JP5977225B2 - 成長ホルモン分泌促進物質受容体リガンドの医薬組成物 - Google Patents
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Description
GHRP−I Ala−His−D−(2’)−Nal−Ala−Trp−D−Phe−Lys−NH2;
GHRP−2 D−Ala−D−(2’)−Nal−Ala−Trp−D−Nal−Lys−NH2;
ヘキサレリン His−D−2−MeTrp−Ala−Trp−D−Phe−Lys−NH2。
上述のGHS(ペプチド及び非ぺプチドの両方)の作用は、特異的成長ホルモン分泌促進物質受容体(GHS受容体)によって仲介されるように見受けられる(Howard et al.,Science 1996,273,974−977,及びPong et al,Molecular Endocrinology 1996,10,57−61)。この受容体は、各種の哺乳動物種の下垂体及び視床下部に存在し(GHSR1a)、そして成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)受容体と別個である。GHS受容体は、更に中枢神経系の他の部位及び末梢組織、例えば副腎及び甲状腺、心臓、肺、腎臓並びに骨格筋において検出された(Chen et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2163−2169,Howard et al,Science 1996,273,974−977,Pong et al,Molecular Endocrinology 1996,10,57−61,Guan et al,Mol.Brain Res.1997,48,23−29,及びMcKee et al.,Genomics 1997,46,426−434)。GHSR1aのトランケートされた型が報告されている(Howard et al.,Science 1996,273,974−977)。
(1)一つの側面において、本発明は、GHS受容体のリガンドとして作用するペプチド、又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる透明な溶液、ゲル又は半固体、或いは懸濁液の医薬組成物に関し、ここにおいて、このペプチドは、患者への皮下又は筋肉内投与後沈殿物を形成する。
(4)前記ペプチドが、パモ酸塩の形態である、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(6)前記有機成分が、有機ポリマー、アルコール、DMSO、DMF、又はDMAである、段落5による医薬組成物。
(8)前記PEGが、約200ないし約10,000の平均分子量を有する、段落7による医薬組成物。
(12)前記ペプチドの重量対容量濃度が、約0.1mg/mLないし約600mg/mLの間である、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(14)前記H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2のパモ酸塩が、PEG400/水溶液中に溶解され、ここにおいて、PEG400と水の容量対容量比が約1:1であり、そしてここにおいて、前記ペプチドの重量対容量濃度が約200mg/mLである、段落13による医薬組成物。
(19)前記保存剤が、m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、及びメチルパラベンからなる群から選択される、段落18による医薬組成物。
(21)更に等張剤を含んでなる、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(23)更に安定剤を含んでなる、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(25)更に界面活性剤剤を含んでなる、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(27)更に緩衝剤を含んでなる、先行する段落のいずれか一つによる医薬組成物。
(30)前記二価金属が、亜鉛である、段落23による医薬組成物。
本発明の好ましい態様は、GHS受容体のリガンドである実施例1、即ちH−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2に関するが、本発明は、実施例1に如何なる方法ででも制約されるものではない。本発明のペプチドは、例えば、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、WO2004/014415として公開された本出願人自身の先行する国際特許出願公開中に開示されているとおりのGHS受容体のリガンドとして作用する全てのペプチドを含む。
実施例2:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−3Pal−Lys−NH2;
実施例3:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−4Pal−Lys−NH2;
実施例4:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Orn−Lys−NH2;
実施例5:H−Inp−D−Bip−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例6:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Thr(Bzl)−Lys−NH2;
実施例7:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Pff−Lys−NH2;
実施例8:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−2Thi−Lys−NH2;
実施例9:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Taz−Lys−NH2;
