JP4682145B2 - ソマトスタチンアナログを含む微粒子 - Google Patents

ソマトスタチンアナログを含む微粒子 Download PDF

Info

Publication number
JP4682145B2
JP4682145B2 JP2006538808A JP2006538808A JP4682145B2 JP 4682145 B2 JP4682145 B2 JP 4682145B2 JP 2006538808 A JP2006538808 A JP 2006538808A JP 2006538808 A JP2006538808 A JP 2006538808A JP 4682145 B2 JP4682145 B2 JP 4682145B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microparticles
glycolide
bzl
phg
phe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2006538808A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007511482A5 (ja
JP2007511482A (ja
Inventor
マルクス・アールハイム
ミヒャエル・アウスボルン
オリヴィエ・ランベール
マルク・リーメンシュニッター
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34593737&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4682145(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0326602A external-priority patent/GB0326602D0/en
Priority claimed from GB0406241A external-priority patent/GB0406241D0/en
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2007511482A publication Critical patent/JP2007511482A/ja
Publication of JP2007511482A5 publication Critical patent/JP2007511482A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4682145B2 publication Critical patent/JP4682145B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/31Somatostatins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00Nanotechnology
    • Y10S977/70Nanostructure
    • Y10S977/788Of specified organic or carbon-based composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明は、ソマトスタチン類似体を含む微粒子および同じものを含む医薬組成物に関する。
ソマトスタチンは、構造式
Figure 0004682145
を有するテトラデカペプチドである。
特定の興味のソマトスタチン類似体は、例えばWO97/01579およびWO02/10192に記載されている。該ソマトスタチン類似体は、式Iのアミノ酸配列
Figure 0004682145
〔式中、
は式(a)または(b)
Figure 0004682145
(式中、Rは所望により置換されていてよいフェニルであり、ここで、置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得、
は−Z−CH−R、−CH−CO−O−CH−R
Figure 0004682145
であり、ここで、ZはOまたはSである)
のラジカルであり、そして
はCα側鎖に芳香族性残基を有するα−アミノ酸であるか、またはDab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、チエニル−Ala、シクロヘキシル−Alaおよびt−ブチル−Alaから成る群から選択されるアミノ酸単位であり、該配列の残基Lysはは天然ソマトスタチン−14の残基Lysに対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
これらの化合物は、以後、本発明の化合物と呼ぶ。
本明細書で使用するソマトスタチン類似体は、式Iの配列を含み、そして、ここでさらに1個またはそれ以上のアミノ酸単位が欠失しているおよび/または1個またはそれ以上の他のアミノ酸ラジカルで置換されているおよび/または1個またはそれ以上の官能基が1個またはそれ以上の他の官能基に置換されているおよび/または1個またはそれ以上の基が1個または複数個の他の等配電子基で置換されているものである、天然に存在するソマトスタチン−14のものに由来する直鎖または環状ペプチドを意味する。一般に本用語は、下記で定義の少なくとも1個のソマトスタチン受容体に対してnM範囲で結合親和性を有する、上記式Iの配列を含む天然ソマトスタチン−14の全ての修飾された誘導体をカバーする。
好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−14の8位から11位の残基が上記の式Iの配列で示される化合物である。
より好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の3位から6位の残基が式Iの配列を含むものである、上記の化合物である。特に好ましいのは、ヘキサペプチド単位の1位および2位の残基が、当分野で既知のいずれかのもの、例えばA.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載のもの、またはソマトスタチン−14のPheおよび/またはPheの置換基として既知のものである、ソマトスタチンヘキサペプチドである。
より特に、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位が環状である、例えば、6位の残基のα−カルボニル基と1位の残基のα−アミノ基の間に直接ペプチド結合を有する、化合物である。
式Iの配列中のLys、XおよびXはL−立体配置を有するが、TrpはD−またはL−立体配置を有し得る。好ましくはTrpはD−立体配置を有する。
は、好ましくは式(a)または(b)の残基であり、Rは好ましくは
Figure 0004682145
である。
がCα側鎖に芳香族性残基を含むとき、それは、適当には天然または非天然α−アミノ酸、例えばPhe、Tyr、Trp、Nal、Pal、ベンゾチエニル−Ala、Ticおよびチロニン(thyronin)、好ましくはPheまたはNal、より好ましくはPheであり得る。Xは、好ましくはCα側鎖に芳香族性残基を担持するα−アミノ酸である。
が置換フェニルであるとき、それは、適当には例えばオルトおよび/またはパラをハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換され得る。より好ましくはRは非置換フェニルである。
は好ましくはOである。
代表的な本発明の化合物は、例えば式II
Figure 0004682145
〔式中、
およびXは上記で定義の通りであり、
Aは、Pro、
Figure 0004682145
