BR112012023303A2 - composição farmacêutica de ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de crescimento. - Google Patents

composição farmacêutica de ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de crescimento. Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE UMA SOLUÇÃO LÍMPIDA, UM GEL OU UM SEMI SÓLIDO, OU UMA SUSPENSÃO A presente invenção se refere ao aperfeiçoamento de composições contendo peptídeos que são ligantes do receptor do GHS, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, métodos para preparação de tais composições e métodos para uso de tais composições no tratamento de mamíferos. Em particular, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2, que é um ligante do receptor do GHS e na qual, após administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo, o peptídeo forma um depósito in situ no pH fisiológico que é lentamente dissolvido e liberado no fluido corporal e na corrente sanguínea. A presente invenção pode compreender ainda um componente orgânico tal como dimetilacetamida (DMA) ou polietileno glicol com um peso molecular médio inferior a 1.000.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE UMA SOLUÇÃO LÍMPIDA, UM GEL OU UM SEMI SÓLIDO, OU UMA SUSPENSÃO” -C FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO : A presente invenção se refere a aperfeiçoamentos em composições contendo í S — peptídeos que são ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de crescimento (GHS), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, métodos para preparação de tais composições e métodos para o uso de tais composições no tratamento de mamíferos. Em particular, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,, que é um ligante do receptor do GHSena qual, após administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo, o peptídeo forma um precipitado in situ no pH fisiológico que é lentamente dissolvido e liberado no fluido corporal e na corrente sanguínea. À presente invenção pode compreender ainda um componente orgânico tal como dimetilacetamida (DMA) ou polietileno glico! com um peso molecular médio inferior a 1.000.
A liberação pulsátil do hormônio de crescimento pelos somatotropos da pituitária é regulada por dois neuropeptídeos do hipotálamo: hormônio de liberação do hormônio de crescimento e somatostatina. O hormônio de liberação do hormônio de crescimento estimula a liberação do hormônio de crescimento, ao passo que a somatostatina inibe a secreção do hormônio de crescimento. (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253, e Strobi et al.
—Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).
A liberação do hormônio de crescimento pelos somatotropos da pituitária também pode ser controlada pelos peptídeos de liberação do hormônio de crescimento (GHRP's). Foi descoberto que um hexapeptídeo, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Fe-Lys-amida (GHRP-6), libera o hormônio de crescimento dos somatotropos de maneira dependente da dose em várias espécies, inclusive a humana. (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Estudos químicos posteriores sobre o GHRP-6 levaram à identificação de outros secretagogos potenciais do hormônio de crescimento tal como GHRP-1, GHRP-2 e hexarelina (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH- Releasing Peptides. No: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.: Endocrine Research and Education, Inc, Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, e Deghenghi et al., Life Sci.
- 1994, 54, 1321-1328): GHRP- Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH,; 1 GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH,; Hexarelihna — His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH,.
GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 e hexarelina são secretagogos sintéticos do hormônio de crescimento (GHS's). GHS's estimulam a secreção do hormônio de crescimento por um mecanismo diferente daquele do hormônio de liberação do hormônio de crescimento.
(Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al, Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y. Novel GH- Releasing Peptides. No: Molecular and Clinical - Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.: Endocrine Research and Education, Inc., : Los Angeles, CA, USA 1993, 153-157, e Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328): F 5 A baixa biodisponibilidade oral (<1%) dos secretagogos peptídicos do hormônio de crescimento estimulou a busca por compostos não peptídicos que imitassem a ação do GHRP-6 na pituitária. Foi relatado que várias benzolactamas e espiroindanas estimulam a liberação do hormônio de crescimento em várias espécies animais e no homem. (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, e Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Um exemplo específico de uma espiroindana pequena é a MK-0677 (Patchett et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005): A. o o
AO $ Y o NH, As ações dos GHS's mencionados acima (tanto peptídeos como não peptídeos) parecem ser mediadas por um receptor específico do secretagogo do hormônio de crescimento (receptor do GHS). (Howard et al., Sicence 1996, 273, 974-977, e Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Este receptor está presente na pituitária e no hipotálamo de várias espécies de mamíferos (GHSR1a) e é diferente do receptor do hormônio de liberação do hormônio de crescimento (GHRH). O receptor do GHS também foi detectado em outras áreas do sistema nervoso central e em tecidos periféricos, por exemplo, glândulas adrenal e tireoide, coração, pulmão, rim e músculos esqueléticos. (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974- 977, Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al.Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 e McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). Foi relatada uma versão truncada do GHSR1a. (Howard et al., Science, 1996, 276, 974-977). ” 25 O receptor do GHS é um receptor acoplado à proteína-G. Efeitos da ativação do receptor do GHS incluem a despolarização e inibição dos canais de potássio, um aumento " nas concentrações intracelulares do trifosfato de inositol (IP3) e um aumento transiente nas concentrações do cálcio intracelular. (Pong et al. Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et. al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, e McKee et al., Genomics, 1997, 46, 426-434). A grelina é um peptídeo que ocorre naturalmente e acredita-se que seja um ligante endógeno para o receptor do GHS. (Kojima et al. Nature 1999, 402, 656-660). As estruturas nativas de grelinas de várias espécies de animais, mamíferos e não mamíferos, são

Claims (1)

  1. conhecidas. (Kaiya et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 40441-40448; Pedido Internacional de Patente — International Patent Application PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). Foi descoberto - que uma região central presente na grelina é responsável pela atividade no receptor do GHS. A região central compreende os quatro aminoácidos N-terminais, onde a serina na x S —posição3 normalmente é modificada com ácido n-octanóico. Além da acilação com ácido n- octanóico, também foi observado que a grelina nativa é acilada pelo ácido n-decanóico. (Kaiya et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 40441-40448). Análogos da grelina tem uma variedade de usos terapêuticos diferentes, assim como usos como ferramentas de pesquisa.
    SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma formulação de uma composição farmacêutica compreendendo um sal de pamoato de um peptídeo que age como ligante do receptor do GHS. Particularmente preferido é o seguinte peptídeo, que será referido daqui pra frente como “Exemplo 1”: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,>, que é um ligante do receptor do GHS, onde, após a administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo, o peptídeo forma um precipitado em pH fisiológico que é dissolvido e liberado lentamente no fluido corporal e na corrente sanguínea resultando, desse modo, em efeitos colaterais atenuados e melhor eficácia.
    A invenção pode ser resumida nos seguintes parágrafos abaixo, assim como nas reivindicações.
    (1) Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica de uma solução límpida, um gel ou semi sólido, ou uma suspensão, compreendendo um peptídeo que age como ligante do receptor do GHS, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na qual o peptídeo forma um precipitado após administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo.
    (2) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 1, caracterizada por tal peptídeo na referida solução límpida precipitar in vivo para formar um precipitado in situ que se dissolve e é liberado lentamente no fluido corporal e corrente sanguínea, e caracterizado por tal solução límpida ser uma solução puramente aquosa, uma solução puramente orgânica ou uma solução aquosa contendo um componente orgânico.
    (3) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 1 ou parágrafo 2, -” caracterizado por tal peptídeo ser o Exemplo 1, isto é, H-Ino-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,, (4) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos fr precedentes, caracterizado por tal peptídeo estar na forma de um sal de pamoato.
    (5) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos — precedentes, compreendendo ainda um componente orgânico que aumenta a solubilidade de tal peptídeo em solução aquosa ou diminui a viscosidade de um gel ou semi sólido.
    (6) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 5, caracterizada por tal componente orgânico ser um polímero orgânico, um álcool, DMSO, DMF ou DMA. r (7) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 6, caracterizada por tal : polímero orgânico ser PEG. n 5 (8) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 7, caracterizada por tal PEG ter um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 10.000. (9) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 8, caracterizada por tal peptídeo ser dissolvido em uma solução aquosa de PEG200 ou PEGA400, na qual a proporção volume/volume de PEG para água é desde cerca de 1:99 a cerca de 99:1.
    (10) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 9, onde tal peptídeo é dissolvido em uma solução aquosa de PEG200 ou PEG400, na qual a proporção volume/volume de PEG para água é desde cerca de 1:9 a cerca de 1:1.
    (11) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 6, caracterizada por tal álcool ser etanol ou álcool isopropílico.
    (12) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por a concentração peso/volume do tal peptídeo variar na faixa de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 600 mg/mL.
    (13) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por o pH de tal composição variar na faixa de cerca de 30a cercade80.
    (14) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 13, caracterizada por tal sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH, ser dissolvido em uma solução aquosa de PEGA400, na qual a proporção volume/volume de PEG400 para água é de cerca de 1:1,e na qual a concentração peso/volume do peptídeo é de cerca de 200 mg/mL.
