MXPA06014420A

MXPA06014420A - Composiciones farmaceuticas que comprenden polietilenglicol con un peso molecular menor que 600 daltones.

Info

Publication number: MXPA06014420A
Application number: MXPA06014420A
Authority: MX
Inventors: Olivier Lambert
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2007-02-19
Also published as: KR101259647B1; GB0412866D0; US20080213330A1; WO2005120453A1; PT1758553E; EP1758553B1; KR20070024575A; JP2008501757A; ATE458470T1; PE20060244A1; AU2005251462B2; US20110301100A1; PL1758553T3; TW200610540A; RU2411031C2; ES2340693T3; BRPI0511966A; JP5469810B2; CA2567827A1; EP1758553A1

Abstract

Una composicion farmaceutica liquida que comprende un polimero biodegradable, polietilenglicol que tiene un peso molecular menor a 600 Daltones, un agente farmaceuticamente activo, y menos del 0.5 por ciento de un solvente organico biologicamente aceptable.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN POLIETILENGLICOL CON UN PESO MOLECULAR MENOR QUE 600 DALTONES La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas, en particular a formulaciones de depósito que comprenden un agente farmacéuticamente activo, y a un proceso para preparar estas formulaciones de depósito. Las formulaciones de depósito normalmente se administran parenteralmente. El agente activo en forma líquida se puede administrar mediante inyección subcutáneamente o intramuscularmente a través de una aguja de calibre pequeño, o se pueden colocar en sitios de tejido accesibles a través de una cánula. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa, en especial si se necesitan inyecciones repetidas. Adicionalmente, puede haber dificultades con las formulaciones de depósito que se administren en forma líquida que comprendan más del 50 por ciento de un solvente orgánico, y que formen un implante sólido en el cuerpo después de la inyección. Con frecuencia, el proceso de solidificación empieza en la jeringa antes de la inyección, y provoca un atascamiento de la aguja. Las formulaciones de depósito que forman implantes después de la inyección pueden comprender un polímero o una mezcla de polímeros. Estos polímeros se tienen que disolver en un solvente orgánico. Si el solvente orgánico permanece en la solución para inyección, podría causar una severa irritación del tejido o necrosis en el sitio de la implantación. Se han desarrollado una variedad de planteamientos para proporcionar procesos con el fin de preparar formulaciones de depósito. Sin embargo, estos procesos con frecuencia son muy complejos, comprendiendo muchos pasos diferentes. Varios procesos incluyen un paso de calentamiento que podría ocasionar severos problemas de estabilidad, por ejemplo de los excipientes de la formulación de depósito, tales como polímeros. Existe una necesidad de proporcionar formulaciones de depósito mejoradas y procesos simplificados para preparar estas formulaciones de depósito, con el fin de superar las dificultades anteriormente mencionadas. De una manera sorprendente, se ha encontrado que se pueden obtener formulaciones de depósito parenterales convenientes con un polímero biodegradable, si la composición comprende un polietilenglicol (PEG) con un peso molecular menor a 600 Dáltones, y con menos de aproximadamente el 0.5 por ciento de cualquier otro solvente orgánico. En un aspecto, la presente invención proporciona una composición líquida que comprende: (a) un polímero biodegradable, (b) un polietilenglicol que tiene un peso molecular menor a 600 Dáltones, (c) un agente farmacéuticamente activo, y (d) menos de aproximadamente el 0.5 por ciento de un solvente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, (e) un aditivo. La composición de la invención se puede almacenar, por ejemplo, en una jeringa previamente llenada, durante un período de tiempo prolongado sin precipitación. Además, las composiciones de la invención son bien toleradas, por ejemplo, pueden mostrar efectos irritantes, necróticos, o tóxicos, solamente neg I igibles. Las formulaciones de depósito de la presente invención se adaptan para liberar todo o sustancialmente todo el agente activo durante un período de tiempo prolongado. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar una formulación de depósito, el cual comprende los pasos de: (i) disolver un polímero biodegradable en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, (ií) opcionalmente agregar un aditivo a la solución de polímero/solvente del paso (i), (iii) disolver un agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol con un peso molecular menor a 600 Dáltones, (¡v) mezclar la solución (i) y (iii), ó (ii) y (iii), (v) remover el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable de la mezcla, por ejemplo mediante agitación y forzado con N2 bajo presión reducida, o mediante filtración de flujo atravesado tangencial para proporcionar la d ia-f iltra ción . En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una formulación de depósito, el cual comprende los pasos de: (i) disolver un polímero biodegradable en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, (ii) opcionalmente