(式中、RはNR−C2−6アルキレン、グアニジノ−C2−6アルキレンまたはC2−6アルキレン−COOHであり、R3aはH、C1−4アルキルまたはRに関して定義の一つの意味を独立して有し、R3bはHまたはC1−4アルキルであり、RはOHまたはNRであり、Rは−(CH)1−3−または−CH(CH)−であり、RはHまたはCHであり、R4aは所望により環置換されていてよいベンジルであり、RおよびRの各々は独立してH、C1−4アルキル、ω−アミノ−C1−4アルキレン、ω−ヒドロキシ−C1−4アルキレンまたはアシルであり、Rは直接結合またはC1−6アルキレンであり、RおよびRの各々は独立してH、C1−4アルキル、ω−ヒドロキシ−C2−4アルキレン、アシルまたはCHOH−(CHOH)−CH−であり、ここで、cは0、1、2、3または4であるか、またはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一体となって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、R11は所望により環置換されていてよいベンジル、−(CH)1−3−OH、CH−CH(OH)−または−(CH)1−5−NRである)
から選択され、そして
ZZは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
ZZはD−またはL−立体配置を有し得る。ZZが天然または非天然α−アミノ酸単位であるとき、それは、適当には例えばThr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、所望により環置換されていてよいPheまたはNα−ベンジル−Glyであり得る。ZZがPheであるとき、そのベンゼン環は、好ましくはパラ位を、例えばNH、NO、CH、OCHまたはハロゲンで置換されていてよい。ZZがPheであるとき、そのベンゼン環は好ましくは非置換である。
AがProアミノ酸残基を含むとき、プロリン環上に存在する何らかの置換基、例えばR−NH−CO−O−などは、好ましくは4位である。このような置換されたプロリン残基はcis形態、例えば
Figure 0004682145
ならびにtrans形態で存在し得る。個々であるならびにその混合物である各幾何学異性体は本発明の化合物である。
Aが
Figure 0004682145
(式中、NRはヘテロ環式基を形成する)であるとき、このような基は芳香族性または飽和であり得、そして1個の窒素または1個の窒素と窒素および酸素から選択される2個目のヘテロ原子を含み得る。好ましくは該ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のC2−6アルキレンは好ましくは−CH−CH−である。
A中のR、R、RおよびRとしての任意のアシルは、例えばR12CO−(式中、R12はH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C3−6シクロアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである)であり得る。A中のR4aまたはR11が、環置換されているベンジルであるとき、該ベンゼン環はZZに関して上記で定義の通り置換され得る。
特に好ましいのは、式III
Figure 0004682145
〔式中、
C−2の立体配置は(R)または(S)またはその混合物であり、そして
RはNR1011−C2−6アルキレンまたはグアニジン−C2−6アルキレンであり、そしてR10およびR11の各々は、独立してHまたはC1−4アルキルである。〕
の化合物の、遊離形、塩形または被保護形である。
好ましくはRはNR1011−C2−6アルキレンである。好ましい式IIIの化合物は、Rが2−アミノ−エチルであるもの、すなわちシクロ[{4−(NH−C−NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe](化合物Aと呼ぶ)およびシクロ[{4−(NH−C−NH−CO−O−)Pro}−DPhg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]の遊離形、塩形または被保護形である。Phgは−HN−CH(C)−CO−を意味し、そしてBzlはベンジルを意味する。
被保護形の本発明の化合物は、アミノ基の少なくとも1個が保護されており、そして、脱保護により式IIまたはIIIの化合物に至る、好ましくは生理学的に除去可能である、ソマトスタチン類似体に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載のものであり、その内容を引用により本明細書に包含する。このようなアミノ保護基の例はアセチルである。
本発明の化合物、例えば式IIIの化合物、例えば化合物Aは、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば無機酸、重合酸または有機酸、例えば塩酸、酢酸、乳酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸またはパモ酸との酸付加塩を含む。酸付加塩は、例えば1または2酸当量が付加するかに依存して、1価または2価塩として存在し得る。例えば化合物Aにとって、好ましい塩は一および二塩を含む乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸、より好ましくはアスパラギン酸二塩およびパモ酸一塩である。
本発明の化合物は、慣用法に従い製造できる。
典型的に、本発明の化合物は全身的に、例えば非経腸的に送達される。しかしながら、非経腸投与は、とりわけ反復投与においては非常に痛いことがある。患者への注射回数を減らすために、適当なデポー製剤を投与すべきである。
例えば生体適合性の薬理学的に許容されるポリマーに包埋され、適当な溶媒に懸濁されたソマトスタチン類似体を含む微粒子は、活性成分の全てまたは実質的に全てを長期間にわたり、例えば数週間から6ヶ月にわたり、好ましくは少なくとも4週間にわたり放出することが判明した。
従って、本発明は、例えば生体適合性薬理学的に許容されるポリマーに包埋された本発明の化合物を含む微粒子および、該微粒子を含む医薬デポー製剤を提供する。
本発明の化合物は、微粒子乾燥重量の約1から約60重量%、より通常約10から約50重量%、好ましくは約20から約40重量%、さらにより好ましくは約25重量%から約35重量%の量で存在し得る。
好ましくは、該微粒子の製造に使用する本発明の化合物は、約0.1ミクロンから約15ミクロン、好ましくは約5ミクロン未満、さらにより好ましくは約3ミクロン未満のサイズの粒子を有する無定形粉末である。
本発明の化合物の粒子サイズ分布は、微粒子からの薬剤の放出に影響し得る。典型的に、粒子のサイズが小さくなると、最初の拡散相、例えば最初20日間の間の破裂(burst)および放出が少なくなる。好ましくは、粒子サイズ分布が、例えばx10<0.8ミクロン、すなわち粒子の10%が0.8ミクロンより小さい;x50<1.5ミクロン、すなわち粒子の50%が1.5ミクロンより小さい;またはx90<3.0ミクロン、すなわち、粒子の90%が3.0ミクロンより小さい。
該微粒子のポリマーマトリックスは、合成または天然ポリマーであり得る。該ポリマーは、生物分解性または非生物分解性のいずれか、または生物分解性と非生物分解性ポリマーの組み合わせ、好ましくは生物分解性であり得る。
“ポリマー”はホモポリマーまたはコポリマーを意味する。
該ポリマーマトリックスは、投与部位から、1〜6ヶ月後までに活性成分の全てまたは実質的に全てを輸送するのに十分に分解性であるように設計する。
適当なポリマーは下記を含む
(a)ポリオール部分、例えばグルコースから放射されている直鎖である直鎖または分枝鎖ポリエステル、例えばポリエステル、例えばD−、L−またはラセミ体ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキザレート、クレブスサイクル、例えばクエン酸サイクルの酸のポリアルキレングリコールエステルなどまたはそれらの組み合わせ、
