CN100566756C - 含有分子量小于600道尔顿的聚乙二醇的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

液体药物组合物，其含有生物可降解的聚合物、分子量小于600道尔顿的聚乙二醇、药物活性剂和少于0.5%的生物可接受的有机溶剂。

Description

含有分子量小于600道尔顿的聚乙二醇的药物组合物
本发明涉及液体药物组合物，特别涉及含有药物活性剂的贮库制剂以及涉及制备所述贮库制剂的方法。
贮库制剂通常是胃肠道外施用。液体形式的活性剂可以通过用小号针头经皮下或肌内注射来施用，或者通过插管置于可达到的组织部位。然而胃肠道外施用可能非常痛苦，特别是如果需要重复注射的话。此外，以含有超过50％有机溶剂的液体形式施用的且在注射后在体内形成固体植入物的贮库制剂尚存在困难。固化过程经常在注射前在注射器中开始并使针头阻塞。在注射后形成植入物的贮库制剂可以含有聚合物或聚合物的混合物。这些聚合物不得不溶于有机溶剂中。如果在注射溶液中保留有有机溶剂，其可能在植入部位产生严重的组织刺激或坏死。
业已发展多种方法来提供制备贮库制剂的方法。然而，这些包含许多不同步骤的方法通常非常复杂。许多方法包括加热步骤，该加热步骤可能产生严重的稳定性问题，例如贮库制剂的赋形剂如聚合物的稳定性问题。
需要提供改良的贮库制剂和用于制备所述贮库制剂的简化方法以克服上述困难。
已经出人意料地发现，发现如果组合物含有分子量小于600道尔顿的聚乙二醇(PEG)和少于约0.5％的任何其它有机溶剂，可获得含有生物可降解聚合物的有益的胃肠道外贮库制剂。
本发明一方面提供了液体组合物，其包含
(a)生物可降解的聚合物，
(b)分子量小于600道尔顿的聚乙二醇，
(c)药物活性剂，和
(d)少于约0.5％的可药用溶剂，和任选的
(e)添加剂。
本发明的组合物可以被长期储存在预充填的注射器中而不发生沉淀。另外，本发明组合物的耐受性良好，例如可仅显示出可忽略不计的刺激、坏死或毒性作用。
本发明的贮库制剂适于历经延长时间释放所有或基本所有的活性剂。
另一方面，本发明提供了制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将生物可降解的聚合物溶于可药用有机溶剂中；
(ii)任选向步骤(i)的聚合物/溶剂溶液中加入添加剂；
(iii)将药物活性剂溶于分子量小于600道尔顿的聚乙二醇中；
(iv)将溶液(i)与(iii)或者将(ii)和(iii)混合；
(v)从混合物中除去可药用有机溶剂，例如通过在低压下搅拌和吹N2来进行，或者通过切向交叉流过滤(tangential cross-flow filtration)以提供dia-过滤来进行。
另一方面，本发明提供了制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将生物可降解的聚合物溶于可药用有机溶剂中；
(ii)任选将添加剂与分子量小于600道尔顿的聚乙二醇混合；
(iii)将药物活性剂溶于分子量小于600道尔顿的聚乙二醇或步骤(ii)的聚乙二醇/添加剂混合物中；
(iv)混合溶液(i)和(iii)
(v)从混合物除去可药用有机溶剂，例如通过在低压下搅拌和吹N2来进行，或者通过切向交叉流过滤以提供dia-过滤来进行。
根据本发明，可药用有机溶剂被用于溶解生物可降解的聚合物，但此溶剂在该方法结束时被除去。所得的本发明组合物仅含有少量的有机溶剂，例如刺激性溶剂，例如基于组合物总重量计少于0.5％重量。
本发明组合物的聚合物可以是合成或天然的聚合物。该聚合物可以是生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物或者是生物可降解聚合物与非生物可降解聚合物的组合，优选使用生物可降解的聚合物。
“聚合物”意指均聚物或共聚物。
如本文所用的“生物可降解”意指应当可通过体内过程降解为可容易地被身体处理的产物并且不在体内蓄积的物质。
适宜的聚合物包括：
(a)线性或分支聚酯，其为从多元醇部分如葡萄糖发出的线性链，
(b)聚酯，如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟丁酸、聚己酸内酯、聚亚烷基草酸酯(polyalkylene oxalate)、克雷布斯循环如柠檬酸循环的酸的聚亚烷基二醇酯，等，以及它们的组合，
(c)有机醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物，
(d)有机酯、醚、酐、酰胺和原酸酯本身或与其它单体组合的共聚物。
聚合物可以是交联的或非交联的。通常不多于5％、通常少于1％是交联的。
优选的本发明聚合物是线性聚酯和分支聚酯。线性聚酯可以由α羟基羧酸如乳酸和乙醇酸通过内酯二聚体的缩合来制备，参见例如US3773919，其内容引入本文作为参考。在线性或分支的(星型)聚合物中优选的聚酯链是α-羧酸部分——乳酸和乙醇酸——或其内酯二聚体的共聚物。根据本发明优选使用的聚丙交酯-共-乙交酯的丙交酯：乙交酯的摩尔比优选为约95∶5至5∶95，例如75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，以及为55∶45至45∶55，例如52∶48至48∶52，例如50∶50。
根据本发明优选使用的线性聚酯(如线性聚丙交酯-共-乙交酯(PLG))具有约1000至约50000Da、例如约10000Da的重均分子量(Mw)和例如1.2至2的多分散度Mw/Mn。Mw为1000至50000的线性聚合物的特性粘度在氯仿中为0.05至0.6dl/g。适宜的实例包括例如通常已知的且作为来自Boehringer Ingelheim的
Figure C20058001905700081
特别是RG、例如
Figure C20058001905700083