mezclar un aditivo con polietilenglicol con un peso molecular menor a 600 Dáltones, (¡ii) disolver un agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol con un peso molecular menor a 600 Dáltones, o en la mezcla de polietilenglicol/aditivo del paso (ii), (iv) mezclar la solución (i) y (iii), (v) remover el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable de la mezcla, por ejemplo mediante agitación y forzado con N2 bajo presión reducida, o mediante filtración de flujo atravesado tangencial para proporcionar la d ia-f i I tra ción. De acuerdo con la invención, se utiliza un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable para disolver el polímero biodegradable, pero este solvente se remueve al final del proceso. Las composiciones resultantes de la invención contienen solamente cantidades menores de solvente orgánico, por ejemplo solvente irritante, por ejemplo menos del 0.5 por ciento en peso, basándose en el peso total de la composición. El polímero de la composición de la invención puede ser un polímero sintético o natural. El polímero puede ser un polímero biodegradable o no biodegradable, o una combinación de polímeros biodegradables y no biodegradables, de preferencia se puede utilizar un polímero biodegradable. "Polímero" significa un homopolímero o un copolímero. Como se utiliza en la presente, "biodegradable" significa un material que debe degradar mediante los procesos corporales hasta productos fácilmente desechables por el cuerpo, y no debe acumularse en el cuerpo. Los polímeros adecuados incluyen: (a) poliésteres lineales o ramificados, que sean cadenas lineales radiándose desde una fracción de poliol, por ejemplo glucosa, (b) poliésteres, tales como ácido D-, L-, ó poli-láctico racémico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxi-butírico, policaprolactona, poli(oxalato de alquileno), polialquilenglicol-ésteres de ácidos del ciclo de Kreb, por ejemplo del ciclo del ácido cítrico, y similares, y combinaciones de los mismos, (c) polímeros de éteres, anhídridos, amidas, y ortoésteres orgánicos, (d) copolímeros de esteres, éteres, anhídridos, amidas, y ortoésteres orgánicos por sí mismos o en combinación con otros monómeros. Los polímeros pueden ser reticulados o no reticulados. Normalmente no más del 5 por ciento, típicamente menos del 1 por ciento, está reticulado. Los polímeros preferidos de esta invención son poliésteres lineales, y poliésteres de cadena ramificada. Los poliesteres lineales se pueden preparar a partir de los ácidos a-hidroxi-carboxilicos, por ejemplo acido láctico y ácido glicólico, mediante la condensación de los dimeros de lactona, ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Numero US 3,773,919, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia Las cadenas de poliésteres preferidos en los polímeros lineales o ramificados (de estrella), son copohmeros de las fracciones del acido a-carboxihco, acido láctico, y ácido ghcohco, o de los dimeros de lactona Las proporciones molares de láctido ghcóhdo de los poliláctidos-co-glicohdos utilizados de preferencia de acuerdo con la invención, son preferiblemente de aproximadamente 95 5 a 5 95, por ejemplo, de 75 25 a 25 75, por ejemplo de 60 40 a 4060, con de 5545 a 45 55, por ejemplo de 5248 a 48 52, por ejemplo de 50 50 Los poltesteres lineales, por ejemplo los pohlactidos-co-g 11 col idos (PLG) lineales, utilizados de preferencia de acuerdo con la invención, tienen un peso molecular promedio en peso (Mw) de entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 50,000 Dáltones, por ejemplo de aproximadamente 10,000 Dáltones, y una pohdispersidad Mw/Mn, por ejemplo, de entre 1 2 y 2 Las viscosidades intrínsecas de los polímeros lineales de un peso molecular de 1,000 a 50,000, son de 0 05 a 0 6 decilitros/gramo, en cloroformo Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, los comunmente conocidos y comercialmente disponibles como Resomers® de Boehpnger Ingelheim, en particular Resomers® RG, por ejemplo Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H. Los poliésteres ramificados, por ejemplo los poliláctidos-co-glicólidos ramificados, utilizados de preferencia de acuerdo con la invención, se pueden preparar utilizando compuestos polihidróxicos, por ejemplo poliol, por ejemplo glucosa o manitol, como el iniciador. Estos esteres de un poliol son conocidos y se describen, por ejemplo, en la Patente Británica Número GB 2,145,422 B, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El poliol contiene cuando menos tres grupos hidroxilo, y tiene un peso molecular de hasta 20,000 Dáltones, estando cuando menos uno, de preferencia cuando menos dos, por ejemplo como un promedio tres, de los grupos hidroxilo del poliol, en la forma de grupos esteres, que contienen cadenas de poli-láctido o co-poli-láctido. Típicamente, se utiliza el 0.2 por ciento de glucosa para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados (Glu-PLG) tienen una fracción de glucosa central que tiene rayos de cadenas de poliláctido lineales, por ejemplo tienen una estructura en forma de estrella. Los poliésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas de pol i-láctido-co-g licó I ido lineales (Glu-PLG) se pueden preparar mediante la reacción de un poliol con un láctído, y de preferencia también un glicólico, a una temperatura elevada, en la presencia de un catalizador, que haga factible una polimerización de abertura de anillo. Los políésteres ramificados que tienen una fracción de glucosa central que tienen rayos de cadenas de poli-láctido-co- glicólido lineales (Glu-PLG) de preferencia tienen un peso molecular promedio en peso Mw en el intervalo de aproximadamente 1,000 a 55,000, de preferencia de 20,000, por ejemplo de 10,000 Dáltones, y una polidispersidad, por ejemplo, de 1.1 a 3.0, por ejemplo de 2.0 a 2.5. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros de estrella de un Mw de 10,000 a un Mw de 50,000, son de 0.05 a 0.6 decilitros/gramo en cloroformo. Un polímero de estrella que tenga un Mw de 50,000, tiene una viscosidad de 0.5 decilitros/gramo en cloroformo. El índice de degradación deseado de los polímeros, y el perfil de liberación deseado para los compuestos de la invención, se pueden variar dependiendo de la clase de monómero, ya sea un homo- ó un co-polímero, o si se emplea una mezcla de polímeros. Una mezcla de polímeros puede comprender cuando menos dos clases diferentes de polímeros, por ejemplo como se enlistan en (a) a (e) anteriores, o dos polímeros de la misma clase de polímero con diferentes propiedades. Por ejemplo, una mezcla de polímeros puede comprender un polímero que tenga un peso molecular promedio en peso medio, por ejemplo, de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 50,000 Dáltones, por ejemplo de aproximadamente 20,000 Dáltones, y un polímero que tenga un peso molecular promedio en peso bajo, por ejemplo de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 20,000 Dáltones, por ejemplo de aproximadamente 10,000 Dáltones. De preferencia, la matriz polimérica comprende un poliláctico-co-glicólído lineal y/o ramificado. De una manera más preferible, la matriz polimérica comprende un Resomer® RG, y/o un polímero de estrella de poli-láctico-co-glicólido, que tenga un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10,000 dáltones, y/o un polímero de estrella de poli-láctido-co-glicólido que tenga un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 50,000 Dáltones. La proporción del poli-láctido-co-glicólido lineal a ramificado es de preferencia de 0:100 a 100:0, por ejemplo de 50:50 a 25:75. El solvente de la presente invención puede ser miscible con polietilenglicol. Los ejemplos de estos solventes incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metil-etil-cetona, dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, sulfóxido de decilmetilo, ácido oleico, y 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona. De preferencia, se pueden utilizar acetona o cloruro de metileno. La cantidad de polímero disuelto en, por ejemplo, acetona o cloruro de metileno, puede ser de aproximadamente el 10 por ciento en peso/volumen a aproximadamente el 40 por ciento en peso/volumen, de preferencia de aproximadamente el 15 por ciento en peso/volumen a aproximadamente el 30 por ciento en peso/volumen. Opcionalmente, se puede agregar un aditivo a la solución de polímero/solvente, y/o a la solución de polietilenglicol/sustancia de fármaco. El aditivo puede mejorar la solubilidad del polímero y la sustancia de fármaco del ingrediente activo. El co-solvente puede modular además la liberación del fármaco in vitro ó in vivo. El aditivo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento en peso/volumen, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento. Los ejemplos de estos aditivos incluyen metanol, etanol, propilenglicol, tensoactivo líquido, tal como esteres de sorbitán de poli(oxíetileno) (Tweens), o éster de glicerina-polioxietileno de aceite de ricino (Cremophor EL), ácido láctico, ácido acético, glicerol, N,N-dimetil-acetamida, benzoato de bencílo, ácido graso polioxietilado, lecitina, aceite de semilla de soya, aceite de azafrán, aceites vegetales, aceites de semilla de algodón, oligómeros de poli(l-láctido) ó pol ¡(d , l-láctido) ó poli( láctido-co-glicólido), o una mezcla de estos oligómeros. El agente farmacéuticamente activo se puede disolver o dispersar en polietilenglicoles líquidos (PEG), por ejemplo PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, ó PEG 600 (Handbook of Pharmaceutícal Excipients loc.cit., página 454), ó PEG con grupos finales modificados, por ejemplo mono- y di-éter de po I i eti leng lico I (Handbook of Pharmaceutical Excipients loc.cit., página 469), o mono- y di-ácido de polietilenglicol 600, a temperatura ambiente, por ejemplo a 25°C, por ejemplo dependiendo de su solubilidad en este solvente, con o sin un co-solvente. Los detalles de los excipientes adecuados para utilizarse en el proceso de la invención se describen en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe, Sheskey and Weller, 4a edición 2003, el cual se incorpora como referencia Para el