    (15) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 13, caracterizada por tal sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH, ser dissolvido em uma solução aquosa de PEG200, na qual a proporção volume/volume de PEG200 para água é de cerca de 1:1,e na qual a concentração peso/volume do peptídeo é de cerca de 200 ma/mL.
    (16) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 13, caracterizada por tal salde pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH7 ser dissolvido em uma solução de ” PEGA400/PBS, na qual a proporção volume/volume de PEGA400 para PBS é de cerca de 1:1, e na qual a concentração peso/volume do peptídeo é de cerca de 300 mg/mL.
    Y (17) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 13, caracterizada por tal sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH, ser dissolvido em uma solução de —PEGA400/solução salina, na qual a proporção volume/volume de PEG400 para solução salina é de cerca de 1:1, e na qual a concentração peso/volume do peptídeo é de cerca de 300 mgo/mL.
    (18) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por compreender ainda um conservante. r (19) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 18, caracterizada por tal ; conservante ser selecionado do grupo constituído por m-cresol, fenol, álcool benzílico e 7 5 —metil parabeno. (20) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 19, caracterizada por tal conservante estar presente na concentração desde cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. (21) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos — precedentes, caracterizada por compreender ainda um agente isotônico. (22) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 21, caracterizada por tal agente isotônico estar presente numa concentração desde cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. (23) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos — precedentes, caracterizada por compreender ainda um estabilizante. (24) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 23, caracterizada por tal estabilizante ser selecionado do grupo constituído por imidazo!, arginina e histidina. (25) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por compreender ainda um tensoativo. (26) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por compreender ainda um agente quelante. (27) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por compreender ainda um tampão. (28) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 27, caracterizada por tal tampão ser selecionado do grupo constituído por Tris, acetato de amônio, acetato de sódio, glicina, ácido aspártico e Bis-Tris. (29) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes, caracterizada por compreender ainda um metal divalente. (30) A composição farmacêutica de acordo com o parágrafo 29, caracterizada por tal —metaldivalente ser zinco. - Apesar da configuração preferencial da presente invenção ser direcionada ao Exemplo 1, isto é, H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,, que é um ligante do receptor do GHS, a " presente invenção não está limitada, de forma alguma, ao Exemplo 1. Os peptídeos da presente invenção incluem, por exemplo, todos aqueles peptídeos que agem como ligantes do receptor do GHS, conforme descrito na publicação internacional prévia do próprio requerente, publicada com o número WO 2004/014415, cujo conteúdo é incorporado aqui por referência, em sua totalidade.
    Os seguintes compostos destas publicações podem também ser empregados, com vantagem, para constituir as composições farmacêuticas da presente invenção: -. Exemplo 2: H-Inp-D-1 Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH>; .; Exemplo 3: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH;; 7 5 Exemplo 4: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH,; Exemplo 5: H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH>; Exemplo 6: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bz1)-Lys-NH>; Exemplo 7: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH,; Exemplo 8: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; Exemplo 9: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; Exemplo 10: H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH,; Exemplo 11: H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH>; Exemplo 12: H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH,; Exemplo 13: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH,; Exemplo 14: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH,; Exemplo 15: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH>; Exemplo 16: H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH,; Exemplo 17: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(BzI)-NH; Exemplo 18: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH>; Exemplo 19: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH; Exemplo 20: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH>; Exemplo 21: H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH,>; Exemplo 22: H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH,>; Exemplo 23: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH,; Exemplo 24: H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH>; Exemplo 25: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH,; Exemplo 26: H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; Exemplo 27: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH>; Exemplo 28: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH;; Exemplo 29: H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH,; - Exemplo 30: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH>; Exemplo 31: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH,; Exemplo 32: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; Exemplo 33: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH>; Exemplo 34: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH,;; Exemplo 35: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; Exemplo 36: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH,;
    Exemplo 37: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; Exemplo 38: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH>; - Exemplo 39: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH,; ; Exemplo 40: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apec-NH,; ] 5 Exemplo 41: H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH>; Exemplo 42: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH,; Exemplo 43: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apec-NH>; Exemplo 44: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH,; Exemplo 45: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH,; Exemplo 46: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NHo; Exemplo 47: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH>; Exemplo 48: H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH; Exemplo 49: H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH>; Exemplo 50: H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH,>; Exemplo 51: H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH,; Exemplo 52: H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH,; Exemplo 53: H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH,; Exemplo 54: H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH,; Exemplo 55: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH>; Exemplo 56: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH>; Exemplo 57: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH>; Exemplo 58: H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH,; Exemplo 59: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH,; Exemplo 60: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH>; Exemplo 61: H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH,; Exemplo 62: H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH>; - Exemplo 63: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH,; Exemplo 64: H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH,; Exemplo 65: H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH,; Exemplo 66: H-Inp-D-2Nal-D-Trp(W)-Pim; -” Exemplo 67: H-Inp-D-1Nal-D-Trp(W)-Pim; Exemplo 68: H-Inp-D-Bal-D-Trp(W)-Pim; E Exemplo 69: H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(W)-Pim; e Exemplo 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal(W)-Pim.
