo presión reducida o mediante filtración en flujo transversal tangencial para lograr la diafiltración.
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Además se describe un procedimiento para la preparación de una formulación depot que comprende las etapas de:
(i)
disolver un polímero biodegradable en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable;
(ii)
mezclar opcionalmente un aditivo con polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 Daltons;
(iii)
disolver un agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 Daltons o en la mezcla de polietilenglicol/aditivo de la etapa (ii);
(iv)
mezclar las soluciones de (i) y (iii);
(v)
separar de la mezcla el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo por agitación con N_{2} activada bajo presión reducida o mediante filtración en flujo transversal tangencial para lograr la diafiltración.
De acuerdo con la invención, se emplea un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable para disolver el polímero biodegradable, pero este disolvente se separa al término del procedimiento. Las composiciones resultantes de la invención solo contienen cantidades pequeñas de disolvente orgánico, por ejemplo disolvente irritante, tal como menos de 0,5% en peso basado en el peso total de la composición.
Tal como se emplea aquí, el término "biodegradable" significa un material que se degradará, a través de procesos corporales, a productos fácilmente desechables por el cuerpo y que por tanto no se acumularán en el cuerpo.
Los polímeros descritos incluyen
(a)
poliésteres lineales o ramificados que consisten en cadenas lineales que radian desde una mitad poliol, por ejemplo glucosa,
(b)
poliésteres tales como ácido poliláctico D, L o racémico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, oxalato de polialquileno, ésteres de polialquilenglicol y ácidos del ciclo de Kreb, por ejemplo, del ciclo de ácido cítrico, y similares y combinaciones de los anteriores,
(c)
polímeros de éteres orgánicos, anhídridos, amidas y ortoésteres,
(d)
copolímeros de ésteres orgánicos, éteres, anhídridos, amidas y ortoésteres por sí mismos o en combinación con otros monómeros.
Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados. Normalmente, no más del 5%, habitualmente menos del 1%, están reticulados.
Los polímeros de esta invención son poliésteres lineales y poliésteres de cadena ramificada. Los poliésteres lineales se preparan a partir de ácido láctico y ácido glicólico, por condensación de los dímeros de lactona, véase, por ejemplo, US 3.773.919. Las cadenas de poliéster en los polímeros lineales o ramificados (estrella) son copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico. Las relaciones molares de lactida:glicolida de polilactida-co-glicolidas, empleadas preferentemente de acuerdo con la invención, son con preferencia de 95:5 a 5:95 aproximadamente, por ejemplo de 75:25 a 25:75, tal como de 60:40 a 40:60, con 55:45 a 45:55, por ejemplo 52:48 a 48:52, tal como 50:50.
Los poliésteres lineales, por ejemplo polilactida-co-glicolidas lineales (PLG), usados preferentemente de acuerdo con la invención, tienen un peso molecular medio en peso (Mw) comprendido entre 1.000 y 50.000 Da aproximadamente, por ejemplo alrededor de 10.000 Da, y una polidispersidad Mw/Mn comprendida, por ejemplo, entre 1,2 y 2. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros lineales de Mw 1.000 a 50.000 son de 0,05 a 0,6 dl/g, en cloroformo. Ejemplos adecuados incluyen aquellos normalmente conocidos y comercialmente disponibles como Resomers® de Boehringer Ingelheim, en particular Resomer® RG, por ejemplo Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.
Los poliésteres ramificados, por ejemplo polilactida-co-glicolidas ramificadas, empleadas de acuerdo con la invención, se pueden preparar usando compuestos polihidroxílicos, por ejemplo poliol, tal como glucosa o manitol como iniciador. Estos ésteres de un poliol son conocidos y se describen, por ejemplo, en GB 2.145.422 B. El poliol contiene al menos tres grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20.000 Da, estando en forma de grupos éster al menos 1, preferentemente, al menos 1, preferentemente al menos 2, por ejemplo como media 3 de los grupos hidroxi del poliol, que contienen cadenas de poli-lactida o co-poli-lactida. Normalmente, se emplea 0,2% de glucosa para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados (Glu-PLG) tienen una mitad glucosa central que presenta rayos de cadenas de polilactida lineal, por ejemplo tienen una estructura en forma de estrella.