proposito de la invención, "agente farmacéuticamente activo" significa todas las sustancias que produzcan un efecto farmacéutico o terapéutico Los ejemplos de los agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, péptidos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos, ohgonucleótidos, ARN, y ADN Unos cuantos ejemplos de péptidos son anticuerpos, hormonas de crecimiento, por ejemplo factor de crecimiento epidérmico (EGF), prolactina, luhbepna, u hormona liberadora de hormona lutemizante (LH-RH), glucagon, gastpna, pentagastpna, urogastrón, secretina, encefahnas, endorfinas, angiotensinas, reniña, bradiquinina, bacitracinas, pohmixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, insulina, octreotida, por ejemplo como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Numero US 4,395,403, interferones, eptropoietma, calcitonina, hepapna, análogos de somatostatina, por ejemplo pamoato ó di-aspartato de somatostatina, factores estimulantes de células, y hormonas paratiroides Un agente activo preferido puede ser un análogo de somatostatina, el cual se disuelve en pol i etileng lico I Un agente activo mas preferido puede ser pamoato o di-aspartato de somatostatina, el cual se puede disolver a 1 1 en pohetilengl icol , para formar una solución con hasta 20 miligramos/mililitro del agente activo La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura: H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phß-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Sßr-Cys-OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Los análogos de somatostatina de particular interés se han descrito, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/01579 y WO 97/25977. Estos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de la Fórmula I: -(D/LJTrp-Lys-X^Xz- I en donde Xi es un radical de la Fórmula (a) ó (b): — H- -co— -NH- | — CO— — O C-CH. , (a) ?H2 (b) CH, en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser halógeno, metilo, etilo, metoxilo, ó etoxilo, R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1, en donde Z, es O ó S, y X2 es un a-aminoácido que tiene un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, o una unidad de aminoácido seleccionada a partir de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, tíenil-Ala, c¡clohexil-Ala, y terbuti l-Ala, correspondiendo el residuo Lys de esta secuencia al residuo Lys9 de la somatostat?na-14 nativa "Análogo de somatostatina", como se utiliza en la presente, significa un péptido de cadena recta o cíclico derivado a partir de aquél de la somatostat?na-14 que se presenta naturalmente, que comprende la secuencia de la Fórmula I, y en donde, adicionalmente se han omitido una o más unidades de aminoácido, y/o han sido reemplazadas por uno o más radicales de aminoácido diferentes, y/o en donde uno o más grupos funcionales han sido reemplazados por uno o más grupos funcionales diferentes, y/o uno o más grupos han sido reemplazados por uno o varios grupos isoestépcos diferentes En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostat?na-14 nativa que comprende la secuencia anterior de la Fórmula I, que comprenden la secuencia anterior de la Formula I, que tengan afinidad de enlace en el rango de nM con cuando menos un subtipo de receptor de somatostatma, como se define posteriormente en la presente De preferencia, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde los residuos en las posiciones 8 a 11 de la somatostat?na-14 están representados por la secuencia de la Fórmula I, como se define anteriormente De una manera más preferible, el análogo de somatostatina es un compuesto como se da a conocer anteriormente, que comprende una unidad de hexapéptido, comprendiendo los residuos en las posiciones 3 a 6 de esta unidad de hexapéptido, la secuencia de la Fórmula I. Se prefiere en particular un hexapéptido de somatostatina en donde los residuos en las posiciones 1 y 2 de la unidad de hexapéptido pueden ser cualquiera de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo como son dados a conocer por A.S. Dutta en Small Peptides, Volumen 19, 292-354, Elsevier, 1993, o como sustituyentes para Phe6 y/o Phe7 de la somatostatina-14. De una manera más particular, el análogo de somatostatina es un compuesto en donde la unidad de hexapéptido es cíclica, por ejemplo, tiene un enlace peptídico directo entre el grupo a-carbonilo del residuo en la posición 6, y el grupo a-amino del residuo en la posición 1. Aunque Lys, Xi y X2 en la secuencia de la Fórmula I, tienen la configuración-L, Trp puede tener la configuración D ó L. De preferencia, Trp puede la configuración D. XT es de preferencia un residuo de la Fórmula (a) ó (b), siendo R2 de preferencia: -CH2-R1 ó -@~ 0-CH2-Rr Cuando X2 comprende un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca, puede ser adecuadamente un a-aminoácido natural o no natural, por ejemplo Phe, Tyr, Trp, Nal, Pal, benzotienil-Ala, Tic, y tironina, de preferencia Phe ó Nal, más preferiblemente Phe. X2 es de preferencia un a-aminoácido que tiene un residuo aromático sobre la cadena lateral Ca.