RG 502、502H、503、503H、504、504H自商业获得的那些。
根据本发明优选使用的分支聚合物如分支聚丙交酯-共-乙交酯可采用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂来制备。多元醇的这些酯是已知的，描述于例如GB 2,145,422B中，其内容引入本文作为参考。多元醇含有至少3个羟基，分子量一直到20,000Da，多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基为酯基团的形式，其含有聚丙交酯或共聚丙交酯链。通常使用0.2％葡萄糖来引发聚合反应。分支聚酯(Glu-PLG)具有的中心葡萄糖部分带有放射状的线性聚丙交酯链，例如，它们具有星形结构。
具有带有放射状线性聚丙交酯-共-乙交酯链(Glu-PLG)的中心葡萄糖部分的分支聚酯可如下制备：在升高温度下，在使开环聚合可进行的催化剂存在下，使多元醇与丙交酯且优选还有乙交酯反应。
具有带有放射状线性聚丙交酯-共-乙交酯链(Glu-PLG)的中心葡萄糖部分的分支聚酯优选具有约1,000至55,000Da、优选20,000Da、例如10,000Da的重均分子量Mw和例如1.1至3.0、例如2.0至2.5的多分散度。Mw为10,000至50,000的星型聚合物的特性粘度在氯仿中为0.05至0.6dl/g。Mw为50,000的星型聚合物在氯仿中的粘度是0.5dl/g。
本发明的聚合物的所需降解速率和化合物的所需释放性质可根据单体类型而变化，即，使用均聚物还是共聚物或者是使用聚合物的混合物。
聚合物的混合物可以包含至少两种不同类型的聚合物(例如上文(a)至(e)中所列出的)或两种具有不同特性的同一聚合物类别的聚合物。例如，聚合物的混合物可以包含中等重均分子量(例如约30,000至约50,000Da、例如约20,000Da)的聚合物和低重均分子量的聚合物(例如约2,000至约20,000Da、例如约10,000Da)。
优选聚合物基质包含线性和/或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。更优选聚合物基质包含
Figure C20058001905700091
RG和/或重均分子量为约10,000Da的星型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物和/或重均分子量为约50,000Da的星型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物。线性与分支聚丙交酯-共-乙交酯的比率优选是0∶100至100∶0，例如50∶50至25∶75。
本发明的溶剂可以是与聚乙二醇混溶的。这些溶剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。优选可以使用丙酮或二氯甲烷。
在例如丙酮或二氯甲烷中溶解的聚合物的量为约10％w/v至约40％w/v，优选约15％w/v至约30％w/v。
任选可以向聚合物/溶剂溶液和/或向聚乙二醇/药物溶液中加入添加剂。添加剂可以改善活性成分的聚合物和药物的溶解性。助溶剂还可调节药物的体外或体内释放。添加剂可以以约0.1％至约20％w/v、优选约1％至约5％的量存在。添加剂的实例包括甲醇、乙醇、丙二醇、液体表面活性剂如聚(氧乙烯)脱水山梨醇酯(吐温类)或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯(Cremophor EL)、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、聚氧乙烯化脂肪酸、磷脂、豆油、葵花油(seaflower oil)、植物油、棉籽油、聚(l-丙交酯)的低聚物、聚(d，l-丙交酯)的低聚物、聚(丙交酯共乙交酯)的低聚物或这些低聚物的混合物。
药物活性剂可以溶解或分散在液体聚乙二醇(PEG)中，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540或PEG 600(“药物赋形剂手册”(Handbookof Pharmaceutical Excipients)，第454页)或末端基团被修饰的PEG，例如聚乙二醇单-和二-烷基醚(“药物赋形剂手册”，第469页)或聚乙二醇600单酸和二酸，该操作在室温如25℃下进行，例如取决于其在含有或不含有助溶剂的该溶剂中的溶解性。
适用于本发明方法中的赋形剂的细节在“药物赋形剂手册”(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Rowe，Sheskey和Weller，第4版，2003)中有描述，其被引入作为参考。
对本发明的目的而言，“药物活性剂”意指产生药物效果或治疗效果的所有物质。药物活性剂的实例包括但不限于肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。肽的一些实例有抗体；生长激素，例如表皮生长因子(EGF)；催乳素；促黄体素释放激素或促黄体激素释放激素(LH-RH)；胰高血糖素；胃泌素；五肽胃泌素；尿抑胃素(urogastron)；胰泌素；脑啡肽；内啡肽；血管紧张素；肾素；缓激肽；杆菌肽；多粘菌素类；多粘菌素E；短杆菌酪肽(tyrocidin)；短杆菌肽；胰岛素；奥曲肽，例如US 4,395,403所公开的；干扰素；红细胞生成素；降钙素；肝素；抑生长素类似物，例如抑生长素扑酸盐或二天冬氨酸盐；细胞刺激因子；和甲状旁腺激素。
优选的活性剂可以是在聚乙二醇中溶解的抑生长素类似物。更优选的活性剂可以是抑生长素扑酸盐或二天冬氨酸盐，其可以以1∶1溶于聚乙二醇中形成一直到20mg/ml活性剂的溶液。
抑生长素是具有如下结构的十四肽
Figure C20058001905700111