(b)他のモノマー、例えばポリ無水酸とのコポリマー、例えば1,3−ビス−(p−カルボキシフェノキシ)−プロパンのコポリマーおよび二酸、例えばセバシン酸、またはエルカ酸ダイマーとセバシン酸のコポリマーを含む、有機エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのポリマーまたはコポリマー;オルト−エステルとトリオール、例えば1,2,6−ヘキサントリオールの反応、またはジケテンアセタール、例えば3,9−ジエチリデン−2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5,5]ウンデカンとジオール、例えば1,6−ジヘキサンジオール、トリエチレングリコールまたは1,10−デカンジオールとの反応によりもたらされるポリオルトエステル;またはアミド−ジオールモノマー、例えば1,2−ジ−(ヒドロキシアセトアミド)−エタンまたは1,10−ジ−(ヒドロキシアセトアミド)デカンと得られるポリエステルアミド;または
(c)ポリビニルアルコール。
該ポリマーは架橋しているかまたは架橋してなくてよく、通常5%を超えない、典型的に1%未満である。
本発明の好ましいポリマーは、直鎖ポリエステルおよび分枝鎖ポリエステルである。該直鎖ポリエステルはα−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸および/またはグリコール酸から、ラクトンダイマーの縮合により製造でき、例えばUS3,773,919(その内容は引用により本明細書に包含する)を参照のこと。直鎖または分枝鎖(星型)ポリマーにおける好ましいポリエステル鎖は、α−カルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸の、またはラクトンダイマーのコポリマーである。直鎖または分枝鎖ポリエステル中のポリラクチド−コ−グリコリドのラクチド:グリコリドモル比は、好ましくは約75:25から25:75、例えば60:40から40:60であり、55:45から45:55、例えば52:48から48:52が最も好ましい。
好ましくは本発明に従い使用する、直鎖ポリエステル、例えば直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド(PLG)は、約10,000から約500,000Da、例えば約50,000Daの重量平均分子量(Mw)を有する。このようなポリマーは、例えば1.2から2の多分散性M/Mを有する。適当な例は、例えば一般式−[(C)(C)]−(x、yおよびnの各々は、合計が上記のMwを与えるような値を有する)を有する、例えばポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、例えば市販のもの、例えばBoehringer IngelheimのResomer(登録商標)、特にResomers(登録商標)RG、例えばResomer(登録商標)RG 502、502H、503、503H、504、504Hを含む。
好ましくは本発明に従い使用する、分枝鎖ポリエステル、例えば分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドは、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールをイニシエーターとして使用して製造できる。これらのポリオールのエステルは、既知であり、例えばGB2,145,422B(その内容は引用により本明細書に包含する)に記載されている。該ポリオールは、少なくとも3個のヒドロキシ基を有し、20,000Daまでの分子量を有し、該ポリオールの少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個、例えば平均3個のヒドロキシ基がエステル基の形であり、それはポリ−ラクチドまたはコ−ポリ−ラクチド鎖を含む。典型的に0.2%グルコースを重合化の開始に使用する。該分枝鎖ポリエステルは放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有し(Glu−PLG)、例えばそれらは星型構造を有する。
放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル(Glu−PLG)は、ポリオールとラクチド、および好ましくはまたグリコリドとの開環重合化を可能にする触媒存在下、高温での反応により製造できる。
放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル(Glu−PLG)は、好ましくは約10,000から200,000、好ましくは25,000から100,000、とりわけ35,000から60,000、例えば約50,000Daの重量平均分子量Mを有し、かつ例えば1.7から3.0、例えば2.0から2.5の多分散性を有する。M35,000またはM60,000の星型ポリマーの固有粘度は、クロロホルム中で各々0.36または0.51dl/gである。M52,000を有する星型ポリマーは、クロロホルム中0.475dl/gの粘度を有する。
ポリマーの所望の分解速度および本発明の化合物に関する所望の放出プロフィールは、モノマーの種類、ホモ−またはコポリマーのどちらか、またはポリマーの混合物を使用するかどうかに依存して変化し得る。
ポリマーの混合物は、少なくとも2種の異なる、例えば上記(a)から(e)に列記したポリマー、または同じポリマークラス内の異なる特性の2種のポリマーを含み得る。例えば、ポリマーの混合物は、例えば約30,000から約60,000Da、例えば約50,000Daの中程度分子量の平均分子量を有するポリマー、および、例えば約2.000から約20,000Da、例えば約10,000Daの低分子量の平均分子量を有するポリマーを含み得る。
好ましくは、該ポリマーマトリックスは直鎖および/または分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む。より好ましくは、該ポリマーマトリックスは、Resomer(登録商標)RG、約10,000Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび/または約50,000Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む。直鎖対分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドの比は、好ましくは0:100から100:0、例えば50:50から25:75である。
該ポリマーマトリックスは、微粒子の約40から99重量%の総量で存在し得る。
該微粒子は、さらに微粒子の多孔性に作用する試薬を含み得る。このような試薬は、例えば下記であり得る:
a)好ましくは約2,000から約20,000Daの分子量のポリビニルピロリドン。適当な例は、約2,500Daの平均分子量のPovidone K12 F、約8,000Daの平均分子量のPovidone K15、または約10,000Daの平均分子量のPovidone K17として一般的に既知のものを含む。
好ましくは、該ポリビニルピロリドンは、微粒子の約0.1から約50重量%、例えば約10重量%の量で存在する。
b)好ましくは低分子量を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)。粘性は、例えば2%水溶液で20cPまで、または8から25mPa sの粘度であり得る。簡便には、置換度は約0.5から約1.45、好ましくは約0.7であ。典型的にナトリウム含量は約5%から約12%である。
好ましくは、該CMC−Naは、微粒子の約0.1から約20重量%、例えば約5重量%の量で存在する。
c)例えば1,000から50,000Da、好ましくは5,000Daの平均分子量のデキストリン。好ましくは該デキストリンは微細な粒子サイズ分布を有し、例えばx90が20ミクロン未満である。
好ましくは、該デキストリンは、微粒子の約0.1から約10重量%、例えば約5重量%の量で存在する。
