CN102821775B - 生长激素促分泌素受体配体的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在包含为GHS受体的配体的肽或其可药用盐的组合物中的改善、制备此类组合物的方法以及应用此类组合物治疗哺乳动物的方法。特别的是，本发明涉及包含为GHS受体的配体的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌内施用于个体后，在生理pH下肽形成原位储库，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流。本发明可以进一步包括有机组分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或平均分子量小于1000的聚乙二醇。

Description

生长激素促分泌素受体配体的药物组合物
发明背景
本发明涉及在包含为生长激素促分泌素(GHS)受体的配体的肽或其可药用盐的组合物中的改善、制备此类组合物的方法以及应用此类组合物治疗哺乳动物的方法。特别的是，本发明涉及包含为GHS受体的配体的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌内施用于个体后，在生理pH下肽形成原位储库，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流。本发明可以进一步包括有机组分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或平均分子量小于1000的聚乙二醇。
从垂体促体素细胞(somatotrops)中脉冲式释放生长激素受两种下丘脑神经肽的调节：生长激素释放激素和生长抑素。生长激素释放激素刺激生长激素的释放，而生长抑素抑制生长激素的分泌(Frohman等人,Endocr.Rev.1986,7,223-253和Strobi等人,Pharmαcol.Rev.1994,46,1-34)。
从垂体促体素细胞中释放生长激素还受生长激素释放肽(GHRP’s)的控制。发现在数种物种(包括人)中，六肽His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-酰胺(GHRP-6)以剂量依赖的方式从促体素细胞中释放生长激素(Bowers等人,Endocrinology 1984,114,1537-1545)。对GHRP-6的随后化学研究导致鉴定出其它潜在的生长激素促分泌素，例如GHRP-1、GHRP-2和海沙瑞林(hexarelin)(Cheng等人,Endocrinology 1989,124,2791-2798，Bowers,C.Y.Novel GH-Releasing Peptides.Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders.编者:Melmed,S.;Endocrine Research and Education,Inc.,Los Angeles,CA,USA 1993,153-157，和Deghenghi等人.Life Sci.1994,54,1321-1328)：
GHRP-I    Ala-His-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2；
GHRP-2    D-Ala-D-(2’)-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2；
海沙瑞林  His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6和海沙瑞林是合成的生长激素促分泌素(GHS’s)。GHS’s通过不同于生长激素释放激素的机制刺激生长激素的分泌(Bowers等人,Endocrinology 1984,114,1537-1545,Cheng等人,Endocrinology 1989,124,2791-2798，Bowers,C.Y.Novel GH-ReleasingPeptides.Molecular and Clinical Advances in PituitaηI Disorders.编者:Melmed,S.;Endocrine Research and Education,Inc.,Los Angeles,CA,USA 1993,153-157，和Deghenghi等人,Life Sci.1994,54,1321-1328)。
肽基生长激素促分泌素的低口服生物利用度(<1%)促使研究模拟GHRP-6在垂体中的作用的非肽化合物。已经报道了数种苯并内酰胺和螺环茚满刺激多种动物物种和人的生长激素释放(Smith等人,Science 1993,260,1640-1643，Patchett等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1995,92,7001-7005，和Chen等人,Bioorg.Mod.Chem.Lett.1996,6,2163-2169)。一种小螺环茚满的特别实例是MK-0677(Patchett等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1995,92,7001-7005)：
上述GHS’s(肽和非肽)的作用似乎是由特别的生长激素促分泌素受体(GHS受体)介导的(Howard等人,Science 1996,273,974-977，和Pong等人,Molecular Endocrinology 1996,10,57-61)。该受体存在于多种哺乳动物物种的垂体和下丘脑中(GHSR1a)，并且不同于生长激素释放激素(GHRH)受体。还在中枢神经系统的其它区域和外周组织(例如肾上腺和甲状腺、心脏、肺、肾和骨骼肌)中检测出GHS受体(Chen等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2163-2169，Howard等人,Science 1996,273,974-977，Pong等人,Molecular Endocrinology 1996,10,57-61，Guan等人,Mol.Brain Res.1997,48,23-29，和McKee等人,Genomics 1997,46,426-434)。还报道了截短版本的GHSR1a(Howard等人,Science 1996,273,974-977)。
GHS受体是G-蛋白偶联受体。GHS受体活化作用包括去极化和抑制钾通道，增加肌醇三磷酸(IP3)的细胞间浓度以及暂时升高细胞内钙浓度(Pong等人,Molecular Endocrinology 1996,10,57-61，Guan等人,Mol.Brain Res.1997,48,23-29，和McKee等人,Genomics 1997,46,426-434)。
