JP2007511482A5 - - Google Patents

Description

放射状の直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)は、好ましくは約１０,０００から２００,０００、好ましくは２５,０００から１００,０００、とりわけ３５,０００から６０,０００、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量Ｍ_ｗを有し、かつ例えば１.７から３.０、例えば２.０から２.５の多分散性を有する。Ｍ_ｗ３５,０００またはＭ_ｗ６０,０００の星型ポリマーの固有粘度は、クロロホルム中で各々０.３６または０.５１dl／ｇである。Ｍ_ｗ５２,０００を有する星型ポリマーは、クロロホルム中０.４７５dl／ｇの粘度を有する。

ｂ)好ましくは低分子量を有するカルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)。粘性は、例えば２％水溶液で２０cPまで、または８から２５mPa sの粘度であり得る。簡便には、置換度は約０.５から約１.４５、好ましくは約０.７である。典型的にナトリウム含量は約５％から約１２％である。
好ましくは、該ＣＭＣ−Ｎａは、微粒子の約０.１から約２０重量％、例えば約５重量％の量で存在する。

ｄ)例えば約１,０００から約１０,０００Da、好ましくは約１,０００から約３,３５０Daの重量平均分子量のポリエチレングリコール。適当な例は、一般的に既知であり、商品名Carbowax(登録商標)としてDow&Union Carbideから市販されている、例えば３,３５０DaのＭｗのものを含む。３,３５０Daの重量平均分子量のポリエチレングリコールは、９８.９±０.３℃で７６から１１０cStの粘度を有する。１０００から３５００DAのＭｗのポリエチレングリコールは、９８.９±０.３℃で１６から１２３cStの粘度を有する。

工程(iiｂ)の安定化剤の適当な例は
ａ)好ましくは、約１０,０００から約１５０,０００Da、例えば約３０,０００Daの重量平均分子量を有するポリビニルアルコール(ＰＶＡ)。簡便には、該ポリビニルアルコールは、２０℃で４％水溶液でまたはＤＩＮ ５３０１５で測定したとき、約３から約９mPa sの動的粘度の低粘性を有する。適当には、該ポリビニルアルコールは酢酸ポリビニルの加水分解により得られる。好ましくは、酢酸ポリビニルの含量は、ポリビニルアルコールの約１０から約９０％である。簡便には、加水分解度は約８５から約８９％である。典型的に残りのアセチル含量は約１０から１２％である。好ましい商標は、Clariant AG Switzerlandから入手可能なMowiol(登録商標)４−８８、８−８８および１８−８８を含む。
好ましくは該ポリビニルアルコールは、外部水性相の容量の約０.１から約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する；

ｄ)ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチン。簡便には、該ゼラチンは、２０℃で１０％溶液について約２５から約３５cpsの粘度を有する。典型的に１０％溶液のｐＨは約６から約７である。適当な商標は、高分子量を有し、例えばNorland Products Inc, Cranbury New Jersey USAから得られるNorland高分子量魚ゼラチンである。
好ましくは、該ゼラチンは、外部水性相の容量の約０.０１から約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する。

低粘性のＣＭＣ−Ｎａを、簡便には使用し得る。態様は上記の通りであり得る。典型的に、低分子量のＣＭＣ−Ｎａを使用する。粘度はスピンドル１が６０rpmのBrookfield LVT粘度計で１％(ｗ／ｖ)水溶液で２５℃で測定したとき、約１から約３０mPa s、例えば約１０から約１５mPa sであるか、または０.１から１％水溶液としてＮａＣＭＣ ７ＬＦ(低分子量)の溶液について１から１５mPa*sの粘度である。
上記の特性を有するポリビニルピロリドンを使用し得る。

実施例９：媒体組成物ＡからＧ
表３に記載の量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびPluronic F68を、約９０℃の熱い約１５ml脱イオン水に、磁気撹拌子で激しく撹拌しながら溶解する。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０.０mlとする。

実施例１２：微粒子からの化合物Ａの放出
４mgの化合物Ａ／ウサギkgに対応する量の実施例２ａおよび２ｂの微粒子を、１mlの媒体組成物Ｄに懸濁する。該懸濁液を約３０秒振盪することにより均質化し、試験開始前体重約３kgのウサギの左腓腹筋に１８Ｇ針を使用して注射する。
血液サンプル(約１ml)を５５日間にわたり採取する。化合物Ａの血漿レベルを、ＥＬＩＳＡ法を使用して測定する。投与後の化合物Ａの平均濃度を表４に示す。平均ＡＵＣ(０−５５ ｄ)は、実施例２ａで４５４ng／ml ｄおよび実施例２ｂで２９６ng／ml ｄであることが判明する。

Claims (13)

1. ポリマーマトリックスに包埋された、遊離形、塩形、または被保護形のシクロ[｛４−(ＮＨ _２ −Ｃ _２ Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]〔式中、Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ _６ Ｈ _５ )−ＣＯ−を意味し、そしてＢｚｌはベンジルを意味する。〕を含み、該ポリマーマトリックスが直鎖ポリラクチド−コ−グリコリドおよび分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドを含む、微粒子。
2. シクロ[｛４−(ＮＨ _２ −Ｃ _２ Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]がパモ酸塩形である、請求項１に記載の微粒子。
3. ポリマーマトリックスが、Resomer(登録商標)ＲＧ、および５０,０００Daの重量平均分子量を有する星型ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む、請求項１または２に記載の微粒子。
4. 直鎖ポリラクチド−コ−グリコリド対分枝鎖ポリラクチド−コ−グリコリドの比が５０：５０である、請求項１から３のいずれかに記載の微粒子。
5. シクロ[｛４−(ＮＨ _２ −Ｃ _２ Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]が、５ミクロン未満の粒子サイズを有する無定形粉末である、請求項１から４のいずれかに記載の微粒子。
6. シクロ[｛４−(ＮＨ _２ −Ｃ _２ Ｈ _４ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]の粒子サイズ分布がｘ９０＜３.０ミクロンである、請求項１から５のいずれかに記載の微粒子。
7. さらに界面活性剤、多孔性作用剤および／または塩基性塩を含む、請求項１から６のいずれかに記載の微粒子。
8. 請求項１から７のいずれかに記載の微粒子および湿潤剤を含む水ベースの媒体を含む、医薬組成物。
9. 湿潤剤がポロキサマーおよび／またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルを含む、請求項８記載の組成物。
10. 媒体が等張化剤を含む、請求項８または９に記載の組成物。
11. 媒体が増粘剤を含む、請求項８から１０のいずれかに記載の組成物。
12. 請求項１から７のいずれかに記載の微粒子および水ベースの媒体を含む、キット。
13. 請求項１から７のいずれかに記載の微粒子または請求項８から１１のいずれかに記載の医薬組成物を含む、過剰のＧＨ−および／またはＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれが関連する病因を伴う疾患または障害の処置用医薬。