d)例えば約1,000から約10,000Da、好ましくは約1,000から約3,350Daの重量平均分子量のポリエチレングリコール。適当な例は、一般的に既知であり、商品名Carbowax(登録商標)としてDow&Union Carbideから市販されている、例えば3,350DaのMwのものを含む。3,350Daの重量平均分子量のポリエチレングリコールは、98.9±0.3℃で76から110cStの粘度を有する。1000から3500DAのMwのポリエチレングリコールは、98.9±0.3℃で16から123cStの粘度を有する。
該微粒子は、さらに界面活性剤を含み得る。適当な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば下記を含む
a)例えば約2000から約8000Daの分子量を有するポロキサマー(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても既知)。エチレン部分の重合化度は、典型的に80から約110単位である。プロピレン部分の重合化度は、典型的に20から約60単位である。本発明に従って使用するのに適したこのような化合物の例は、既知であり、例えば、Pluronic(登録商標)F68の商品名でBASF Germanyから市販されているものを含む。
b)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば既知であり、TWEEN(登録商標)の商品名で市販されているタイプのもの、例えばTween 20[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート]、Tween 40[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート]、Tween 60[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート]、Tween 80[ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート]、Tween 65[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート]、Tween 85[ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート]、Tween 21[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート]、Tween 61[ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート]、およびTween 81[ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート]。好ましいのはTween 20およびTween 80である。
c)ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSPANの商品名で市販されているタイプのもの、例えばソルビタンモノラウリル、モノパルミチル、モノステアリル、トリステアリル、モノオレイルおよびトリオレイルエステルを含む。
d)例えばダイズリン脂質、例えば既知であり、商品名Lipoid(登録商標)S75としてLipoidから市販されている、レシチン;または、例えば既知であり、商品名Phospholipon(登録商標)90としてNattermann, Epikuron 100Hから、またはEpikuron 145V, Epikuron 170またはEpikuron 200としてDegussa, Bioactivesから市販されている、卵リン脂質。
好ましくは、ポロキサマー、Tween 20および/またはTween 80を使用する。
本発明の化合物の包埋に使用するポリマー(複数もある)がポリエステルであるとき、該微粒子は、好ましくはさらに塩基性化合物、例えば塩基性塩または塩基、例えば塩基性炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムまたはプロタミン、例えばヒトプロタミンまたはサケプロタミン、またはポリリシンまたはジメチルアミノエチルメタクリレートのようなアミン−残基を担持する天然もしくは合成ポリマーを含む。
これらおよびの賦形剤、ならびにここに記載の製造法について広範な文献を参照でき、特に引用により本明細書に包含するHandbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetikおよびangrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorfおよびその以前の版を参照のこと。
好ましくは、本発明の微粒子は、活性成分として本発明の化合物、例えば式IIの化合物、好ましくは式IIIの化合物、さらにより好ましくは化合物Aのみを含む。好ましくは、本発明の微粒子は、パモ酸塩の形の本発明の化合物、例えば式IIの化合物またはIIIを、さらにより好ましくは化合物Aのパモ酸塩を含む。
本発明の微粒子の製造に使用し得る方法は慣用法であるか、当業者に既知であるか、または、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991、Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版およびE. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999)に記載のもののような方法に基づき得る。
本発明は、他の局面において
(i)
(ia)適当な有機溶媒または溶媒混合物にポリマー(複数もある)を溶解し、
そして所望により
−工程(ia)で得た溶液に多孔性作用剤(porosity influencing agent)を溶解/分散させるか、または
−塩基性塩を工程(ia)で得た溶液に添加するか、
−界面活性剤を工程(ia)で得た溶液に添加し;
(ib)本発明の化合物を工程(ia)で得たポリマー溶液に溶解するか、または
本発明の化合物を、工程(ia)で使用した溶媒と混和性の溶媒に溶解し、該溶液と該ポリマー溶液を混合するか、または
本発明の化合物を直接ポリマー溶液に溶解するか、または
水溶性塩の形の本発明の化合物を水性相に溶解し、該水溶液をポリマー溶液(ia)で乳化する;
ことを含む内部有機相の製造を行い;
(ii)
(iia)pHを7−7.5に調製するために緩衝液、例えば酢酸またはリン酸緩衝液、例えばNaHPOおよびKHPOを製造し、そして
(iib)工程(iia)で得た溶液に安定化剤を溶解する;
ことを含む外部水性相の製造を行い;
(iii)内部有機相と外部水性相を、例えば高剪断力を作る装置で、例えばタービンまたは静的ミキサーで混合して、エマルジョンを形成し;そして
(iv)該微粒子を、溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、該微粒子を、例えば水で洗浄し、該微粒子回収し、そして、例えば凍結乾燥または真空乾燥により乾燥させる
ことを含む、本発明の微粒子の製造法を提供する。
ポリマーのための適当な有機溶媒は、例えば酢酸エチル、アセトン、THF、アセトニトリル、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサフルオロイソプロパノールを含む。
工程(iib)の安定化剤の適当な例は
a)好ましくは、約10,000から約150,000Da、例えば約30,000Daの重量平均分子量を有するポリビニルアルコール(PVA)。簡便には、該ポリビニルアルコールは、20℃で4%水溶液でまたはDIN 53015で測定したとき、約3から約9mPa sの動的粘度の低粘性を有する。適当には、該ポリビニルアルコールは酢酸ポリビニルの加水分解により得られる。好ましくは、酢酸ポリビニルの含量は、ポリビニルアルコールの約10から約90%である。簡便には、加水分解度は約85から約89%である。典型的に残りのアセチル含量は約10から12%である。好ましい商標は、Clariant AG Switzerlandから入手可能なMowiol(登録商標)4−88、8−88および18−88を含む。