実施例10:H−Inp−D−Dip−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例11:H−Inp−D−Bpa−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例12:H−Inp−D−2Nal−D−Bpa−Phe−Lys−NH2;
実施例13:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−3Pal−NH2;
実施例14:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−4Pal−NH2;
実施例15:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−3Pal−NH2;
実施例16:H−Inp−D−Bip−D−Trp−Phe−NH2;
実施例17:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Thr(Bzl)−NH2;
実施例18:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Pff−NH2;
実施例19:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−2Thi−NH2;
実施例20:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Taz−NH2;
実施例21:H−Inp−D−Dip−D−Trp−Phe−NH2;
実施例22:H−Inp−D−2Nal−D−Dip−Phe−NH2;
実施例23:H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−NH2;
実施例24:H−Inp−D−2Nal−D−Bal−Phe−NH2;
実施例25:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−3Pal−Lys−NH2;
実施例26:H−Inp−D−Bal−D−Trp−2Thi−Lys−NH2;
実施例27:H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例28:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−2Thi−Lys−NH2;
実施例29:H−Inp−D−2Nal−D−Trp−Phe−Apc−NH2;
実施例30:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−Phe−Apc−NH2;
実施例31:H−Apc−D−2Nal−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例32:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−2Thi−Lys−NH2;
実施例33:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−2Thi−NH2;
実施例34:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Phe−NH2;
実施例35:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−Taz−Lys−NH2;
実施例36:H−Inp−D−Bal−D−Trp−Taz−Lys−NH2;
実施例37:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Taz−Lys−NH2;
実施例38:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Taz−Lys−NH2;
実施例39:H−Apc−D−Bal−D−Trp−2Thi−Lys−NH2;
実施例40:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−2Thi−Apc−NH2;
実施例41:H−Inp−D−Bal−D−Trp−2Thi−Apc−NH2;
実施例42:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−2Thi−Apc−NH2;
実施例43:H−Apc−D−Bal−D−Trp−2Thi−Apc−NH2;
実施例44:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例45:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Phe−Lys−NH2;
実施例46:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Phe−Apc−NH2;
実施例47:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2;
実施例48:H−Apc−D−1Nal−D−1Nal−Phe−Apc−NH2;
実施例49:H−Apc−D−1Nal−D−2Nal−Phe−Apc−NH2;
実施例50:H−Apc−D−1Nal−D−1Nal−Phe−Lys−NH2;
実施例51:H−Apc−D−Bal−D−1Nal−Phe−Apc−NH2;
実施例52:H−Apc−D−Bal−D−2Nal−Phe−Apc−NH2;
実施例53:H−Apc−D−Bal−D−1Nal−Phe−Lys−NH2;
実施例54:H−Apc−D−Bal−D−2Nal−Phe−Lys−NH2;
実施例55:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−2Thi−NH2;
実施例56:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Phe−NH2;
実施例57:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Taz−NH2;
実施例58:H−Apc−D−Bal−D−Trp−2Thi−NH2;
実施例59:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Taz−NH2;