特别感兴趣的抑生长素类似物已经例如在WO 97/01579和WO97/25977中有描述。所述抑生长素类似物包含式I的氨基酸序列：
-(D/L)Trp-Lys-X1-X2-            I
其中X1是式(a)或(b)基团：
Figure C20058001905700112
其中R1是任选被取代的苯基，其中取代基可以是卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R2是-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1，
或
其中Z1是O或S，且
X2是在Cα侧链上具有芳香族残基的α-氨基酸，或者是选自Dab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、噻吩基-Ala、环己基-Ala和叔丁基-Ala的氨基酸单元，其中所述序列的Lys残基对应于天然抑生长素-14的Lys9残基。
如本文所用的抑生长素类似物意指衍生自天然存在的抑生长素-14的直链或环状肽，其包括式I的序列并且其中一个或多个氨基酸单元被删除和/或被一个或多个其它氨基酸基团替换和/或其中一个或多个官能团被一个或多个其它官能团替换和/或一个或多个基团已经被一个或数个其它等排基团替换。通常该术语包括包含上述式I序列的天然抑生长素-14的所有改变的衍生物，其对如下文所定义的至少一种抑生长素受体亚型的结合亲和力为nM范围。
优选抑生长素类似物是其中抑生长素-14的8-位至11-位残基由如上所定义的式I序列表示的化合物。
更优选抑生长素类似物是包含六肽单元的如上文所公开的化合物，其中所述六肽单元的3-至6-位残基包含式I序列。特别优选的是如下定义的抑生长素六肽：其中六肽单元的1-和2-位残基可以是本领域已知的任意残基，例如由A.S.Dutta在Small Peptides，第19卷，292-354，Elsevier，1993中所公开的那些，或者抑生长素-14的Phe6和/或Phe7的取代基。
抑生长素类似物更特别是其中六肽单元是环状、例如在6-位残基的α-羰基和1-残基的α-氨基之间具有直接的肽键的化合物。
当式I序列中的Lys、X1和X2具有L-构型时，Trp可以具有D-或L-构型。优选Trp具有D-构型。
优选X1是式(a)或(b)残基，R2优选是
-Z1-CH2-R1或
Figure C20058001905700121
当X2在Cα侧链上包含芳香族残基时，其可以适宜地是天然或非天然的α-氨基酸，例如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯并噻吩基-Ala、Tic和甲状腺原氨酸(thyronin)，优选Phe或Nal，更优选Phe。X2优选是在Cα侧链上带有芳香族残基的α-氨基酸。
当R1是被取代的苯基时，其可以适宜地被卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基例如在邻位和/或对位取代。更优选R1是未取代的苯基。
Z1优选是O。
本发明的代表性化合物例如是式(II)化合物，
Figure C20058001905700122
其中，
X1和X2如上定义，
A是选自如下的二价残基：Pro，
其中R3是NR8R9-C2-6亚烷基、胍基-C2-6亚烷基或C2-6亚烷基-COOH，R3a是H、C1-4烷基，或者独立地具有R3中所给定的含义之一，R3b是H或C1-4烷基，Ra是OH或NR5R6，Rb是-(CH2)1-3-或-CH(CH3)-，R4是H或CH3，R4a是在环上任选被取代的苄基，R5和R6各自独立地是H、C1-4烷基、ω-氨基-C1-4亚烷基、ω-羟基-C1-4亚烷基或酰基，R7是直键或C1-6亚烷基，R8和R9各自独立地是H、C1-4烷基、ω-羟基-C2-4亚烷基、酰基或CH2OH-(CHOH)c-CH2-，其中c是0、1、2、3或4，或者R8和R9连同它们所连接的氮原子一起形成可包含其它杂原子的杂环基团，且R11是在环上任选取代的苄基、-(CH2)1-3-OH、CH3-CH(OH)-或-(CH2)1-5-NR5R6，且
ZZa是天然或非天然的α-氨基酸单元。
ZZa可具有D-或L-构型。当ZZa是天然或非天然α-氨基酸单元时，其可以适宜地为例如Thr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、在环上任选被取代的Phe或Nα-苄基-Gly。当ZZa是Phe时，其苯环可以被例如NH2、NO2、CH3、OCH3或卤素取代，优选在对位被取代。当ZZa是Phe时，其苯环优选是未取代的。
当A包括Pro氨基酸残基时，脯氨酸环上的任意取代基如R3-NH-CO-O-等优选在4-位。所述被取代的脯氨酸残基可以以顺式形式存在，例如
以及以反式形式存在。各单一的几何异构体以及它们的混合物是本发明的化合物。
当A是
Figure C20058001905700133
且其中NR8R9形成杂环基团时，该基团可以是芳香性的或饱和的，并且可以包含一个氮或者一个氮及选自氮和氧的第二个杂原子。优选所述杂环基团例如是吡啶基或吗啉代基。该残基中的C2-6亚烷基优选是-CH2-CH2-。
作为A中的R5、R6、R8和R9的任意酰基可以是例如R12CO-，其中R12是H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或苄基，优选甲基或乙基。当A中的R4a或R11是在环上被取代的苄基时，苯环可以如上文ZZa中所示被取代。
特别优选是游离形式、盐形式或被保护形式的式III化合物，
Figure C20058001905700141
其中C-2的构型是(R)或(S)或其混合物，且
其中R是NR10R11-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，且R10和R11各自独立地是H或C1-4烷基。