好ましくは該ポリビニルアルコールは、外部水性相の容量の約0.1から約5重量%、例えば約0.5重量%の量で存在する;
b)例えばセルロースと、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの各々との反応により形成されたヒドロキシエチルセルロース(HEC)および/またはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)。HECおよびHPCは、広範囲な粘性のタイプが入手可能である;好ましくは粘性は中程度である。好ましい商標はHercules Inc.のNatrosol(登録商標)、例えばNatrosol(登録商標)250MR、およびHercules Inc.のKlucel(登録商標)を含む。
好ましくは、HECおよび/またはHPCは、外部水性相の容量の約0.01から約5重量%、例えば約0.5重量%の量で存在する;
c)例えば、適当には約2,000から20,000Daの分子量のポリビニルピロリドン。適当な例は、約2,500Daの平均分子量のPovidone K12 F、約8,000Daの平均分子量のPovidone K15、または約10,000Daの平均分子量のPovidone K17として一般的に既知のものを含む。好ましくは、該ポリビニルピロリドンは、外部水性相の容量の約0.1から約50重量%、例えば10重要%の量で存在する;
d)ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチン。簡便には、該ゼラチンは、20℃で10%溶液について約25から約35cpsの粘度を有する。典型的に10%溶液のpHは約6から約7である。適当な商標は、高分子量を有し、例えばNorland Products Inc, Cranbury New Jersey USAから得られるNorland高分子量魚ゼラチンである。
好ましくは、該ゼラチンは、外部水性相の容量の約0.01から約5重量%、例えば約0.5重量%の量で存在する。
好ましくは、ポリビニルアルコールを使用する。好ましくは、ゼラチンを使用しない。好ましくは、該微粒子はゼラチン不含有である。
得られた微粒子は、数ミクロン以下(submicron)から数ミリメーターの直径を有し得る;例えば最大約250ミクロン、例えば10から200ミクロン、好ましくは10から130ミクロン、より好ましくは10から90ミクロン、さらにより好ましくは10から60ミクロンの直径を、例えば注射針の通過を容易にするために努力すべきである。狭い粒子サイズ分布が好ましい。例えば該粒子サイズ分布は、例えばx10<15ミクロン、x50<40ミクロンまたはx90<70ミクロンであり得る。
微粒子および単位用量の内容の均一性は優れている。単位用量は、理論値の約75%から約125%、例えば約85から約115%、例えば約90から約110%、または約95から約105%の変動で作り得る。
乾燥状態の該微粒子を、例えば予充填シリンジまたはバイアル中で、抗凝集剤と例えば混合し、例えばコーティングしてよく、または例えば抗凝集剤の相によりカバーし得る。
適当な抗凝集剤は、例えばマンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウム、または、例えば上記の特性を有する水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含む。
好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の約0.1から約10重量%、例えば約4重量%の量で存在する。
投与前に、該微粒子を、注射に適当な媒体に懸濁する。
従って、本発明は、さらに、媒体中に本発明の微粒子を含む医薬組成物を提供する。該媒体は、所望によりさらに:a)1個またはそれ以上の湿潤剤;および/またはb)1個またはそれ以上の等張化剤;および/またはc)1個またはそれ以上の増粘剤を含み得る。
好ましくは、該媒体は水ベースであり、例えば水、例えば脱イオン水と、所望によりpHを7−7,5に調製するための緩衝剤、例えばNaHPOとKHPOの混合物のようなリン酸緩衝剤、および1個またはそれ以上の上記のa)、b)および/またはc)の試薬を含み得る。
しかしながら、水を媒体として使用するとき、本発明の微粒子は懸濁し得ず、水性相の上に浮遊し得る。本発明の微粒子が水性媒体に懸濁する能力を改善するために、該媒体は好ましくは湿潤剤a)を含む。該湿潤剤は、微粒子の媒体中への速く、かつ適当な懸濁性を可能にするために選択する。好ましくは、該微粒子は該媒体により速く濡れ、そしてその中に懸濁液を速く形成する。
本発明の微粒子を水ベースの媒体に懸濁させるのに適当な湿潤剤は、非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含み、その特徴は上記である。湿潤剤の混合物を使用し得る。好ましくは、該湿潤剤はPluronic F68、Tween 20および/またはTween 80を含む。
該湿潤剤(複数もある)は、投与すべき組成物の約0.01から約1重量%、好ましくは0.01から0.5重量%存在し得、そして媒体の約0.01から5mg/ml、例えば約2mg/mlで存在し得る。
好ましくは、該媒体は、さらに等張化剤b)、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロース、またはグリセリンを含む。好ましくは、該等張化剤はマンニトールである。
等張化剤の量は、投与すべき組成物の等張性を調製するために選択する。等張化剤が、例えば上記の通り凝集を減少させるために微粒子中に包含されているとき、等張化剤の量は、両方の合計であると理解すべきである。例えば、マンニトールは、好ましくは投与すべき組成物の約1重量%から約5重量%、好ましくは約4.5重量%であり得る。
好ましくは、該媒体は、さらに増粘剤c)を含む。適当な増粘剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、またはアルミニウムモノステアレートを含む。
低粘性のCMC−Naを、簡便には使用し得る。態様は上記の通りであり得る。典型的に、低分子量のCMC−Naを使用する。粘度はスピンドル1が60rpmのBrookfield LVT粘度計で1%(w/v)水溶液で25℃で測定したとき、約1から約30mPa s、例えば約10から約15mPa sであるか、または0.1から1%水溶液としてNaCMC 7LF(低分子量)の溶液について1から15mPa*sの粘度である。
上記の特性を有するポリビニルピロリドンを使用し得る。
増粘剤、例えばCMC−Naは、媒体(容量)の約0.1から約2%、例えば約0.7%または約1.75%、例えば媒体中約1から約30mg/ml、例えば約7mg/mlまたは約17.5mg/mlの濃度で存在し得る。
さらなる局面において、本発明は、本発明の微粒子および本発明の媒体を含む、キットを提供する。例えば、該キットは、例えば下記の通りの投与すべき本発明の化合物の正確な量を含む微粒子、および約1から約5ml、例えば約2mlの本発明の媒体を含み得る。
一つの態様において、所望により抗凝集剤と混合されていてよい該乾燥微粒子を、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填し、例えばγ照射を使用して、滅菌し得る。投与前に、該微粒子を、該容器中で適当な媒体、例えば上記の媒体を添加することにより懸濁させ得る。例えば、所望により抗凝集剤と混合されていてよい該乾燥微粒子、増粘剤および/または等張化剤、および懸濁液用媒体を、ダブルチャンバーシリンジに別々に入れ得る。微粒子と抗凝集剤および/または増粘剤および/または等張化剤の混合物はまた本発明の一部を形成する。