生长素释放肽是天然存在的肽，其被认为是GHS受体的内源性配体(Kojima等人,Nature 1999,402,656-660)。来自数种哺乳动物和非哺乳动物物种的生长素释放肽的天然结构是已知的(Kaiya等人,J.Biol.Chem.2001，276,40441-40448；国际专利申请PCT/JPOO/04907(WO 01/07475))。发现生长素释放肽中存在的核心区提供在GHS受体上的活性。核心区包括四个N-端氨基酸，其中3位的丝氨酸通常用正辛酸修饰。除了被正辛酸酰化，还观察到天然的生长素释放肽被正癸酸酰化(Kaiya等人,J.Biol.Chem.2001,276,40441-40448)。生长素释放肽类似物具有多种不同的治疗用途以及作为研究工具的用途。
发明概述
本发明提供了包含用作GHS受体的配体的肽的双羟萘酸盐的药物组合物的制剂。特别优选的是下文称为“实施例1”的肽：H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2，其是GHS受体的配体，其中在皮下或肌内施用于个体后，在生理pH下肽形成沉淀，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流，从而导致减弱的副作用和改善的功效。
本发明概述在下列段落和权利要求中。
(1)在一个方面，本发明涉及包含用作GHS受体的配体的肽或其可药用盐的澄清溶液、凝胶或半固体或者混悬液的药物组合物，其中在皮下或肌内施用于个体后肽形成沉淀。
(2)根据段落1的药物组合物，其中在所述的澄清溶液中的所述的肽在体内沉淀形成原位储库，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流中，并且其中所述的澄清溶液是纯水溶液、纯有机溶液或具有有机组分的水溶液。
(3)根据段落1或段落2的药物组合物，其中所述的肽是实施例1，即H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2。
(4)根据前述段落中任意一段的药物组合物，其中所述的肽是双羟萘酸盐形式。
(5)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含有机组分，其增加所述肽在水溶液中的溶解度或降低凝胶或半固体的粘度。
(6)根据段落5的药物组合物，其中所述的有机组分是有机聚合物、醇、DMSO、DMF或DMA。
(7)根据段落6的药物组合物，其中所述的有机聚合物是PEG。
(8)根据段落7的药物组合物，其中所述的PEG的平均分子量为约200至约10,000。
(9)根据段落8的药物组合物，其中所述的肽溶于PEG200或PEG400水溶液中，其中PEG与水的体积对体积比为约1:99至约99:1。
(10)根据段落9的药物组合物，其中所述的肽溶于PEG200或PEG400水溶液中，其中PEG与水的体积对体积比为约1:9至约1:1。
(11)根据段落6的药物组合物，其中所述的醇是乙醇或异丙醇。
(12)根据前述段落中任意一段的药物组合物，其中所述的肽的重量对体积浓度为约0.1mg/mL至约600mg/mL。
(13)根据前述段落中任意一段的药物组合物，其中所述的组合物的pH为约3.0至约8.0。
(14)根据段落13的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400/水溶液中，其中PEG400与水的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约200mg/mL。
(15)根据段落13的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG200/水溶液中，其中PEG200与水的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约200mg/mL。
(16)根据段落13的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400/PBS溶液中，其中PEG400与PBS的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约300mg/mL。
(17)根据段落13的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400/盐溶液中，其中PEG400与盐溶液的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约300mg/mL。
(18)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含防腐剂。
(19)根据段落18的药物组合物，其中所述的防腐剂选自间-甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯。
(20)根据段落19的药物组合物，其中所述的防腐剂是以约0.01mg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
(21)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含等渗剂。
(22)根据段落21的药物组合物，其中所述的等渗剂是以约0.01mg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
(23)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含稳定剂。
(24)根据段落23的药物组合物，其中所述的稳定性选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
(25)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含表面活性剂。
(26)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含螯合剂。
(27)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含缓冲剂。
(28)根据段落27的药物组合物，其中所述的缓冲剂选自Tris、乙酸铵、乙酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
(29)根据前述段落中任意一段的药物组合物，进一步包含二价金属。
(30)根据段落29的药物组合物，其中所述的二价金属是锌。
尽管本发明优选的实施方案涉及实施例1，即H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2，其是GHS受体的配体，但是本发明决不限于实施例1。本发明的肽包括例如用作GHS受体的配体的所有那些肽，如申请人自己在先的国际公布号WO 2004/014415公开的，将其全部内容并入本文作为参考。
来自这些公开中的下列化合物也能有利地用于构成本发明的药物组合物：
实施例2：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2；