実施例60:H−Apc−D−2Nal−D−Trp−2Thi−NH2;
実施例61:H−Apc−D−2Nal−D−Trp−Taz−NH2;
実施例62:H−Inp−D−1Nal−D−Trp−Taz−Apc−NH2;
実施例63:H−Inp−D−Bal−D−Trp−Taz−Apc−NH2;
実施例64:H−Apc−D−1Nal−D−Trp−Taz−Apc−NH2;
実施例65:H−Apc−D−Bal−D−Trp−Taz−Apc−NH2;
実施例66:H−Inp−D−2Nal−D−Trp(Ψ)−Pim;
実施例67:H−Inp−D−1Nal−D−Trp(Ψ)−Pim;
実施例68:H−Inp−D−Bal−D−Trp(Ψ)−Pim;
実施例69:H−Aib−D−Ser(Bzl)−D−Trp(Ψ)−Pim;及び
実施例70:H−Inp−D−Trp−D−2Nal(Ψ)−Pim。
Apc アミノピペリジニルカルボン酸、即ち:
1Nal β−(1−ナフチル)アラニン:
2Nal β−(2−ナフチル)アラニン;
Orn オルニチン
3Pal β−(3−ピリジル)−アラニン、即ち:
Pim 2’−(4−フェニル)イミダゾリル、即ち:
Taz β−(4−チアゾリル)アラニン、即ち:
Trp又はW トリプトファン。
本明細書中に使用されるある種の他の略語は、以下の通りに定義される:
BSA:ウシ血清アルブミン
DMF:ジメチルホルムアミド
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
パモ酸ナトリウム:以下の構造:
LC−MS:液体クロマトグラフィー質量分光法
LOQ:定量化の限界
MRM:多重反応モニタリング
PEG:以下の構造:
PEG200:約200Daの平均分子量を持つポリ(エチレングリコール)
PEG400:約400Daの平均分子量を持つポリ(エチレングリコール)
Tris−HCl:塩酸トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
本発明のペプチドは、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、WO2004/014415の34−42ページに開示されている技術を使用して調製することができる。更に、核酸の細胞への導入及び核酸の発現を含む生化学的合成のための技術の例は、Ausubel,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley,1987−1998,及びSambrook et al.,in Molecular Cloning,A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989中に提供されている。ポリペプチドの化学的合成のための技術も、更に当技術において公知である(例えば、Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery,New York,N.Y.,Dekker,1990を参照されたい)。例えば、本発明のペプチドは、標準的な固相ペプチド合成によって調製することができる(Pierce Chemical Co.,2d ed.1984))。例示的なペプチドに対する物理的データを表1に与える。
実施例1の酢酸塩(200mg、0.22mmole)を10mLの水中に溶解した。パモ酸ナトリウム(190mg、0.44mmole)を10mLの水中に溶解した。二つの溶液を混合し、そして十分に混合した。沈殿物を3000rpmで20分間の遠心によって収集し、水で三回洗浄し、そして凍結乾燥によって乾燥した。
本発明の化合物は、以下の方法によってGHS受容体のリガンドとしての活性に対して試験することができ、そして試験された。当業者は、本明細書中に記載されるものと同様な方法を、本発明の化合物のメラノコルチン受容体分子への結合活性を分析するために使用することができることを知るものである。
In vitroの受容体結合アッセイのために使用する細胞膜を、ヒト組換えGHS受容体を安定して発現している遺伝子組換えCHO−K1細胞から得た。hGHS受容体を安定して発現しているCHO−K1細胞を、20mlの氷冷の50mMのTris−HCl中で、Brinkman Polytron(Westbury,NY,USA)と共にホモジナイズした(設定6、15秒)。ホモジネートを遠心(39,000g/10分)によって二回洗浄し、そして最終のペレットを、2.5mMのMgCl2、及び0.1%のBSAを含有する50mMのTris−HCl中に再懸濁した。アッセイのために、アリコート(0.4ml)を、0.05nMの(125I)グレリン(約2000Ci/mmol、Perkin Elmer Life Sciences,Boston,MA,USA)と共に、0.05mlの本発明の標識されない競合試験化合物を伴って、又は伴わずにインキュベートした。60分のインキュベーション(4℃)後、結合した(125I)グレリンを、0.5%のポリエチレンイミン/0.1%のBSA中で前もって浸漬されたGF/Cフィルター(Brandel,Gaithersburg,MD,USA)を通す急速濾過によって遊離のものから分離した。次いでフィルターを三回氷冷の50mMのTris−HCl及び0.1%のウシ血清アルブミンの5mlのアリコートで洗浄し、そしてフィルターに捕捉された結合した放射能をガンマ分光法(Wallac LKB,Gaithersburg,MD,USA)によって数えた。特異的結合を、1000nMのグレリン(Bachem,Torrence,CA,USA)の存在中の結合を、全(125I)グレリンから差し引いたものとして定義した。例示的なペプチドに対する特異的結合のデータを、表2に与える。
実施例1のパモ酸塩(50mg)を、微量遠心チューブ中に秤量し、そしてその後、125μLのPEG200及び125μLの水を加えた。混合物を超音波処理して、溶解を容易にした。透明な溶液を得た。
実施例1の“製剤1”を、実施例1のパモ酸塩を、50%のPEG200及び50%の水(容量/容量)中に、200mg/mL(20重量/容量%)の濃度で溶解することによって調製した。
・投与
製剤1に対して、Sprague−Dawleyラットに、5μL/ラット又は1.0mg/ラットのいずれかの固定した量、或いは概略2.5mg/kg体重の変化する量で皮下注射によって投与した。