他の態様において、滅菌条件下、乾燥滅菌した所望により抗凝集剤と混合されていてよい微粒子を、適当な媒体、例えば上記媒体に懸濁し、容器、例えばバイアルまたはシリンジに充填し得る。媒体の溶媒、例えば水を、次いで、例えば凍結乾燥または真空下の蒸発により除去し得、容器中の微粒子および固体成分の混合物とする。投与前に、該微粒子および該媒体の固体成分を、該容器中、適当な媒体、例えば水、例えば輸液用水、または好ましくは低モル濃度リン酸緩衝溶液の添加により懸濁し得る。例えば、該微粒子、所望により該抗凝集剤、および媒体の固体および懸濁液用媒体、例えば水の混合物のダブルチャンバーシリンジに別々に入れ得る。
本発明の微粒子および組成物は
a)過剰なGH分泌および/または過剰なIGF−1を含むまたはそれが関連する病因を伴う障害の予防または処置、例えば先端巨大症の処置ならびにI型またはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば脈管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害および曙現象、およびインシュリンまたはグルカゴン放出に関係する他の代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インシュリン性肥満の処置のために、
b)腸皮膚(enterocutaneous)および膵臓皮膚(pancreaticocutaneous)フィステル、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、AIDS関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌腫瘍(例えばGEP腫瘍、例えばVIP産生腫瘍、グルカゴノーマ、インシュリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ細胞悪性物、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌腫ならびに消化器出血、例えば食道静脈瘤出血の処置に、
c)血管形成、炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば胞状黄斑浮腫、特発性胞状黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生関連障害および増殖性網膜症を含む、上記の炎症性障害の予防または処置のために、
d)例えば臓器、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における、移植片血管疾患(graft vessel disease)、例えば同種−または異種移植片脈管障害、例えば移植片血管アテローム性動脈硬化症を予防しまたは戦うために、または静脈移植片狭窄、例えばカテーテル法または経皮経管的血管形成術のような血管掻爬法、レーザー処置または血管内膜もしくは内皮の無傷さを損なう他の侵襲性方法が原因の、血管傷害後の再狭窄および/または血管閉塞の予防または処置に、
e)ソマトスタチン受容体発現性または蓄積性腫瘍、例えば下垂体腫瘍、例えばクッシング病または症候群、胃腸膵臓(gastro-enteropancreatic)カルチノイド、中枢神経系の、乳房の、前立腺(進行したホルモン難治性前立腺癌を含む)の、卵巣のまたは結腸の腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、クロム親和細胞腫、髄様甲状腺癌腫、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置のために
有用である。
好ましくは、本発明の微粒子および組成物は、先端巨大症および癌、例えばクッシング病または症候群、カルチノイドの処置に有用である。
本発明の微粒子および組成物の特性は、標準動物試験または臨床試験で試験し得る。
本発明の微粒子および組成物は、十分耐容性である。
本発明の化合物は、本発明の微粒子からおよび本発明の組成物から、数週間、例えば約4週間から6ヶ月にわたり放出される。
本発明の組成物の適当な投与量は、もちろん、例えば処置すべき状態(例えば疾患のタイプまたは耐性の性質)、使用する薬剤、所望の効果および投与の形態に依存して変化するであろう。
一般に、十分な結果が、約0.2から約100mg、例えば0.2から約35mg、好ましくは約3から約100mgの本発明の化合物/注射/月、または約0.03から約1.2mg、例えば0.03から0.3mg/動物体重kg/月の投与、例えば非経腸投与により得られる。患者のための適当な毎月の投与量は、約0.3mgから約100mgの本発明の化合物、例えば式IIIの化合物、例えば化合物Aである。
下記実施例は、限定することなく、本発明を説明するために提供する。
実施例1から4:微粒子
ポリ−(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を、表1に示す量の塩化メチレンに溶解する。該ポリマー溶液を、次いで、化合物Aパモ酸塩に添加する。得られた懸濁液をUltra-Turraxで1分処理する。
2lの水を90℃に加熱する。加熱中に、表1に記載の量のリン酸塩を、交互に添加する。90℃で、表1に記載の量のPVA18−88を添加する。得られた溶液を、次いで20℃に冷却し、水を加えて所定量とする。
ポリマー/薬剤懸濁液およびPVA/リン酸塩溶液を混合し、塩化メチレンを真空下で蒸発させ、微粒子を濾取し、水(WBU)で洗浄し、減圧下(0.1mbar)、室温で乾燥させる。
Figure 0004682145
1 粒子サイズ分布:x90<15ミクロン
2 粒子サイズ分布:x90<3ミクロン
実施例5から8:微粒子
Figure 0004682145
該ポリマーを、表2に記載の量の塩化メチレンに溶解する。該ポリマー溶液を、次いで、化合物Aパモ酸塩に添加する。得られた懸濁液をUltra-Turraxで1分処理する。
2lの水を90℃に加熱する。加熱中に、表2に記載の量のリン酸塩を、交互に添加する。90℃で、表2に記載の量のPVA18−88を添加する。得られた溶液を、次いで20℃に冷却し、水を加えて所定量とする。
ポリマー/薬剤懸濁液およびPVA/リン酸塩溶液を混合し、塩化メチレンを真空下で蒸発させ、微粒子を濾取し、水(WBU)で洗浄し、減圧下(0.1mbar)、室温で乾燥させる。
実施例9:媒体組成物AからG
表3に記載の量のCMC−Na、マンニトールおよびPluronic F68を、約90℃の熱い約15ml脱イオン水に、磁気撹拌子で激しく撹拌しながら溶解する。得られた透明溶液を20℃に冷却し、脱イオン水で20.0mlとする。
Figure 0004682145
媒体Eは、ダブルチャンバーシリンジでの使用に好ましい。
実施例10:
384mgまたは576mgの実施例2aおよび2bの微粒子を、6Rバイアル中、2.0mlの組成物Dの媒体に懸濁する。該懸濁液を約30秒振盪することにより均質化する。該再構成された懸濁液は、20ゲージ針を使用して、何の問題もなく注射できる。
実施例11:
240mgの実施例2aおよび2bの微粒子を、1mlの媒体組成物F中に再構成し、プロペラミキサーで400rpmで1から12時間均質化し、次いで、Telstar凍結乾燥機で凍結乾燥する。
1ml純水(WBU)での微粒子凍結乾燥物の再構成は、20ゲージ針を使用して、何の問題もなく注射できる、微粒子の速く良好な濡れをもたらす。
実施例12:微粒子からの化合物Aの放出
4mgの化合物A/ウサギkgに対応する量の実施例2aおよび2bの微粒子を、1mlの媒体組成物Dに懸濁する。該懸濁液を約30秒振盪することにより均質化し、試験開始前体重約3kgのウサギの左腓腹筋に18G針を使用して注射する。
血液サンプル(約1ml)を55日間にわたり採取する。化合物Aの血漿レベルを、ELISA法を使用して測定する。投与後の化合物Aの平均濃度を表4に示す。平均AUC(0−55 d)は、実施例2aで454ng/ml dおよび実施例2bで296ng/ml dであることが判明する。
Figure 0004682145