    RÁPIDA DESCRIÇÃO DAS FIGURAS As Figura 1A e Figura 1B mostram gráficos em tempo integral dos perfis farmacocinéticos (valores medianos) obtidos após uma única administração subcutânea em ratos Sprague-Dawley com doses de 2,5mg/kg de peso corporal, de uma formulação compreendendo 200 mg/ml (20% peso/volume) de um sal de pamoato do Exemplo 1 O dissolvido em uma solução de 50% de PEG200 e 50% de água (volume/volume) como solvente, em escala normal e em escala logarítmica, respectivamente. e 5 A Figura 2 mostra um gráfico comparativo de diferentes formulações do Exemplo 1 administradas via injeção subcutânea.
    DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A nomenclatura usada aqui para definir os peptídeos é aquela tipicamente usada na técnica onde o grupo amino N-terminal aparece à esquerda e o grupo carboxila C-terminal aparece à direita, Quando o aminoácido possui formas isoméricas, é representada a forma L do aminoácido, salvo indicação explícita em contrário. Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado comumente entendido por pessoa qualificada na técnica à qual esta invenção pertence. As abreviações usadas aqui são definidas a seguir: R ,
    NH Apc Ácido amino piperidinil carboxílico, isto é, EL : S.
    Y Bal 3-benzotienil-alanina, isto é, o 1 IA) au. Bip 4,4'-difenilalanina, isto é, e ; o Bpa 4-benzoil-fenilalanina, isto é, o : Dip B B-difenilalanina, isto é, Po
    NR o . Inp Ácido isonipecótico, isto é, o Lys ou K Lisina; “. 1Nal B-(1-naftil)alanina; 2Nal B-(2-naftil)alanina; Om Ornitina;
    O
    QN i—N * '* HH 3Pal B-(3-piridil)-alanina, isto é, a
    A PN & | —N * H 4Pal B-(4-piridil)-alanina, isto é, o ;
    F F. F
    F
    F PN . :.," ' Pff pentafluoro-fenilalanina, isto é, o ; Phe ou F Fenilalanina; me í SAO an” Pim 2'-(4-fenil)imidazolil, isto é, - SerouS Serina; N=
    CX : PN "" . Taz B-(4-tiazoli)alanina, isto é, O É s res DN * H * 2Thi B-(2-tienil)alanina, isto é, 0 ;
    ThrouT Treonina; Trp ou W Triptofano; -. Algumas outras abreviações usadas aqui são definidas a seguir: : BSA: Albumina sérica bovina ' 5 DMF: Dimetilformamida HPLC: Cromatografia líquida de Alta Performance Pamoato de sódio: sal dissódico do ácido pamóico tendo a seguinte estrutura: COO- Na: SA" Qu COO- Nat LC-MS: Cromatografia líquida — espectrometria de massa LOQ: Limite de quantificação MRM: Monitoramento de reações múltiplas o) PEG: Polietilenoglicol que tem a seguinte estrutura el am , onde n é um número inteiro entre 1 e 2.000 PEG200: Polietilenoglicol com um peso molecular médio de cerca de 200 Da PEGA400: Polietilenoglicol com um peso molecular médio de cerca de 400 Da Tris-HCI: Cloridrato de tris(hidroximetil)aminometano Salvo de outra forma aparente, as abreviações de aminoácidos (p. ex., Ala) nesta divulgação representam a estrutura -NH-C(R)(R')-CO-, onde R e R' são, cada um, independentemente, hidrogênio ou uma cadeia lateral de um aminoácido (p. ex., R= CH; e R'=HparaaAla), ouReR' podem ser ligados para formar um sistema de anel.