Los poliésteres ramificados que tienen una mitad glucosa central que presenta rayos de cadenas lineales de polilactida-co-glicolida (Glu-PLG), se pueden preparar por reacción de un poliol con una lactida y preferentemente también una glicolida a una temperatura elevada, en presencia de un catalizador, lo cual hace posible una polimerización con apertura de anillo.
Los poliésteres ramificados que tienen una mitad glucosa central con rayos de cadenas lineales de polilactida-co-glicolida (Glu-PLG) tienen preferentemente un peso molecular medio en peso Mw del orden de 1.000 a 55.000 aproximadamente, con preferencia 20.000, por ejemplo 10.000 Da, y una polidispersidad del orden de, por ejemplo, 1,1 a 3,0, tal como 2,0 a 2,5. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros de estrella de Mw 10.000 a Mw 50.000 son de 0,05 a 0,6 dl/g en cloroformo. Un polímero de estrella que tiene un Mw de 50.000 presenta una viscosidad de 0,5 dl/g en cloroformo.
La velocidad deseada de degradación de los polímeros y el perfil de liberación deseado para los compuestos de la invención se pueden variar en función del tipo de monómero, ya se trate de un homopolímero o de un copolímero o se trate de una mezcla de polímeros.
La mezcla de polímeros puede comprender al menos dos tipos diferentes de polímeros, por ejemplo, como se ha indicado en (a) a (e) anteriormente, o dos polímeros de la misma clase polimérica con diferentes propiedades. Por ejemplo, la mezcla de polímeros puede comprender un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso, por ejemplo de 30.000 a 50.000 Da aproximadamente, tal como alrededor de 20.000 Da, y de un polímero que tiene un bajo peso molecular promedio en peso, por ejemplo de 2.000 a 20.000 Da aproximadamente, tal como alrededor de 10.000 Da.
Con preferencia, la matriz polimérica comprende una polilactida-co-glicolida lineal y/o ramificada. Más preferentemente, la matriz polimérica comprende un polímero Resomer® RG y/o un polímero de polilactida-glicolida con estructura de estrella que tiene un peso molecular medio en peso de 10.000 Da aproximadamente y/o un polímero de polilactida-co-glicolida con estructura de estrella que tiene un peso molecular medio en peso de alrededor de 50.000 Da. La relación de polilactida-co-glicolida lineal a ramificada es preferentemente de 0:100 a 100:0, por ejemplo 50:50 a 25:75.
El disolvente de la presente invención puede ser miscible con polietilenglicol. Ejemplos de dichos disolventes incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. Con preferencia, se puede utilizar acetona o cloruro de metileno.
La cantidad de polímero disuelto, por ejemplo, en acetona o cloruro de metileno, puede ser de 10% p/v a 40% p/v aproximadamente, con preferencia de 15% p/v a 30% p/v aproximadamente.
Opcionalmente, se puede añadir un aditivo a la solución de polímero/disolvente y/o a la solución de polietilenglicol/sustancia medicamentosa. El aditivo puede mejorar la solubilidad del polímero y de la sustancia medicamentosa del ingrediente activo. El co-disolvente puede además modular la liberación del fármaco in vitro o in vivo. El aditivo puede estar presente en una cantidad de 0,1% a 20% p/v aproximadamente, con preferencia de 1% a 5% aproximadamente. Ejemplos de dichos aditivos incluyen metanol, etanol, propilenglicol, surfactante líquido, tales como ésteres de poli(oxietilen)sorbitán (Tweens) o éster de glicerinpolioxietileno de aceite de ricino (Cremophor EL), ácido láctico, ácido acético, glicerol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo, ácido graso polioxietilado, lecitina, aceite de soja, aceite de cárcamo, aceites vegetales, aceites de algodón, oligómeros de poli(l-lactida) o poli(d,l-lactida) de poli(lactida-co-glicolida) o una mezcla de estos oligómeros.