Claims (13)

  1. ポリマーマトリックスに包埋された、遊離形、塩形、または被保護形のシクロ[{4−(NH −C −NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]〔式中、Phgは−HN−CH(C )−CO−を意味し、そしてBzlはベンジルを意味する。〕を含み、該ポリマーマトリックスが直鎖ポリラクチド−コ−グリコリドおよび分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む、微粒子。
  2. シクロ[{4−(NH −C −NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]がパモ酸塩形である、請求項1に記載の微粒子。
  3. ポリマーマトリックスが、Resomer(登録商標)RG、および50,000Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む、請求項1または2に記載の微粒子。
  4. 直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド対分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドの比が50:50である、請求項1から3のいずれかに記載の微粒子。
  5. シクロ[{4−(NH −C −NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]が、5ミクロン未満の粒子サイズを有する無定形粉末である、請求項1から4のいずれかに記載の微粒子。
  6. シクロ[{4−(NH −C −NH−CO−O−)Pro}−Phg−DTrp−Lys−Tyr(4−Bzl)−Phe]の粒子サイズ分布がx90<3.0ミクロンである、請求項1から5のいずれかに記載の微粒子。
  7. さらに界面活性剤、多孔性作用剤および/または塩基性塩を含む、請求項1からのいずれかに記載の微粒子。
  8. 請求項1からのいずれかに記載の微粒子および湿潤剤を含む水ベースの媒体を含む、医薬組成物。
  9. 湿潤剤がポロキサマーおよび/またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含む、請求項記載の組成物。
  10. 媒体が等張化剤を含む、請求項またはに記載の組成物。
  11. 媒体が増粘剤を含む、請求項8から10のいずれかに記載の組成物。
  12. 請求項1からのいずれかに記載の微粒子および水ベースの媒体を含む、キット。
  13. 求項1からのいずれかに記載の微粒子または請求項から1のいずれかに記載の医薬組成物を含、過剰のGH−および/またはIGF−1分泌を含むまたはそれが関連する病因を伴う疾患または障害処置用医薬
JP2006538808A 2003-11-14 2004-11-12 ソマトスタチンアナログを含む微粒子 Active JP4682145B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0326602A GB0326602D0 (en) 2003-11-14 2003-11-14 Organic compounds
GB0406241A GB0406241D0 (en) 2004-03-19 2004-03-19 Organic compounds
PCT/EP2004/012870 WO2005046645A1 (en) 2003-11-14 2004-11-12 Microparticles comprising somatostatin analogues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007511482A JP2007511482A (ja) 2007-05-10
JP2007511482A5 JP2007511482A5 (ja) 2011-02-24
JP4682145B2 true JP4682145B2 (ja) 2011-05-11