实施例3：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2；
实施例4：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2；
实施例5：H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例6：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2；
实施例7：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2；
实施例8：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2；
实施例9：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2；
实施例10：H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例11：H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例12：H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2；
实施例13：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
实施例14：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2；
实施例15：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2；
实施例16：H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2；
实施例17：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2；
实施例18：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2；
实施例19：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
实施例20：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2；
实施例21：H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2；
实施例22：H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2；
实施例23：H-Inp-D-B al-D-Trp-Phe-N H2；
实施例24：H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2；
实施例25：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2；
实施例26：H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2；
实施例27：H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例28：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2；
实施例29：H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2；
实施例30：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2；
实施例31：H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例32：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2；
实施例33：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
实施例34：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2；
实施例35：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2；
实施例36：H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2；
实施例37：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2；
实施例38：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2；
实施例39：H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2；
实施例40：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2；
实施例41：H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2；
实施例42：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2；
实施例43：H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2；
实施例44：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例45：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2；
实施例46：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2；
实施例47：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2；
实施例48：H-Apc-D-1N al-D-1Nal-Phe-Apc-NH2；
实施例49：H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2；
实施例50：H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
实施例51：H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2；
实施例52：H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2；
实施例53：H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2；
实施例54：H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2；
实施例55：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
实施例56：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2；
实施例57：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2；
实施例58：H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2；
实施例59：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2；
实施例60：H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2；
实施例61：H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2；
实施例62：H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；
实施例63：H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；
实施例64：H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；
实施例65：H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2；
实施例66：H-Inp-D-2Nal-D-Trp(Ψ)-Pim；
实施例67：H-Inp-D-1Nal-D-Trp(Ψ)-Pim；
实施例68：H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim；
实施例69：H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim；和
实施例70：H-Inp-D-Trp-D-2Nal(Ψ)-Pim。
附图简述
图1A和图1B显示以2.5mg/kg体重的制剂剂量单次皮下施用于Sprague-Dawley大鼠后分别以标准刻度和对数刻度获得的药物动力学分布(中位值)的全时程图，其中所述的制剂包含溶于50%PEG200和50%水(v/v)溶剂中的200mg/mL(20%w/v)的实施例1的双羟萘酸盐。
图2显示实施例1的不同制剂通过皮下注射给药的比较图。
发明详述
本文用于定义肽的命名法是本领域常用的那种，其中N-端氨基出现在左侧，并且C-端羧基出现在右侧。当氨基酸具有异构形式时，除非明确说明，否则表示氨基酸的L型。除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属的领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
本文所用的缩略语定义如下：
Apc  氨基哌啶基羧酸，即
Bal  3-苯并噻吩基丙氨酸，即
Bip  4,4’-联苯基丙氨酸，即
Bpa  4-苯甲酰基苯基丙氨酸，即
Dip  β,β-联苯基丙氨酸，即
Inp  异哌啶酸，即
Lys或K  赖氨酸
1Nal  β-(1-萘基)丙氨酸；
2Nal  β-(2-萘基)丙氨酸；
Orn  鸟氨酸
3Pal  β-(3-吡啶基)-丙氨酸，即
4Pal  β-(4-吡啶基)-丙氨酸，即
Pff  五氟苯基丙氨酸，即
Phe或F  苯基丙氨酸
Pim  2’-(4-苯基)咪唑基，即
Ser或S  丝氨酸
Taz  β-(4-噻唑基)丙氨酸，即
2Thi  β-(2-噻吩基)丙氨酸，即
Thr或T  苏氨酸
Trp或W  色氨酸
本文所用的某些其它缩略语定义如下：
BSA：牛血清白蛋白
DMF：二甲基甲酰胺
HPLC：高效液相色谱
双羟萘酸钠：具有以下结构的双羟萘酸二钠盐
LC-MS：液相色谱质谱
LOQ：定量限
MRM：多反应监控
PEG：具有以下结构的聚乙二醇，其中n是1至2,000之间的整数
PEG200：平均分子量为约200Da的聚乙二醇
PEG400：平均分子量为约400Da的聚乙二醇
Tris-HCl：三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐
除非另外明确，否则本公开中的氨基酸的缩略语(例如Ala)表示结构-NH-C(R)(R’)-CO-，其中R和R’各自独立地是氢或氨基酸侧链(例如对于Ala，R=CH3并且R’=H)，或者R和R’可以连接形成环系。
当非氨基酸咪唑部分(例如上面定义的Pim)出现在本发明化合物的C-端时，应当理解为咪唑部分是通过假肽键连接到邻近的氨基酸上，其中键是在咪唑环的2位碳和氨基酸的α碳之间形成的。例如，在其中邻近氨基酸是D-色氨酸(D-Trp)并且咪唑部分是Pim的情况下，肽的C-端将出现如下结构：
为了清晰，在该化合物的书写的结构式中，该键的存在通过括号中的单独希腊字母“Ψ”表示。例如，书写的结构式H-Inp-D-Trp-D-2Nal(Ψ)-Pim表示以下结构：
合成
本发明的肽可以应用WO 2004/014415第34-42页中公开的技术制备，将其全部内容并入本文作为参考。此外，在Ausubel,Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley,1987-1998和Sambrook等人,MolecularCloning，A Laboratory Manual，第2版,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989中提供了生物化学合成的技术实例，所述的技术包括将核酸引入细胞中和核酸的表达。多肽的化学合成技术也是本领域众所周知的(参见，例如Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery,New York,N.Y.,Dekker,1990)。例如，本发明的肽可以通过标准的固相肽合成制备的(参见，例如Stewart,J.M.等人,Solid Phase Synthesis(Pierce Chemical Co.,第2版1984))。表1给出了示例性的肽的物理数据。
表1
·实施例1的双羟萘酸盐的制备
将实施例1的乙酸盐(200mg，0.22mmol)溶于10mL水中。将双羟萘酸钠(190mg，0.44mmol)溶于10mL水中。将两种溶液合并并且充分混合。通过3000rpm离心20分钟收集沉淀，用水洗涤三次，并且通过冻干干燥。
体外研究
根据下列方法可以并且测试了本发明化合物作为GHS受体的配体的活性。本领域技术人员已知类似于本文描述的那些的方法可以用于分析本发明化合物与黑皮质素受体分子的结合活性。
·放射性配体结合分析