    Quando uma porção imidazol não aminoácido (p. ex., Pim, definido acima) está presente no C- de um composto da invenção, entende-se que a porção imidazol| está ligada - ao aminoácido adjacente via uma ligação pseudo peptídica, onde uma ligação se forma ” entre o carbono na posição 2 do anel imidazol e o carbono alfa do aminoácido.
    Por exemplo, 7 25 —nocaso onde o aminoácido adjacente é D-triptofano (D-Trp) e a porção imidazol é Pim, o C- terminal do peptídeo seria conforme a seguir:
    e. - NH : AA Para clareza, na fórmula escrita de tal composto, a presença desta ligação é indicada pela letra grega (Psi) W sozinha, entre parêntesis. Por exemplo, a fórmula H-Inp-D- Trp-D-2Nal(W)-Pim denota a estrutura: : 1
    H
    SÍNTESE Os peptídeos desta invenção podem ser preparados usando as técnicas divulgadas no documento WO 2004/014415, nas páginas 34-42, cujo conteúdo é incorporado aqui por referencia, na sua totalidade. Além disso, exemplos de técnicas para sínteses bioquímicas envolvendo a introdução de um ácido nucleico em uma célula e a expressão de ácidos nucleicos, são fornecidos em Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998, e Sambrook et al., em Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2º Edição, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Técnicas para sínteses químicas de polipeptídeos também são bem conhecidas no estado da arte. (Ver, por exemplo, Vincent em Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Por exemplo, os peptídeos desta invenção podem ser preparados por síntese padrão de peptídeos em fase sólida. (Ver, por exemplo, Stewart, J.M,, et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984)). Dados físicos para os peptídeos exempiificados são dados na Tabela 1. Tabela 1 Exemplo | Sequencia Peso Peso Pureza Í Nº molecular | molecular | (%) : (calculado) | (MS-ES) — rs ms mm [2 FroTDOTAAAAA rms ma 1 [E rosa rss ra se [E rroaaTrOnEAAA rsss rss se [E Fra eso eg a
    [E EoaNDTRIREADANA — mm Te Te [7 reoaDTAARAANA 965 as 5 O E aaa em es ss o E aaa rss rs 5 O [E rasa es aa lar [E reDEpsDTEADANA at [sa as [E Erro — ez sta os [E rosa ese Tesas —o5 [E OA — ese asas os [5 oa fee as a [5 FRoBpoTRARAA as sa so O rroaoTATENNA 70285 7003 ss EO oaaTEAAA — mezs 72 Ts [EO oa ass az so [O rroaDTETEAA — eessz esa as [E Fraca as oa oo [E roaDDRAmANA esses Teosa oo [E ros less 2 os [5 eoaDTEADANE as 7 le [25 [rosaoTRATADEN 70605 7664 os [27 rmDaRDTRADANE 76500 7624 ao [5 ro — rs 7 6 [29 rroaNDTRAEAÇAE 75so 76 os [90 nro TDT res rs fas [3 oTDTRATDENE an ema e [55 oa TRETA ess ez Tor [BE eo tNaDTRAENE ese Tess Ta [5 ronGDTATEDAE es es o [E rrosaoTTADAA Tae 7a 5 : [55 enaaDTATRDEN eso ea eo [55 oaaDTRATBAENA Tato aaa os [9 ros TRETA ras ras 6
    [E [oTNDTRINAÃA — Ta Tess Tr [E TATA e na > oo [E TA ans as Ts o E TRADE ssa ans Ta) o E ee ro 755 55 [7 jReDSaDTRAAANE — ao6oo 055 ar [E OTRA arma sos Tas 6 SE AR BA PART TRE Ac Ee [E FADTNDTNIDANA eso eins as [E pcs PANE — ar eres os [E aaa fame ses a [E DEDE — eo ses 5 [5 DEDE — som ses as [5 aeDTEDTRAAA les er Tas [55 [RADEEDTRAAAE ana erns jos [5 FRDARDTRTEANE ana eos os [E rosa asse essa sr [9 FABER — eras sz os [E oaDTRATAA es ez ss [E ros TETRA 7 7s as
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    . Preparação do Sal de Pamoato do Exemplo 1
    - O sal de acetato do Exemplo 1 (200 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 10 mL de água.