El agente farmacéuticamente activo se disuelve o dispersa en polietilenglicoles (PEG) líquidos que tienen un peso molecular menor de 600 Daltons, por ejemplo, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 o PEG 600 (Handbook o Pharmaceuticals Excipients loc.cit., p. 454) o PEG con grupos terminales modificados, por ejemplo, mono- y di-alquiléter de polietilenglicol (Handbook o Pharmaceuticals Excipients loc.cit., p. 469) o mono- y di-ácido de polietilenglicol 600 a temperatura ambiente, por ejemplo 25ºC, por ejemplo dependiendo de su solubilidad en este disolvente con o sin un co-disolvente.
Detalles de excipientes adecuados para utilizarse en el procedimiento de la invención se ofrecen en el "Handbook of Pharmaceuticals Excipients", Rowe, Sheskey and Weller, 4^{a} Edición 2003, incorporado aquí solo con fines de referencia.
Para los fines de la invención, la expresión "agente farmacéuticamente activo" significa ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-Dtrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (referido aquí como el Compuesto A) como la di-sal aspartato y como la mono-sal palmoato, el cual se describe en WO 02/10192.
Según otro aspecto de la invención, la composición obtenible mediante el procedimiento de la presente invención se encuentra en forma líquida por ejemplo como una solución. Después de la filtración estéril a través de un filtro de 0,2 \mum, la composición líquida, por ejemplo la solución, se puede colocar en una jeringa. La esterilización también se puede conseguir mediante esterilización terminal con irradiación gamma a 20-30 kGy, con preferencia a 25 kGy bajo condiciones de enfriamiento, por ejemplo 2-8ºC o -70ºC. La solución esterilizada puede ser inyectada a través de una aguja, por ejemplo, una aguja de hasta 20 G, en el cuerpo por vía subcutánea o intramuscular. Una vez en su sitio, el polietilenglicol se disipará y el polímero junto con el agente farmacéuticamente activo solidifica para formar el implante. De acuerdo con la invención, preferentemente se puede proporcionar una jeringa precargada junto con instrucciones de uso.
Según otro aspecto, la invención proporciona una formulación depot para la liberación prolongada del agente farmacéuticamente activo. El implante formado después de la inyección en el cuerpo puede liberar el agente activo durante un largo periodo de tiempo. El perfil de liberación deseado puede depender del tipo de monómero, ya se trate de un homopolímero o copolímero o ya se trate de una mezcla de polímeros. El periodo de liberación puede ir desde 1 a hasta 12 semanas, por ejemplo 1 a 8 semanas.
Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de las indicaciones conocidas del agente activo particular incorporado en el polímero. Las composiciones de la invención que comprenden un análogo de somatostatina pueden ser útiles en las siguientes indicaciones:
(a)
para la prevención o tratamiento de trastornos con una etiología que comprende, o está asociada con, un exceso de segregación de GH y/o un exceso de IGF-1, por ejemplo en el tratamiento de acromegalia así como en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, especialmente en complicaciones de las mismas, por ejemplo, angiopatía, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno de dawn, y otros trastornos metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagon, por ejemplo obesidad, tal como obesidad mórbida u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica,
(b)
en el tratamiento de fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Grave, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad del riñón poliquístico, síndrome de trastornos gástricos, palpitaciones y sudores fríos, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores segregadores de hormona gastrointestinal (por ejemplo, tumores GEP, tal como vipomas, glucagononas, insulinomas, carcinoides y similares), malignidades linfocíticas, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular así como sangrado gastrointestinal, por ejemplo, sangrado esofágico varicélico,
(c)
para la prevención o tratamiento de angiogénesis, trastornos inflamatorios como los indicados anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias del ojo, edema macular, por ejemplo edema macular cistoide, edema macular cistoide idiopático, degeneración macular exudativa relacionada con la edad, trastornos relacionados con la neovascularización coroidal y retinopatía proliferativa,
(d)
para prevenir o combatir enfermedades de vasos injertados, por ejemplo vasculopatías de alo- o xeno-trasplante, por ejemplo aterosclerosis de vasos de injertos, por ejemplo en el trasplante de órganos, tal como trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón o páncreas o para prevenir o tratar estenosis de injerto venoso, restenosis y/u oclusión vascular después de un daño vascular, por ejemplo causado por procedimientos de caterización o procedimientos de raspado vascular, tal como angioplastia transluminar percutánea, tratamiento con láser u otros procedimientos invasivos que rompen la integridad de la íntima vascular o endotelio,
(e)
para el tratamiento de tumores que expresan o acumulan receptores de somatostatina, tales como tumores pituitarios, por ejemplo enfermedad de Cushing, gastro-enteropancreático, carcinoides, sistema nervioso central, mama, prostático (incluyendo cáncer de próstata avanzado refractario a las hormonas), ovárico o tumores colónicos, cáncer de células pequeñas de pulmón, obstrucción maligna del intestino, para gangliomas, cáncer de riñón, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas tiroidales medulares, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkins y no-Hodgkins, tumores de huesos y sus metástasis, así como trastornos autoinmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves u otras enfermedades inflamatorias de los ojos.