优选R是NR10R11-C2-6亚烷基。优选的式II的化合物是其中R是2-氨基-乙基的化合物，即环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](本文称为化合物A)和环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]，为游离形式、盐形式或被保护的形式。Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-且Bzl指苄基。
被保护形式的本发明的化合物对应于其中至少一个氨基被保护的抑生长素类似物，其通过去保护生成式II化合物，优选是生理可除去的。适宜的氨基保护基团例如在“有机合成中的保护基团”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley & Sons NY(1981)，219-287)中公开，其内容引入本文作为参考。这类氨基保护基团的实例有乙酰基。
本发明的化合物可以例如以游离或盐形式存在。盐包括与例如无机酸、聚合酸(polymeric acid)或有机酸形成的的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或扑酸形成的酸加成盐。酸加成盐可以作为单价盐或二价盐存在，例如取决于是加入1个还是2个酸当量。优选的盐是包括单价盐和二价盐在内的乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和扑酸盐，更优选天冬氨酸二盐和扑酸单盐。
在另一方面，本发明提供了可通过本发明的方法获得的包含抑生长素类似物如抑生长素扑酸盐的药物组合物。该组合物可进一步包含如上所述的聚合物和聚乙二醇。
在本发明的另一方面，可通过本发明的方法获得的组合物可以是液体形式，例如溶液。在通过0.2微米滤器灭菌过滤后，该液体组合物如溶液可置于注射器中。还可以在低温条件下(例如2至8℃或-70℃)通过采用γ照射以20至30kGy、优选以25kGy最终灭菌来进行灭菌。已灭菌的溶液可通过针头、例如一直到20G针头经皮下或肌内注射入身体。一旦到位，溶剂如聚乙二醇将消散且聚合物与药物活性剂一起固化形成植入物。根据本发明，优选预装注射器可以提供有使用说明。
在另一方面，本发明提供了延长释放药物活性剂的贮库制剂。注射入体内后所形成的植入物可以历经延长的时间释放活性剂。所期望的释放性质可取决于单体类型，即采用的是均聚物还是共聚物或者是聚合物混合物。释放期为1至12周，例如1至8周。
本发明的组合物可用于治疗聚合物中所掺入的具体活性剂的已知适应症。包含抑生长素类似物的本发明的组合物可用于下列适应症：
(a)用于预防或治疗其病因包括GH分泌过量和/或IGF-1过量或与之相关的紊乱，例如用于治疗肢端肥大症以及用于治疗I型或II型糖尿病、特别是其并发症，例如血管病、糖尿病性增殖性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、肾病、神经病和黎明现象(dawn phenomenon)，以及其它与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢紊乱，例如肥胖症，如病态肥胖症或者下丘脑或血胰岛素增多性肥胖症；
(b)用于治疗肠皮瘘和胰皮瘘(pancreaticocutaneous fistula)、肠易激综合征、炎性疾病如格雷夫斯病、炎性肠病、银屑病或类风湿性关节炎、多囊性肾病、倾倒综合征、水泻综合征、AIDS-相关性腹泻、化疗诱导的腹泻、急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤(gastrointestinalhormone secreting tumors)(如GEP肿瘤，例如血管活性肠多肽瘤、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、类癌瘤等)、淋巴细胞恶性病如淋巴瘤或白血病、肝细胞癌以及胃肠出血，例如静脉屈张性食管出血(varicealoesophagial bleeding)；
(c)用于预防或治疗血管生成、如上所示的炎性紊乱(包括炎性眼病)、黄斑水肿如囊样黄斑水肿、自发性囊样黄斑水肿、渗出性年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成相关性紊乱和增殖性视网膜病；
(d)用于预防或对抗移植物血管病，例如同种异体-或异种-移植物血管病变，例如移植物血管动脉粥样硬化，例如在器官移植物如心脏、肺、心肺组合、肝、肾或胰脏移植物中，或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管阻塞，例如由插管操作或血管刮除术操作引起的，例如经皮腔内血管成形术、激光治疗或其它破坏血管内膜或内皮的侵入性操作；
(e)用于治疗抑生长素受体表达或聚集肿瘤如垂体肿瘤，例如库欣病、胃肠胰肿瘤、类癌瘤、中枢神经系统肿瘤、乳房肿瘤、前列腺肿瘤(包括晚期耐激素性前列腺癌)、卵巢肿瘤或结肠肿瘤；小细胞肺癌、恶性肠梗阻，副神经节瘤、肾癌、皮肤癌、成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、骨瘤及其转移，以及自身免疫紊乱或炎性紊乱，例如类风湿性关节炎、格雷夫斯病或其它炎性眼病。
优选本发明的组合物可用于治疗肢端肥大症和癌症，例如库欣病。
本发明的液体组合物的活性和特性可以在标准的临床或动物测试中表明。
本发明组合物的适宜剂量当然将改变，例如根据所治疗的病症(例如性质是抗性的疾病类型)、所用药物、预期效果和施用模式而不同。