    Pamoato de sódio (190 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 10 mL de água.
    As duas soluções foram combinadas e bem misturadas.
    Os precipitados foram separados por centrifugação a 3.000 rpm durante 20 minutos, lavados três vezes com água e secos por liofilização.
    Estudos In Vitro
    Compostos da presente invenção podem ser, e foram testados com relação a sua atividade como ligantes do receptor do GHS de acordo com os seguintes procedimentos. . Um técnico no assunto saberá que procedimentos similares aos descritos aqui podem ser - usados para testar as atividades de ligação dos compostos da invenção às moléculas do receptor de melanocortina.
    Ensaios de Ligação com Radioligantes Membranas celulares usadas para o ensaio in vitro de ligação ao receptor foram obtidas de células CHO-K1 transgênicas com expressão estável do receptor do GHS recombinante humano.
    Células CHO-K1 com expressão estável do receptor do hnGHS foram —homogeneizadas em 20 ml de Tris-HCI 50mM gelado com um Brikman Polytron (Westbury, NY, USA) (aferido para 6, 15 segundos). Os homogeneizados foram lavados duas vezes por centrifugação (39.000 9/10 min) e os pellets finais foram ressuspendidos em 50mM de Tris- HCI, contendo 2,5 mM de MgCl; e 0,1% de BSA.
    Para o ensaio, alíquotas (0,4 m!) foram incubadas com 0,05 nM de (*IN)grelina (- 2.000 Ciummol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), com e sem 0,05 ml de compostos de teste concorrentes não marcados da invenção.
    Após uma incubação de 60 minutos (4 ºC), a ("**INgrelina ligada foi separada da livre por filtração rápida com filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD, USA), que haviam sido previamente encharcados em 0,5% de polietilenoimina/0,1% de BSA.
    Os filtros foram então lavados três vezes com alíquotas de 5 m! de 50 mM de Tris-HCI gelado e 0,1% de albumina sérica bovina, e a radiatividade ligada presa aos filtros foi medida por espectrometria de raios gama (Wallac LKB, Gaithersburg, MD, USA). A ligação específica foi definida como a (“*I)grelina total ligada menos aquela ligada na presença de 1000nM grelina (Bachem, Torrence, CA, USA). Dados de ligação específica para os peptídeos exemplificados são listados na Tabela 2. Tabela 2 Exemplo nº | Sequencia heHS A a o E ara 6) [2 ro AND TRADE 15 [E ra TOnDAAA as | [E osoTRAEAAE — is [E froaNDTRIEDANA Ts [E frFoaEDTATOAAA 5 [5 frroaoTRIEEAA — o
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    A mistura foi sonicada para facilitar a dissolução.
    Foi obtida uma solução límpida.
    A solubilidade do sal de pamoato do Exemplo 1 foi determinada pela mistura do : peptídeo em água ou PBS, seguido da determinação por HPLC da concentração no . sobrenadante e os resultados estão mostrados na Tabela 3. Tabela 3 Sal de pamoato do
    Sal de pamoato do Exemplo 1 com Zn | 0,14mg/ml 0,08 mg/ml o Estudos Farmacocinéticos das Formulações do Exemplo 1 A “Formulação 1” do Exemplo 1 foi preparada pela dissolução do sal de pamoato do Exemplo1 em uma solução de 50% de PEG200 e 50% de água (volume/volume), a uma concentração de 200 mg/mL (20% peso/volume). A “Formulação 2º do Exemplo 1 foi preparada pela dissolução de um sal de acetato do Exemplo 1 em uma solução de solução salina/2% de soro de rato inativado com calor/5% de DMA/2% de Tween-80 (Polisorbato 80). Administração No caso da Formulação 1, ratos Sprague-Dawley foram administrados via injeção subcutânea nas quantidades fixas de 5 ul/rato ou 1,0 ul/rato, ou uma quantidade variável de aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal.
    No caso da Formulação 2, ratos Sprague-Dawley foram administrados via injeção subcutânea na quantidade variáve! de 2,1 mg/kg de peso corporal.
    Preparação das Amostras No caso das Formulações 1 e 2, 50 ul de plasma foram acidificados com 2,5 ul. de ácido fórmico e precipitados com 150 ul de acetonitrila.
    O sobrenadante foi separado por centrifugação. 50 uL da preparação foram injetados para análise por LC-MS/MS.