Family

ID=34593737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006538808A Active JP4682145B2 (ja) 2003-11-14 2004-11-12 ソマトスタチンアナログを含む微粒子

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7759308B2 (ja)
EP (1) EP1686964B9 (ja)
JP (1) JP4682145B2 (ja)
KR (1) KR101233892B1 (ja)
AR (1) AR047310A1 (ja)
AT (1) ATE455537T1 (ja)
AU (1) AU2004289055C1 (ja)
BR (1) BRPI0416227B8 (ja)
CA (1) CA2541944C (ja)
CY (2) CY1110293T1 (ja)
DE (1) DE602004025271D1 (ja)
DK (1) DK1686964T3 (ja)
EC (1) ECSP066565A (ja)
ES (1) ES2339026T3 (ja)
HK (1) HK1093682A1 (ja)
HR (1) HRP20100190T1 (ja)
IL (1) IL175286A (ja)
IS (1) IS8480A (ja)
LU (1) LU92701I2 (ja)
MA (1) MA28155A1 (ja)
MX (1) MXPA06005357A (ja)
MY (1) MY158342A (ja)
NO (2) NO337172B1 (ja)
NZ (1) NZ546788A (ja)
PE (1) PE20050581A1 (ja)
PL (1) PL1686964T3 (ja)
PT (1) PT1686964E (ja)
RU (1) RU2404749C2 (ja)
SI (1) SI1686964T1 (ja)
TW (1) TWI295178B (ja)
WO (1) WO2005046645A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY158342A (en) * 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
BR122019027412B8 (pt) * 2005-12-22 2021-07-27 Novartis Ag composição farmacêutica de liberação sustentada na forma de micropartículas, processo para preparação das ditas micropartículas, e kit de administração
KR100816065B1 (ko) * 2006-11-27 2008-03-24 동국제약 주식회사 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐
EP2167039B1 (en) * 2007-05-18 2016-09-28 Durect Corporation Improved depot formulations
PE20090387A1 (es) 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
KR20100110848A (ko) * 2008-01-30 2010-10-13 노파르티스 아게 옥트레오티드 및 3종의 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제
US9629798B2 (en) * 2008-04-03 2017-04-25 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Hemostatic microspheres
WO2010003939A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Novartis Ag Use of pasireotide for the treatment of endogenous hyperinsulinemic hypoglycemia
US20100151033A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Novartis Ag Octreotide depot formulation with constantly high exposure levels
US8815971B2 (en) 2008-12-22 2014-08-26 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US8822610B2 (en) 2008-12-22 2014-09-02 ATRP Solutions, Inc. Control over controlled radical polymerization processes
US9783628B2 (en) 2009-04-23 2017-10-10 ATRP Solutions, Inc. Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids
WO2010123574A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Atrp Solutions Inc Star macromolecules for personal and home care
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
WO2014121188A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
US9587064B2 (en) 2010-12-08 2017-03-07 ATRP Solutions, Inc. Salt-tolerant star macromolecules
WO2013131879A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag New application for pasireotide
MX368683B (es) 2012-08-30 2019-10-11 Pilot Polymer Tech Inc Agentes espesantes de mecanismo dual para fluidos de fracturación hidráulica.
US9737605B2 (en) 2013-03-11 2017-08-22 Durect Corporation Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier
TW201605488A (zh) * 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及/或治療多囊腎病之藥物
WO2016004357A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 ATRP Solutions, Inc. Surfactant-compatible star macromolecules

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
EP1240896A3 (en) 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
DK1098660T3 (da) * 1998-07-23 2003-02-17 Sod Conseils Rech Applic Indkapsling af vandopløselige peptider
JP4303438B2 (ja) 1999-08-18 2009-07-29 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス ペプチドの持続放出製剤
GB0018891D0 (en) * 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
AU2003221497A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-22 Novartis Ag Pharmaceutical microparticles
MY158342A (en) * 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP066565A (es) 2006-10-17
HRP20100190T1 (hr) 2010-06-30
ATE455537T1 (de) 2010-02-15
MXPA06005357A (es) 2006-07-10
WO2005046645A1 (en) 2005-05-26
CY1110293T1 (el) 2015-01-14
EP1686964A1 (en) 2006-08-09
AR047310A1 (es) 2006-01-18
BRPI0416227B8 (pt) 2021-05-25
PL1686964T3 (pl) 2010-06-30
NO20062777L (no) 2006-08-14
PT1686964E (pt) 2010-02-04
RU2404749C2 (ru) 2010-11-27
US20120214749A1 (en) 2012-08-23
AU2004289055C1 (en) 2009-05-21
NO337172B1 (no) 2016-02-01
AU2004289055A1 (en) 2005-05-26
NO2016003I1 (no) 2016-02-02
HK1093682A1 (en) 2007-03-09
BRPI0416227A (pt) 2007-01-02
KR101233892B1 (ko) 2013-02-18
US20100272809A1 (en) 2010-10-28
JP2007511482A (ja) 2007-05-10
CA2541944A1 (en) 2005-05-26
US20070212418A1 (en) 2007-09-13
DK1686964T3 (da) 2010-05-17
IS8480A (is) 2006-05-23
BRPI0416227B1 (pt) 2019-06-18
ES2339026T3 (es) 2010-05-14
EP1686964B9 (en) 2010-08-04
NO2016003I2 (no) 2016-02-02
AU2004289055B2 (en) 2008-10-30
PE20050581A1 (es) 2005-09-09
TWI295178B (en) 2008-04-01
KR20060115873A (ko) 2006-11-10
IL175286A0 (en) 2006-09-05
US7759308B2 (en) 2010-07-20
SI1686964T1 (sl) 2010-05-31
CA2541944C (en) 2014-02-25
DE602004025271D1 (de) 2010-03-11
MA28155A1 (fr) 2006-09-01
US8188037B2 (en) 2012-05-29
CY2015011I2 (el) 2016-04-13
IL175286A (en) 2012-05-31
NZ546788A (en) 2009-12-24
EP1686964B1 (en) 2010-01-20
CY2015011I1 (el) 2016-04-13
LU92701I2 (fr) 2015-11-02
RU2006120484A (ru) 2007-12-27
TW200529883A (en) 2005-09-16
MY158342A (en) 2016-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8188037B2 (en) Microparticles comprising somatostatin analogues
JP5469810B2 (ja) 600ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコールを含む医薬組成物
US9351923B2 (en) Extended-release composition comprising a somatostatin derivative in microparticles
ZA200602577B (en) Microparticles comprising somatostatin analogues
MX2008015917A (es) Formulaciones de liberacion sostenida de inhibidores de aromatasa.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070718

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071024

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100928

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20101228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110201

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110207

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4682145

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140210

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250