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Preferentemente, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de acromegalia y cáncer, por ejemplo la enfermedad de Cushing.
La actividad y las características de las composiciones líquidas de la invención pueden venir indicadas por la realización de ensayos convencionales tanto clínicos como con animales. La dosificación adecuada de la composición de la invención variará como es lógico, por ejemplo dependiendo del estado a tratar (por ejemplo, el tipo de la naturaleza de la resistencia de la enfermedad), del fármaco utilizado, del efecto deseado y del modo de administración.
Para las composiciones de la invención que comprenden un análogo de somatostatina, se obtienen resultados satisfactorios tras la administración, por ejemplo administración parenteral, de dosis del orden de 0,2 a 60 mg aproximadamente, con preferencia de 5 a 40 mg aproximadamente por inyección por mes o de 0,03 a 1,2 mg aproximadamente por kg de peso corporal del animal y por mes, cuya dosificación se administra de una sola vez o en dosis divididas. De este modo, las dosificaciones mensuales adecuadas para pacientes son del orden de 0,3 a 40 mg aproximadamente de un análogo de somatostatina, por ejemplo palmoato del Compuesto A. La composición se puede administrar a 2 a 3 meses. Dosificaciones adecuadas para la administración cada 3 meses son del orden de 1 mg a 180 mg aproximadamente.
A continuación se ofrece una descripción solo a título de ejemplo de los procedimientos y composiciones de la invención.
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Ejemplo 1
Se ensaya la solubilidad de diferentes polímeros (polímero lineal): en polietilenglicol. En la tabla 1 se muestra la solubilidad de los polímeros lineales (Resomer®) y del polímero de tipo estrella (poli(D),L-lactida-co-glicolida), D,L-PLG-Glu.
1
Ejemplo 2 Preparación de 20 ml de solución de polímero/PEG
Se disuelven 4,004 g de Resomer RG 502 H en 13,3 ml de acetona. A esta solución de añaden 20 ml de polietilenglicol PEG junto con 25 mg/ml de pamoato de Compuesto A. La solución completa se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y purga con N_{2} bajo presión reducida. Después de la filtración estéril, la solución se carga en una jeringa. La jeringa precargada así obtenida se puede emplear para administración subcutánea.
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Ejemplo 3
Se disolvieron 4 g de Resómero RG502H en 6,6 ml de cloruro de metileno. Se disolvieron 0,250 g de di-aspartato de Compuesto A en 2 ml de agua y se añadió a 20 ml de PEG 300. Se mezclaron entre sí ambas soluciones de polímero y de sustancia medicamentosa. El cloruro de metileno fue evaporado durante 5 horas a 40ºC en un baño de agua para dar lugar a formulación depot de formación in situ, inyectable, de 1,25% p/v de di-aspartato de Compuesto A y 20% p/v de Resomer RG502H en PEG 300.
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Ejemplo 4
En 3,3 ml de cloruro de metileno se disolvieron 1,5 g de resómero RG502H y 1,0 g de oligómeros de poli(lactida-co-glicolida) 50:50. En 10 ml de PEG 300 se disolvieron 0,250 g de pamoato de Compuesto A. Se mezclaron entre sí ambas soluciones de polímero y de sustancia medicamentosa. El cloruro de metileno fue evaporado durante 5 horas a 40ºC en un baño de agua para dar lugar a una formulación depot de formación in situ, inyectable, de 2,5% p/v de pamoato de Compuesto A y 15% p/v de Resomer RG502H y 10% de oligómeros en PEG 300.