    Análise por LC-MS/MS No caso das Formulações 1 e 2, a análise por LC-MS/MS foi realizada com um sistema de espectrometria de massa API4000 equipado com um sensor Turbo lonspray.
    Foi utilizado o modo MRM de detecção molecular de íons com um par de íons 396,5/112,3. Foi realizada uma separação por HPLC com uma coluna Luna C8(2) 2x380 mm de 3y com passagem de 0% B até 80% B em 10 minutos a uma vazão de 0,3 mL/minuto.
    O tampão A é ácido fórmico em água a 1% e o tampão B é ácido fórmico em acetonitrila a 1%. O LOQ foi deS5ngíml.
    Resultados e Resumo As concentrações plasmáticas do Exemplo 1, dosado com a Formulação 1, foram - calculadas com o gráfico de calibração padrão e os resultados são apresentados na Tabela - 4 "80 Tabela 4 Concentração Concentração plasmática (ng/mL) do | plasmática (ng/ml) do Exemplo 1, dosado | Exemplo 1, dosado com Tempo com a Formulação 1 a Formulação 2
    [omnes aro ag OOo À EEE E A—— | [gs Tao e [os q e [Es TB [BRs 5 [Tas Tr es Tm hp PR Tm Gráficos de tempo integral dos perfis farmacocinéticos da Formulação 1 são mostrados em escala normal na Fig. 1A e em escala logarítmica na Fig. 1B.
    Alguns parâmetros farmacocinéticos do exemplo 1, dosado com a Formulação 1, são apresentados na Tabela 5. Tabela 5 Exemplo 1 | Exemplo 1 dosado com a | dosado com a Formulação 1º | Formulação 2 E AE o io Era AS EE Tie 67 18 e É Os resultados indicam que as formulações do Exemplo 1 de acordo com a presente * invenção tal como descrito aqui proporcionam formulações de liberação contínua aceitáveis com melhores parâmetros farmacocinéticos e perfis de liberação mais planos, que podem resultar em efeitos colaterais mais leves (atenuados) e melhor eficácia.
    Por exemplo, a Formulação 1 mostrou ter um perfil de liberação maior que 24 horas após uma única injeção subcutânea, com Crax Significativamente baixo e Trax Significativamente longo.
    Além disso, a formulação do sal de pamoato do Exemplo 1, isto é, a Formulação 1, mostrou ter Tie significativamente aumentado em comparação com a formulação do sal de acetato do so Exemplo 1, isto é, a Formulação 2. 7 Configurações adicionais da presente invenção serão evidentes a partir da descrição e 5 anterior e devem ser abrangidas pela invenção, conforme descrita aqui na sua totalidade e definida nas reivindicações seguintes.
    REIVINDICAÇÕES 1 Composição farmacêutica de uma solução límpida, um gel ou um semi sólido, " ou uma suspensão, caracterizada pelo fato de compreender um peptídeo que age como ão ligante do receptor do GHS, ou um sal farmacêuticamente aceitável deste, no qual o õ 5 —peptídeo forma um precipitado in situ após administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo.
    2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido precipitado in situ se dissolve e é liberado lentamente no fluido corporal e na corrente sanguínea, em que a referida solução límpida é uma solução aquosa, uma solução orgânica ou uma solução aquosa contendo um componente orgânico, e em que o referido peptídeo é: H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,>; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH;>; H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bz1)-Lys-NH>; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH,; H-lInp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH>; H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH>; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH>; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH;; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH>; .: H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH>; -” H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(BzI)-NH,; ” H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH>; H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH>;
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH,; : H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH,>; - H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>;
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH>; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH,; H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH,; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH,; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH>;
    H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH;; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH,; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH>;
    H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH,; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH>; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH>; H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Ape-NH>;
    H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH;; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH>; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH>; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH>; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH,>;
    H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,;
    = H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Ape-NH>;
    e H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH>; H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH;; H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH;>;
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH,>; H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH>;
    H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH>; : H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH>; ; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH; - H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NHo; H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH,; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH,; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH>; H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH>; H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH,>; H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH>; H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH,; H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH;; H-Inp-D-2Nal-D-Trp(W)-Pim; H-Inp-D-1Nal-D-Trp(W)-Pim; H-Inp-D-Bal-D-Trp(W)-Pim; H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(W)-Pim; ou H-Inp-D-Trp-D-2Nal(W)-Pim; ou um sal farmacêuticamente aceitável deste.