用于体外受体结合分析的细胞膜是由稳定表达人重组GHS受体的转基因CHO-K1细胞获得的。用Brinkman Polytron(Westbury,NY,USA)(设置6，15秒)将稳定表达hGHS受体的CHO-K1细胞在20mL冰冷的50mM Tris-HCl中匀化。将匀浆通过离心(39,000g/10分钟)洗涤两次，并且将最终的团块重新悬浮于含有2.5mM MgCl2和0.1%BSA的50mMTris-HCl中。对于分析，在存在和不存在0.05mL未标记的本发明竞争试验化合物下，将等份(0.4mL)与0.05nM(125I)生长素释放肽(～2000Ci/mmol,Perkin Elmer Life Sciences,Boston,MA,USA)温育。60分钟温育(4℃)后，经先前在0.5%聚乙烯亚胺/0.1%BSA中浸泡的GF/C过滤器(Brandel,Gaithersburg,MD,USA)快速过滤而将结合的(125I)生长素释放肽与游离的分离。然后用5mL等份的冰冷的50mM Tris-HCl和0.1%牛血清白蛋白将过滤器洗涤三次，并且过滤器上收集的结合放射性是通过γ光谱(WallacLKB,Gaithersburg,MD,USA)计数的。特异性结合被定义为总的(125I)生长素释放肽结合减去1000nM生长素释放肽(Bachem,Torrence,CA,USA)存在下的结合。表2给出了示例性的肽的特异性结合数据。
表2
·溶解度研究
将实施例1的双羟萘酸盐(50mg)称重至微量离心管中，随后加入125μL PEG200和125μL水。将混合物超声以便溶解。得到澄清溶液。
实施例1的双羟萘酸盐的溶解度是通过在水或PBS中混合肽，随后HPLC测量上清液中浓度来测定，并且结果在表3中显示。
表3
 溶解度   水，pH 7.0   PBS，pH 7.4
 实施例1的双羟萘酸盐   0.06mg/mL   0.07mg/mL
 含有Zn的实施例1的双羟萘酸盐   0.14mg/mL   0.08mg/mL
·实施例1的制剂的药物动力学研究
实施例1的“制剂1”是通过将实施例1的双羟萘酸盐溶于50%PEG200和50%水(v/v)溶液中制备的，浓度为200mg/mL(20%w/v)。
实施例1的“制剂2”是通过将实施例1的乙酸盐溶于盐水/2%热灭活的小鼠血清/5%DMA/2%吐温-80溶液中制备的。
·给药
对于制剂1，Sprague-Dawley大鼠是以5μL/只大鼠或1.0mg/只大鼠的固定量或约2.5mg/kg体重的可变量通过皮下注射给药的。
对于制剂2，Sprague-Dawley大鼠是以2.1mg/kg体重的可变量通过皮下注射给药的。
·样品制备
对于制剂1和2，将50μL血浆用2.5μL甲酸酸化并且用150μL乙腈沉淀。通过离心收集上清液。注射50μL制备物用于LC-MS/MS分析。
·LC-MS/MS分析
对于制剂1和2，LC-MS/MS分析是用配有Turbo Ionspray探针的API400质谱系统进行的。使用MRM模式的分子离子检测，离子对为396.5/112.3。HPLC分离是用Luna C8(2)2×30mm 3μ柱进行的，10分钟内由0%B运行至80%B，流速为0.3mL/分钟。缓冲液A是1%在水中的甲酸，并且缓冲液B是1%在乙腈中的甲酸。LOQ为5ng/mL。
·结果与总结
用制剂1给药，实施例1的血浆浓度是用其标准校准曲线计算的，结果在表4中显示。
表4
制剂1的药物动力学分布的全时程图以标准刻度(图1A)和对数刻度(图1B)显示。
表5显示了用制剂1给药的实施例1的某些药物动力学参数。
表5
结果表明本文描述的本发明实施例1的制剂提供了具有改善的药物动力学参数和平面释放分布的可接受的持续释放制剂，其可能产生减弱的副作用和改善的功效。例如，在单次皮下注射后，制剂1显示出具有超过24小时的释放分布，显著低的Cmax和显著长的Tmax。而且，实施例1的双羟萘酸盐制剂(即制剂1)，与实施例1的乙酸盐制剂(即制剂2)相比，显示出具有显著增加的T1/2。
由上述公开，本发明另外的实施方案将是显而易见的，并且旨在包括在本发明中，如本文全面描述的和下列权利要求定义的。

Claims (16)

1.包含肽的澄清水溶液的药物组合物，其中所述的肽是溶于PEG200/水溶液中的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐，其中PEG200与水的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约200mg/mL，其中在皮下或肌内施用于个体后肽形成原位储库。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的原位储库缓慢溶解并且释放进入体液和血流。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述的组合物的pH为约3.0至约8.0。
4.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含防腐剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述的防腐剂选自间-甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述的防腐剂是以约0.01mg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
7.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含等渗剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述的等渗剂是以约0.01mg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
9.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含稳定剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述的稳定性选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
11.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含表面活性剂。
12.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含螯合剂。
13.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含缓冲剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述的缓冲剂选自Tris、乙酸铵、乙酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
15.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含二价金属。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述的二价金属是锌。
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