对于含有抑生长素类似物的本发明的组合物，可以通过以下施用获得满意的结果：例如经胃肠道外施用，剂量为约0.2至约60mg/注射/月、优选约5至约40mg/注射/月，或者约0.03至约1.2mg/千克动物体重/月，一次施用或以分开的剂量施用。因此，患者的适宜月剂量是约0.3mg至约40mg抑生长素类似物，例如化合物A扑酸盐。该组合物可以每2至3个月施用。适于每3个月施用的剂量是约1mg至约180mg。
以下仅通过实施例方式对本发明的方法和组合物进行描述。
实施例1
不同聚合物(线性聚合物)的溶解性：在聚乙二醇中测试。表1显示了线性聚合物
Figure C20058001905700171
和星型聚合物(聚(D)，L-丙交酯-共-乙交酯)、D，L-PLG-Glu的溶解性。
表1
实施例2
20ml聚合物/PEG溶液的制备：
将4.004g Resomer RG 502H溶于13.3ml丙酮中。将20ml聚乙二醇PEG和25mg/ml化合物A扑酸盐一起加入该溶液中。于室温搅拌该完全溶液4小时并在减压下吹N2。过滤灭菌后将溶液填充于注射器中。所得预装注射器可用于皮下施用。
实施例3
将4g Resomer RG502H溶于6.6ml二氯甲烷中。将0.250g化合物A双天冬氨酸盐溶于2ml水并加入20ml PEG300中。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸发二氯甲烷5小时，产生可注射的在原位形成的贮库制剂，其含有在PEG300中的1.25％w/v化合物A双天冬氨酸盐和20％w/v Resomer RG502H。
实施例4
将1.5g Resomer RG502H和1.0g聚(丙交酯-共-乙交酯)50∶50的寡聚物溶于3.3ml二氯甲烷中。将0.250g化合物A扑酸盐溶于10ml PEG300中。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸发二氯甲烷5小时，产生可注射的在原位形成的贮库制剂，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A扑酸盐和15％w/v Resomer RG502H以及10％寡聚物。
实施例5
将1.54g Resomer RG502H和0.5g苯甲酸苄酯溶于3.3ml二氯甲烷中。将0.250g化合物A扑酸盐溶于10ml PEG300中。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸发二氯甲烷5小时，产生可注射的在原位形成的贮库制剂，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A扑酸盐和15％w/v Resomer RG502H以及5％苯甲酸苄酯。
实施例6
将2.0g Resomer RG502H溶于3.3ml二氯甲烷中。将0.250g化合物A扑酸盐溶于10ml PEG250二乙醚中。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸发二氯甲烷5小时，产生可注射的在原位形成的贮库制剂，其含有在PEG250二乙醚中的2.5％w/v化合物A扑酸盐和20％w/vResomer RG502H。
实施例7
将4g Resomer RG502H溶于6.6ml二氯甲烷中。将0.50g化合物A扑酸盐溶于20ml PEG300中。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸发二氯甲烷5小时，产生可注射的在原位形成的贮库制剂，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A扑酸盐和20％w/v ResomerRG502H。

Claims (39)

1.一种液体药物组合物，其包含
(a)生物可降解的聚合物，其中所述的聚合物是线性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯，
(b)聚乙二醇二烷基醚，
(c)药物活性剂，和
(d)少于约0.5％的可药用有机溶剂，和任选的
(e)添加剂。
2.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自肽。
3.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自多肽。
4.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自蛋白质。
5.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自寡核苷酸。
6.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自RNA。
7.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂选自DNA。
8.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述药物活性剂是抑生长素类似物。
9.根据权利要求8的液体药物组合物，其中所述药物活性剂是环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]扑酸盐或双天冬氨酸盐。
10.根据权利要求1至9任一项的液体药物组合物，其中所述可药用有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
11.根据权利要求1至9任一项的液体药物组合物，其中所述添加剂选自甲醇、乙醇、丙二醇、液体表面活性剂、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、聚氧乙烯化脂肪酸、磷脂、植物油、聚(l-丙交酯)的低聚物、聚(d，l-丙交酯)的低聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)的低聚物或这些低聚物的混合物。