Cuando Ri es fenilo sustituido, puede estar adecuadamente sustituido por halógeno, metilo, etilo, metoxilo, ó etoxilo, por ejemplo en orto y/o para. De una manera más preferible, RT es fenilo insustituido. Zi es de preferencia O. Los compuestos representativos de la invención son, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (II): c¡cio[A - ZZ - (D/L)Trp - Lys - X - X ] (II) a i -¿ 1 2 3 4 5 6 en donde: Xi y X2 son como se definen anteriormente, A es un residuo divalente seleccionado a partir de Pro, (R3-NH-CO-O)Pro-, R5-N-R7-Pro-, HO-R7-Pro-, ?-co- Ra-(CH2>?.s-N ' N R« R3aR3bN-<CH2)1-<rCO-NH-Pro- , 3aR3b -(CH2)^-S-Pro.

R3-NH-CO-O-Rb-CH(NR4)-CO- , R11-CH(NR4)-CO- v I -NR4-CH2-CO- en donde R3 es NR8R -alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, guanidino-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-COOH, R3a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó tiene independientemente uno de los significados dados para R3, R3b es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ra es OH ó NR5R6, R es -(CH2)?-3- ó -CH(CH3)-, R4 es H ó CH3, R a es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo, cada R5 y R6 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-amino-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, ?-hidroxi-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, ó acilo, R7 es un enlace directo o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de R8 y Rg es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?-hidroxi-alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, acilo, ó CH2OH(CHOH)c-CH2-, en donde c es 0, 1, 2, 3, ó 4, ó R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíchco que puede comprender un heteroátomo adicional, y Rn es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo, -(CH2) .3-OH, CH3-CH(OH)- ó -(CH2)1.5-NR5R6, y ZZa es una unidad de a-ammoácido natural o no natural ZZa puede tener la configuración D ó L Cuando ZZa es una unidad de a-aminoácido natural o no natural, puede ser adecuadamente, por ejemplo, Thr, Ser, Ala, Val, lie, Leu, Nle, His, Arg, Lys, Nal, Pal, Tyr, Trp, Phe opcionalmente sustituido en el anillo, ó Ns-benc?l-Gly Cuando ZZa es Phe, su anillo de benceno puede estar sustituido, por ejemplo, por NH2, NO2, CH3, OCH3, o halógeno, de preferencia en la posición para Cuando ZZa es Phe, su anillo de benceno de preferencia está insustituido Cuando A comprende un residuo de aminoácido Pro, cualquier sustituyente presente sobre el anillo de prolina, por ejemplo R3-NH-CO-O-, etcétera, de preferencia está en la posición 4 Este residuo de prolina sustituido puede existir en la forma cis, por ejemplo: así como en la forma trans. Cada isómero geométrico individualmente, así como las mezclas de los mismos, son compuestos de la invención. Cuando A es: (NR8R9-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono-NH-CO-O)Pro- en donde NR8R9 forma un grupo heterocíclico, este grupo puede ser aromático o saturado, y puede comprender un nitrógeno, o un nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno y oxígeno. De preferencia, el grupo heterocíclico es, por ejemplo, piridilo o morfolino. Alquileno de 2 a 6 átomos de carbono en este residuo es de preferencia -CH2-CH2-. Cualquier acilo como R5, R6, R8- y R9 en A, puede ser, por ejemplo, R?2CO-, en donde R?2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ó bencilo, de preferencia metilo ó etilo. Cuando R4a ó Rn en A es bencilo sustituido en el anillo, el anillo de benceno puede estar sustituido como se indica anteriormente para ZZa. Se prefieren en particular los compuestos de la Fórmula en donde la configuración en C-2 es (R) ó (S), o una mezcla de los mismos, y en donde R es NR10Rn-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono o guanidina-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, y cada uno de Río y Rn es independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida. De preferencia, R es NR10Rp-alquileno de 2 a 6 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la Fórmula II son los compuestos en donde R es 2-amino-etilo, es decir, ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (referido en la presente como el Compuesto A) y c¡clo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en forma libre, en forma de sal, o en forma protegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO-, y Bzl significa bencilo. Un compuesto de la invención en forma protegida corresponde a un análogo de somatostatina, en donde cuando menos uno de los grupos amino está protegido, y el cual, mediante desprotección, conduce a un compuesto de la Fórmula II, de preferencia fisiológicamente removible. Los grupos protectores de amino adecuados son, por ejemplo, como se dan a conocer en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons, NY (1981), 219-287, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Un ejemplo de este grupo protector de amino es acetilo.