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Ejemplo 5
En 3,3 ml de cloruro de metileno se disolvieron 1,54 g de resómero RG502H y 0,5 g de benzoato de bencilo. En 10 ml de PEG 300 se disolvieron 0,250 g de pamoato de Compuesto A. Se mezclaron entre sí ambas soluciones de polímero y de sustancia medicamentosa. El cloruro de metileno fue evaporado durante 5 horas a 40ºC en un baño de agua para dar lugar a una formulación depot de formación in situ, inyectable, de 2,5 p/v de pamoato de Compuesto A y 15% p/v de Resomer RG502H y 5% de benzoato de bencilo en PEG 300.
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Ejemplo 6
Se disolvieron 2,0 g de resómero RG502H en 3,3 ml de cloruro de metileno. En 10 ml de dietiléter de PEG 250 se disolvieron 0,250 de pamoato de Compuesto A. Se mezclaron entre sí ambas soluciones de polímero y de sustancia medicamentosa. El cloruro de metileno fue evaporado durante 5 horas a 40ºC en un baño de agua para dar lugar a una formulación depot de formación in situ, inyectable, de 2,5% p/v de pamoato de Compuesto A y 20% p/v de de Resomer RG502H en dietiléter de PEG 250.
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Ejemplo 7
Se disolvieron 5 g de de resómero RG502H en 6,6 ml de cloruro de metileno. En 20 ml de PEG 300 se disolvieron 0,50 g de pamoato de Compuesto A. Se mezclaron entre sí ambas soluciones de polímero y de sustancia medicamentosa. El cloruro de metileno fue evaporado durante 5 horas a 40ºC en un baño de agua para dar lugar a una formulación depot de formación in situ, inyectable, de 2,5% p/v de pamoato de Compuesto A y 20% p/v de Resomer RG502H en PEG 300.

Claims (14)

1. Una composición farmacéutica líquida que comprende
(a)
una polilactida-co-glicolida lineal o ramificada como polímero biodegradable
(b)
un polietilenglicol que tiene un peso molecular menor de 600 Daltons
(c)
ciclo[{4-NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato como agente farmacéuticamente activo y
(d)
menos de 0,5% aproximadamente de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y opcionalmente
(e)
un aditivo.
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2. Una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400 o PEG 600 o di-alquiléter PEG.
3. Una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable se elige entre N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.
4. Una composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo se elige entre metanol, etanol, propilenglicol, surfactante líquido, tales como ésteres de poli(oxietilen)sorbitán (Tweens) o éster de glicerinpolioxietileno de aceite de ricino (Cremophor EL), ácido láctico, ácido acético, glicerol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo, ácido graso polioxietilado, lecitina, aceite de soja, aceite de cárcamo, aceites vegetales, aceites de algodón, oligómeros de poli(l-lactida) o poli(d,l-lactida) de poli(lactida-co-glicolida) o una mezcla de estos oligómeros.
5. Un procedimiento para preparar una formulación depot que comprende las etapas de:
i)
disolver una polilactida-co-glicolida lineal o ramificada como polímero biodegradable en un disolvente inorgánico farmacéuticamente aceptable
ii)
opcionalmente añadir un aditivo a la solución de polímero/disolvente de i)
iii)
disolver ciclo[{4-NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato como agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol que tiene un peso molecular menor de 600 Daltons
iv)
mezclar las soluciones (i) y (iii) o (ii) y (iii)
v)
separar de la mezcla el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
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6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde opcionalmente se añade un aditivo al polietilenglicol antes de disolver el agente farmacéuticamente activo en esta solución.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde se disuelven al menos dos polímeros diferentes en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400 o PEG 600 o di-alquiléter PEG.
9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable se elige entre N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.
10. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo en donde la composición puede obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.
11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 para inyección.
12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 11 que forma un implante solidificado en el cuerpo después de la inyección.
13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 12, en donde el agente activo se libera durante un periodo de 1 hasta 12 semanas.
14. Una jeringa precargada que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 13 e instrucciones para su uso.
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