12.根据权利要求11的液体药物组合物，其中所述液体表面活性剂是聚(氧乙烯)脱水山梨醇酯或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯。
13.根据权利要求10的液体药物组合物，其中所述添加剂选自甲醇、乙醇、丙二醇、液体表面活性剂、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸苄酯、聚氧乙烯化脂肪酸、磷脂、植物油、聚(l-丙交酯)的低聚物、聚(d，l-丙交酯)的低聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)的低聚物或这些低聚物的混合物。
14.根据权利要求13的液体药物组合物，其中所述液体表面活性剂是聚(氧乙烯)脱水山梨醇酯或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯。
15.制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将生物可降解的聚合物溶于可药用有机溶剂中，其中所述的聚合物是线性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯；
(ii)任选向步骤(i)的聚合物/溶剂溶液中加入添加剂；
(iii)将药物活性剂溶于聚乙二醇二烷基醚中；
(iv)将溶液(i)与(iii)或者将(ii)和(iii)混合；
(i)从混合物中除去可药用有机溶剂。
16.根据权利要求15的方法，其中至少两种不同的聚合物被溶解在可药用有机溶剂中，其中所述的聚合物是线性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。
17.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自肽。
18.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自多肽。
19.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自蛋白质。
20.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自寡核苷酸。
21.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自RNA。
22.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂选自DNA。
23.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂是抑生长素类似物。
24.根据权利要求15或16的方法，其中药物活性剂是抑生长素扑酸盐或双天冬氨酸盐。
25.根据权利要求15或16的方法，其中可药用有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
26.制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将生物可降解的聚合物溶于可药用有机溶剂中，其中所述的聚合物是线性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯；
(ii)任选将添加剂与分子量小于600道尔顿的聚乙二醇混合；
(iii)将药物活性剂溶于分子量小于600道尔顿的聚乙二醇或步骤(ii)的聚乙二醇/添加剂混合物中；
(iv)混合溶液(i)和(iii)
(v)从混合物除去可药用有机溶剂。
27.根据权利要求26的方法，其中至少两种不同的聚合物被溶解在可药用有机溶剂中，其中所述的聚合物是线性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。
28.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自肽。
29.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自多肽。
30.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自蛋白质。
31.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自寡核苷酸。
32.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自RNA。
33.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂选自DNA。
34.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂是抑生长素类似物。
35.根据权利要求26或27的方法，其中药物活性剂是抑生长素扑酸盐或双天冬氨酸盐。
36.根据权利要求26或27的方法，其中可药用有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。
37.用于注射的根据权利要求1至9任一项的药物组合物。
38.根据权利要求1至9任一项的药物组合物，其中活性剂历经1至12周被释放。
39.带有使用说明的包含根据权利要求1至9任一项的组合物的预装注射器。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
DE102006038240A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit
US8936780B2 (en) 2006-08-30 2015-01-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stimuli responsive polyester amide particles
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
CA2724534A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates
PL2323623T3 (pl) * 2008-08-12 2017-04-28 Novartis Ag Kompozycje farmaceutyczne
EP2213307A1 (en) * 2009-02-03 2010-08-04 Novartis AG Injectable depot formulations
RU2548753C2 (ru) 2009-11-16 2015-04-20 Ипсен Фарма С.А.С. Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов
US20110229457A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-22 Surmodics, Inc. Injectable drug delivery system
BR112012023303A2 (pt) * 2010-03-15 2020-08-25 Ipsen Pharma S.A.S. composição farmacêutica de ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de crescimento.
EP3238709B1 (en) 2011-04-28 2020-07-01 Platform Brightworks Two, Ltd. Improved parenteral formulations of lipophilic pharmaceutical agents and methods for preparing and using the same
WO2013131879A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag New application for pasireotide
CN102633637A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 吉林大学 有效缓解和治疗便秘的药用配方
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
BR112015022023B1 (pt) 2013-03-11 2022-12-06 Durect Corporation Composição de liberação controlada injetável compreendendo transportador líquido de alta viscosidade
RU2541810C2 (ru) * 2013-05-23 2015-02-20 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Способ лечения рака предстательной железы с использованием пролонгированной депо формы октреотида на фоне хирургической или медикаментозной кастрации
JPWO2015133580A1 (ja) * 2014-03-05 2017-04-06 わかもと製薬株式会社 注入可能なポリ乳酸類含有組成物
GB201519811D0 (en) * 2015-11-10 2015-12-23 Univ Belfast Ocular compositions
GB201522764D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
CN107595765A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法
GB201816637D0 (en) 2018-10-12 2018-11-28 Heptares Therapeutics Ltd Selective somatostatin receptor agonists
CA3197170A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
GB0018891D0 (en) * 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2413157A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Atul J. Shukla Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US20030049320A1 (en) * 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system

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Publication number Publication date
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