Un compuesto de la invención puede existir, por ejemplo, en forma libre o de sal. Las sales incluyen sales de adición de ácido, con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácidos poliméricos, o ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico, o ácido pamoico. Las sales de adición de ácido pueden existir como sales mono-ó di-valentes, por ejemplo dependiendo de si se agregan uno o dos equivalentes de ácido. Las sales preferidas son lactato, aspartato, benzoato, succinato, y pamoato, incluyendo las mono- y di-sales, más preferiblemente la di-sal de aspartato y la mono-sal de pamoato. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo de somatostatina, por ejemplo pamoato de somatostatina, que se puede obtener mediante el proceso de la invención. La composición puede comprender además un polímero y polietilenglicol como se describe anteriormente. En un aspecto adicional de la invención, la composición que se puede obtener mediante el proceso de la presente invención puede estar en forma líquida, por ejemplo en una solución. Después de la filtración estéril a través de un filtro de 0.2 mieras, la composición líquida, por ejemplo la solución, se puede colocar en una jeringa. La esterilización se puede también lograr mediante esterilización terminal con irradiación gamma de 20 a 30 kGy, de preferencia a 25 kGy bajo condiciones enfriadas, por ejemplo de 2 a 8°C, o a -70°C. La solución esterilizada se puede inyectar a través de una aguja, por ejemplo una aguja de calibre hasta 20, en el cuerpo de una manera subcutánea o intramuscular. Una vez en su lugar, el solvente, por ejemplo polietilenglicol, se disipará, y el polímero, junto con el agente farmacéuticamente activo, se solidifica para formar el implante. De conformidad con la invención, de preferencia se puede proporcionar una jeringa previamente llenada junto con instrucciones para su uso. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación de depósito para la liberación prolongada del agente farmacéuticamente activo. El implante formado después de la inyección en el cuerpo puede liberar al agente activo durante un período de tiempo prolongado. El perfil de liberación deseado puede depender de la clase de monómero, y de si se emplea un homo- ó un co-polímero, o si es una mezcla de polímeros. El período de liberación puede ser desde 1 hasta 12 semanas, por ejemplo de 1 a 8 semanas. Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de las indicaciones conocidas del agente activo particular incorporado en el polímero. Las composiciones de la invención que comprenden un análogo de somatostatina pueden ser útiles en las siguientes indicaciones: a) para la prevención o el tratamiento de desórdenes con una etiología que comprenda o esté asociada con una secreción excesiva de GH, y/o un exceso de IGF-1, por ejemplo en el tratamiento de acromegalia, así como en el tratamiento de diabetes mellitus tipo I ó tipo II, en especial complicaciones de la misma, por ejemplo angiopatía, retinopatia prohferativa diabética, edema macular diabético, nefropatia, neuropatía, y fenómeno de madrugada, y otros desórdenes metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagon, por ejemplo obesidad, por ejemplo obesidad patológica, u obesidad hipotalamica o hipepnsulinémica, b) en el tratamiento de fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Grave, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad de riñon pohcístico, síndrome de vaciado, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica, y tumores secretores de hormonas gastrointestinales (por ejemplo, tumores GEP, por ejemplo vipomas, glucagonomas, insuhnomas, carcmoides, y similares), malignidades de linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular, así como hemorragia gastrointestinal, por ejemplo hemorragia esofágica vapceal, c) para la prevención o el tratamiento de angiogénesis, desórdenes inflamatorios como se indican anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias de los ojos, edema macular, por ejemplo edema macular cistoide, edema macular cistoide idiopático, degeneración macular relacionada con la edad exudativa, desórdenes relacionados con neovasculapzación coroidal, y retinopatía proliferativa, d) para prevenir o combatir enfermedades de vasos de injerto, por ejemplo vasculopatías de alo- y xeno-trasplante, por ejemplo ateroesclerosis de vasos de injerto, por ejemplo en un trasplante de órgano, por ejemplo en trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, o páncreas, o para prevenir o tratar estenosis de injerto de vena, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, por ejemplo causada por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado vascular, tales como angioplastía transluminal percutánea, tratamiento con láser, u otros procedimientos invasivos que alteren la integridad de la íntima vascular o del endotelio, e) para el tratamiento de tumores que se expresen o se acumulen en el receptor de somatostatina, tales como tumores de pituitaria, por ejemplo enfermedad de Cushing, tumores gastro-enteropancreáticos, carcinoídes, del sistema nervioso central, de mama, prostéticos (incluyendo cáncer de próstata refractario a hormonas avanzado), de ovario, o colónicos, cáncer pulmonar de células pequeñas, obstrucción maligna del intestino, paradangliomas, cáncer de riñon, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas de tiroides medulares, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkins y que no sean de Hodgkins, tumores óseos y metástasis de los mismos, así como desórdenes autoínmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves, u otras enfermedades inflamatorias de los ojos.