    3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada —pelofatode que tal peptídeo é H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH,>.
    4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que tal peptídeo está na forma de um sal de pamoato. Ss. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ainda compreender um componente orgânico.
    6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o referido componente orgânico é um polímero orgânico, um álcool, DMSO, . DMF ou DMA. - 7 Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada < pelo fato de que o referido polímero orgânico é PEG, e em que o referido álcoo! é etanol ou —álcoolisopropílico.
    8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido PEG tem um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de
    10.000.
    9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o referido peptídeo é dissolvido em uma solução aquosa de PEG200 ou -. PEGA0O, na qual a proporção volume/volume de PEG para água é a partir de cerca de 1:9 , até cerca de 1:1.
    r 5 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a concentração peso/volume do referido peptídeo estar entre cerca de 0,1 mg/mL e cerca de 2000 mg/mL, e em que o pH da referida composição está entre cerca de 3,0 a cerca de 8,0.
    1". Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelofatode que o referido sal de pamoato de H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH, é dissolvido em uma solução aquosa de PEG400, na qual a proporção volume/volume de PEG400 para água é de cerca de 1:1, e na qual a concentração em peso/volume do peptídeo é de cerca de 200 mg/mL, em uma solução aquosa de PEG200, na qual a proporção volume/volume de PEG200 para água é de cerca de 1:1, e na qual a concentração em peso/volume do —peptídeoé de cerca de 200 mg/mL, em uma solução de PEG400/PBS, na qual a proporção volume/volume de PEG400 para PBS é de cerca de 1:1, e na qual a concentração em peso/volume do peptídeo é de cerca de 300 mg/mL, ou em uma solução salina de PEG400, na qual a proporção volume/volume de PEG400 para solução salina é de cerca de 1:1, e na qual a concentração em peso/volume do peptídeo é de cerca de 300 mg/mL.
    12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de compreender ainda um metal divalente.
    13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido metal divalente é zinco.
    14. — Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a13, caracterizada pelo fato de compreender ainda um conservante, um agente isotônico, um estabilizante, um tensoativo, um agente quelante e um tampão.
    15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que tal conservante é selecionado do grupo constituído por m-cresol, fenol, álcool benzílico e metil parabeno, em que o referido conservante está presente em uma concentração a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca de 100 mg/mL, em que o referido r agente isotônico está presente numa concentração a partir de cerca de 0,01 mg/mL a cerca ” de 100 mg/mL, em que o referido estabilizante é selecionado do grupo constituído por r imidazol, arginina e histidina e em que o referido tampão é selecionado do grupo constituído por Tris, acetato de amônio, acetato de sódio, glicina, ácido aspártico e Bis-Tris e em que o referido metal divalente é zinco. |
    FIGURA 1A Concentração Plásmática da Formulação 1 o 600,0 ssa FM RA a so EAR as a A AA A RETAS REA AAAAEA Ep 1000 A AE O 8 &S 200,0 REA o OO o Eos SM un AOS o AS ASSES ARS SS SSSSRNSSSSSRSSSSSRSS NR RSS SS RSS RSRSRS SERRAS SEER SA ASS SRSAESCANS o 5 10 15 20 25 30 Tempo (horas) FIGURA 1B Concentração Plásmática da Formulação 1 8 1000,0 AAA
    RENA ATER ARS A DA AA E A TA AOS Ss 0 gs EE A A A A AA RN AREIA Ao ao | 8? 10,0 E CI 8 o ; o 1,0 a a a OS ó [" 5 10 15 20 25 30 Tempo (horas) |
    + atmáotataitalda nina AMAR MInAtalinh Adalberto NNRAANAAAAAAANAALAAAAAAMA A ANAAMANA 2/2 FIGURA 2 Concentração Plasmática das Formulações 1 e 2 1200,0 ssnTaENNNNRNNNEEaEENEENEES FZ 10000 DP gn | merfomulsão! ESSE SS DSO SRS RRSER ANN Soo NR AGA SOSAGU SAS SR SORENRO SANGRNER SO ROENSRASSISARERRIOS = OA A O - 600 E o a OS E 000 AR OS dosada a 2,1 S 2004 AN No o AR aa ASA, COS b O EN o 5 10 15 20 25 30 Tempo (horas)
    Í
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