・試料の調製
製剤1及び2に対して、50μLの血漿を2.5μLのギ酸で酸性化し、そして150μLのアセトニトリルで沈殿させた。上清を遠心によって収集した。50μLの標本を、LC−MS分析のために注射した。
製剤1及び2に対して、LC−MS/MS分析を、Turbo Ionsprayプローブを備えたAPI4000質量分光計装置で行った。396.5/112.3のイオン対を伴う分子イオン検出のMRMモードを使用した。HPLC分離を、0%のBから80%のBへ、0.3mL/分の流量で10分で行うLuna C8(2)2×30mmの3μカラムで行った。緩衝液Aは水中の1%ギ酸であり、そして緩衝液Bはアセトニトリル中の1%ギ酸であった。LOQは、5ng/mLであった。
製剤1を投与された実施例1の血漿濃度を、その標準的な較正プロットで計算し、そして結果を表4に示す。
製剤1を投与された実施例1の幾つかの薬物動態学的特性を、表5に示す。
Claims (21)
- GHS受容体のリガンドとして作用する、H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2であるペプチド、又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる透明な溶液、ゲル又は半固体、或いは懸濁液の医薬組成物であって、ここにおいて、前記ペプチドは、患者への皮下又は筋肉内投与後、in situのデポーを形成し、前記医薬組成物は更にPEGを含んでなり、前記ペプチドはPEG200又はPEG400の水溶液中に溶解され、前記ペプチドはパモ酸塩の形態である、前記医薬組成物。
- 前記ペプチドが、PEG200又はPEG400の水溶液中に溶解され、ここにおいて、PEGと水の容積対容積比が1:9ないし1:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドの重量対容量濃度が、0.1mg/mLないし2000mg/mLの間である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物のpHが、3.0ないし8.0の間である、請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2のパモ酸塩が、PEG400/水溶液中に溶解され、ここにおいて、PEG400と水の容量対容量比が1:1であり、そしてここにおいて、前記ペプチドの重量対容量濃度が200mg/mLである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2のパモ酸塩が、PEG200/水溶液中に溶解され、ここにおいて、PEG200と水の容量対容量比が1:1であり、そしてここにおいて、前記ペプチドの重量対容量濃度が200mg/mLである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2のパモ酸塩が、PEG400/PBS溶液中に溶解され、ここにおいて、PEG400とPBSの容量対容量比が1:1であり、そしてここにおいて、前記ペプチドの重量対容量濃度が300mg/mLである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記H−Inp−D−Bal−D−Trp−Phe−Apc−NH2のパモ酸塩が、PEG400生理食塩水溶液中に溶解され、ここにおいて、PEG400と生理食塩水の容量対容量比が1:1であり、そしてここにおいて、前記ペプチドの重量対容量濃度が300mg/mLである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 更に保存剤を含んでなる、請求項1ないし請求項8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記保存剤が、m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、及びメチルパラベンからなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記保存剤が、0.01mg/mLないし100mg/mLの濃度で存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 更に等張剤を含んでなる、請求項1ないし請求項11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が、0.01mg/mLないし100mg/mLの濃度で存在する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 更に安定剤を含んでなる、請求項1ないし請求項13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記安定剤が、イミダゾール、アルギニン及びヒスチジンからなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 更に界面活性剤剤を含んでなる、請求項1ないし請求項15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 更にキレート化剤を含んでなる、請求項1ないし請求項16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 更に緩衝剤を含んでなる、請求項1ないし請求項17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、Tris、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、グリシン、アスパラギン酸、及びBis−Trisからなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 更に二価金属を含んでなる、請求項1ないし請求項19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記二価金属が、亜鉛である、請求項20に記載の医薬組成物。
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