De preferencia, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de acromegalia y cáncer, por ejemplo enfermedad de Cushing La actividad y las características de las composiciones líquidas de la invención se pueden indicar en pruebas clínicas o animales convencionales. La dosificación apropiada de la composición de la invención, por supuesto, variará, por ejemplo, dependiendo de la condición que se vaya a tratar (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la naturaleza de la resistencia), del fármaco utilizado, del efecto deseado, y del modo de administración Para las composiciones de la invención que comprendan un análogo de somatostatma, se obtienen resultados satisfactorios con la administración, por ejemplo la administración parenteral, de dosificaciones del orden de aproximadamente 02 a aproximadamente 60 miligramos, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 miligramos por inyección al mes, o de aproximadamente 0 03 a aproximadamente 1 2 miligramos por kilogramo de peso del cuerpo del animal al mes, administrados una vez o en dosis divididas Por consiguiente, las dosificaciones mensuales adecuadas para los pacientes están en el orden de aproximadamente 0 3 miligramos a aproximadamente 40 miligramos de un análogo de somatostatina, por ejemplo pamoato del Compuesto A La composición se puede administrar cada 2 a 3 meses Las dosificaciones adecuadas para la administración cada 3 meses son de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 180 miligramos. En seguida se encuentra una descripción, a manera de ejemplo solamente, de los procesos y las composiciones de la invención.

Ejemplo 1 Se prueba la solubilidad de diferentes polímeros (polímero lineal): en polietilenglicol. La solubilidad de los polímeros lineales (Resomer®) y del polímero de estrella (poli(D).L-láctido-co- glicólido), D,L PLG-Glu, se muestra en el Cuadro 1.

Cuadro 1 Ejemplo 2 Preparación de 20 mililitros de solución de polímero/PEG: Se disuelven 4.004 gramos de Resomer RG 502H en 13.3 mililitros de acetona. Se agregan 20 mililitros de polietilenglicol PEG esta solución, junto con 25 miligramos/mililitro de pamoato del Compuesto A La solución completa se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y se fuerza con N2 bajo presión reducida Después de la filtración estéril, la solución se rellena en una jeringa La jeringa previamente llenada obtenida se puede utilizar para administración subcutánea Ejemplo 3 Se disolvieron 4 gramos de Resomer RG502H en 6 6 mililitros de cloruro de metileno. Se disolvieron 0 250 gramos de di-aspartato del Compuesto A en 2 mililitros de agua, y se agregaron a 20 mililitros de PEG300 Ambas soluciones de polímero y sustancia de fármaco se mezclaron entre sí El cloruro de metileno se evaporó durante 5 horas a 40°C en un baño de agua, dando como resultado una formulación de depósito inyectable que se formó m situ del 1 25 por ciento en peso/volumen de di-aspartato del Compuesto A y el 20 por ciento en peso/volumen de Resomer RG502H en PEG 300 Ejemplo 4 Se disolvieron 1 5 gramos de Resomer RG502H y 1 0 gramos de ohgómeros de pol?(láct?do-co-gl?cól?do), a 50 50, en 3 3 mililitros de cloruro de metileno Se disolvieron 0 250 gramos de pamoato del Compuesto A en 10 mililitros de PEG 300 Ambas soluciones de polímero y sustancia de fármaco se mezclaron entre sí El cloruro de metileno se evaporó durante 5 horas a 40°C en un baño de agua, dando como resultado una formulación de depósito inyectable que se formó m situ del 2 5 por ciento en peso/volumen de pamoato del Compuesto A y el 15 por ciento en peso/volumen de Resomer RG502H, y el 10 por ciento de oligómeros en PEG 300. Ejemplo 5 Se disolvieron 1.54 gramos de Resomer RG502H y 0.5 gramos de benzoato de bencilo en 3.3 mililitros de cloruro de metileno. Se disolvieron 0.250 gramos de pamoato del Compuesto A en 10 mililitros de PEG 300. Ambas soluciones de polímero y sustancia de fármaco se mezclaron entre sí. El cloruro de metileno se evaporó durante 5 horas a 40°C en un baño de agua, dando como resultado una formulación de depósito inyectable que se formó in situ del 2.5 por ciento en peso/volumen de pamoato del Compuesto A y el 15 por ciento en peso/volumen de Resomer RG502H y el 5 por ciento de benzoato de bencilo en PEG 300. Ejemplo 6 Se disolvieron 2.0 gramos de Resomer RG502H en 3.3 mililitros de cloruro de metileno. Se disolvieron 0.250 gramos de pamoato del Compuesto A en 10 mililitros de dietil-éter de PEG250. Ambas soluciones de polímero y sustancia de fármaco se mezclaron entre sí. El cloruro de metileno se evaporó durante 5 horas a 40°C en un baño de agua, dando como resultado una formulación de depósito inyectable que se formó in situ del 2.5 por ciento en peso/volumen de pamoato del Compuesto A y el 20 por ciento en peso/volumen de Resomer RG502H en dietil-éter de PEG 250. Ejemplo 7 Se disolvieron 4 gramos de Resomer RG502H en 6.6 mililitros de cloruro de metileno. Se disolvieron 0.50 gramos de pamoato del Compuesto A en 20 mililitros de PEG 300. Ambas soluciones de polímero y sustancia de fármaco se mezclaron entre sí. El cloruro de metileno se evaporó durante 5 horas a 40°C en un baño de agua, dando como resultado una formulación de depósito inyectable que se formó in situ del 2.5 por ciento en peso/volumen de pamoato del Compuesto A y el 20 por ciento en peso/volumen de Resomer RG502H en PEG 300.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica líquida, la cual comprende: (a) un polímero biodegradable, (b) un polretilenglicol que tiene un peso molecular menor a 600 Dáltones, (c) un agente farmacéuticamente activo, y (d) menos de aproximadamente el 0.5 por ciento de un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, (e) un aditivo.

2. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400, ó PEG 600, ó di-alq uil-éter-PEG .

3. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el polímero es un poli-láctido-co-glicólido lineal o ramificado.

4. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona a partir de péptidos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos, oligonucleótidos, ARN, y ADN.

5. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente farmacéuticamente activo es un análogo de somatostatina.

6. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente farmacéuticamente activo es un pamoato ó di-aspartato de ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe].

7. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, metil-etil-cetona, cloruro de metileno, dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, sulfóxido de decilmetilo, ácido oleico, y 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona.

8. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo se selecciona a partir de metanol, etanol, propilenglicol, tensoactivo líquido, tal como esteres de sorbitán de poli(oxietileno) (Tweens), o éster de glicerina-polioxietileno de aceite de ricino (Cremophor EL), ácido láctico, ácido acético, glicerol, N, N-dimetil-acetamida, benzoato de bencílo, ácido graso polioxietilado, lecitina, aceite de semilla de soya, aceite de azafrán, aceites vegetales, aceites de semilla de algodón, oligómeros de poli(l-láctido) ó poli(d.l-láctido) ó poli(láctido-co-glicólido), o una mezcla de estos oligómeros.

9. Un proceso para preparar una formulación de depósito, el cual comprende los pasos de: (i) disolver un polímero biodegradable en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable, (ií) opcionalmente agregar un aditivo a la solución de polímero/solvente del paso (i), (iíi) disolver un agente farmacéuticamente activo en polietilenglicol que tiene un peso molecular menor a 600 Dáltones, (iv) mezclar la solución (i) y (iii), ó (ii) y (iii), (v) remover el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable de la mezcla.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde opcionalmente se agrega un aditivo al polietilenglicol antes de disolver el agente farmacéuticamente activo en esta solución.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el polímero es un polí-láctido-co-glicólido lineal o ramificado.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 u 11, en donde se disuelven cuando menos dos polímeros diferentes en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400 ó PEG 600, ó d i-alquil-éter-PEG.

14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona a partir de péptidos, polipéptidos, proteínas, carbohidratos, oligonucleótidos, ARN, y ADN.

15. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde el agente farmacéuticamente activo es un análogo de somatostatina.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde el agente farmacéuticamente activo es un pamoato o di-aspartato.

17. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en donde el solvente orgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, acetato de etilo, metil-etil-cetona, cloruro de metileno, dimetil-formamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, sulfóxido de decilmetilo, ácido oleico, y 1-dodecíl-azacicloheptan-2-ona.

18. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo, en donde la composición se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agente farmacéuticamente activo es un análogo de somatostatína.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el análogo de somatostatina es un pamoato o un di-aspartato.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 18 a 20, para inyección.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 18 a 21, la cual forma un implante solidificado en el cuerpo después de la inyección. 23 La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 18 a 22, en donde el agente activo se libera durante 1 hasta 12 semanas. 24. Una jeringa previamente llenada, la cual comprende a la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 18 a 23, e instrucciones para su uso.