CN100400098C - 包含奥曲肽微粒的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的药物组合物包含线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒，其中聚合物含有小于1%的硅油或庚烷。

Description

包含奥曲肽微粒的药物组合物

本发明涉及药物组合物，特别涉及贮库微粒。

用于注射用混悬液的醋酸奥曲肽微粒可以作为药物组合物以商标名SANDOSTATIN LAR商购获得。这些药物组合物尤其适用于肢端肥大患者的长期维持治疗，并适用于与恶性类癌瘤和血管活性肠肽瘤(血管活性肠多肽瘤)相关的严重腹泻和面红的治疗。通常这些药物组合物每月施用一次。奥曲肽以在小瓶中的无菌药物组合物形式提供，当与用于混悬的载体如无菌水混合时，该无菌药物组合物成为混悬液，其通过臀肌内注射施用。

可由奥曲肽的醋酸盐制备醋酸奥曲肽微粒，将其分散在生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)-葡萄糖星形聚合物中(在例如美国专利5,922,682中有公开，其内容引入本文作为参考)。根据美国专利5,538,739(其内容引入本文作为参考)的教导制备醋酸奥曲肽微粒，包括使用硅油和庚烷。可在终产品中检测到痕量的这些原料。

迄今为止，市场上尚无基于线性聚(丙交酯-乙交酯)的用于胃肠外施用的缓释形式的奥曲肽组合物。本发明提供了一种奥曲肽的缓释制剂，其比市场上可得到的奥曲肽制剂花费少并且更容易制备。

本发明提供了商业上可接受的用线性聚(丙交酯-乙交酯)(在下文中称为PLG)制备的醋酸奥曲肽微粒，该醋酸奥曲肽微粒具有与SANDOSTATIN LAR相似的药物动力学特征和可接受的药物负荷量，同时还具有高纯度且可以不含硅油和庚烷。

因此，一方面，本发明提供了

i)包含线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒的药物组合物，其中聚合物含有小于1％重量/重量的硅油或庚烷或

ii)包含线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒的药物组合物，其中聚合物不含硅油或庚烷(在下文中二者均被称为本发明的微粒)。

另一方面，本发明提供了制备醋酸奥曲肽微粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)将醋酸奥曲肽溶解或分散在含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷中以形成分散液或均质溶液；

b)将所述的分散液与有效量的连续工作介质(process medium)混合以形成乳液，该乳液含有所述的工作介质和包含所述醋酸奥曲肽、所述溶剂和所述线性聚(丙交酯-乙交酯)的微滴；和

c)形成所述乳液后立即将所述乳液全部加入有效量的提取介质中以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒。

A-另一方面，本发明提供了制备醋酸奥曲肽微粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)将醋酸奥曲肽分散在含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷中以形成分散液；

b)将所述的分散液与有效量的连续工作介质混合以形成乳液，该乳液含有所述工作介质例如水或优选地含有稳定剂如PVA的水性缓冲液和包含所述醋酸奥曲肽、所述溶剂和所述线性聚(丙交酯-乙交酯)的微滴；

c)形成所述乳液后立即将所述乳液全部加入有效量的提取介质例如水相如稳定剂如聚乙烯醇的水性溶液中，以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒，和

d)收集并干燥微粒，例如冷冻干燥或真空干燥。

B-本发明提供了通过复乳法制备醋酸奥曲肽微粒的方法，该改进方法包括以下步骤：

a)将醋酸奥曲肽溶解在水性溶液例如水或缓冲的水性溶液中，将醋酸奥曲肽水性溶液与含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷一起进行乳化以形成油包水型乳液；和

b)将所述乳液与水性溶液例如含有稳定剂如聚乙烯醇和任选地至少一种缓冲盐的水性溶液一起进行乳化以形成水包油包水型复乳，

c)形成所述的复乳后立即将所述复乳全部加入有效量的提取介质例如水相例如稳定剂如聚乙烯醇的水性溶液中，以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒；和

d)收集并干燥微粒，例如冷冻干燥或真空干燥。

可以使用醋酸奥曲肽的水性溶液，优选水溶液，然后将其与聚合物溶液一起进行乳化以形成乳液。

C-在一种通过乳化方法制备醋酸奥曲肽微粒的方法中，该改进方法包括以下步骤：

a)将在甲醇中的醋酸奥曲肽与含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷混合以形成溶液；和

b)将所述溶液与提取介质例如水或优选地含有稳定剂如PVA的水性缓冲液一起进行乳化；

c)形成所述乳液后立即将所述乳液全部加入有效量的提取介质例如水相例如稳定剂如聚乙烯醇的水性溶液中，以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒；和

d)收集并干燥微粒，例如冷冻干燥或真空干燥。

根据该方法C，优选将醋酸奥曲肽溶解在可与二氯甲烷混溶的极性有机溶剂中，优选甲醇。

该方法可如以上所述来实施。

方法A、B和C中的工作介质可以是例如水相如PVA的水性溶液，例如PVA和任选地至少一种缓冲盐的水性溶液。该工作介质可以被用于溶解聚合物的相同有机溶剂饱合以便稳定形成的乳液微滴并避免乳液微滴中聚合物溶剂的过快提取。

在方法A、B和C的步骤a)中，可以将PLG溶解在任何适合PLG溶解的溶剂中，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、六氟异丙醇、氯仿、丙酮。例如，可以将PLG以约1％至约40％、典型地约2-2.5％w/v的浓度溶解在二氯甲烷中。

在本发明的方法A、B和C中，当用于溶解PLG的适宜溶剂可与水混溶时，可以用水或用上述的水性溶液从微粒中提取除去适宜的聚合物溶剂。

当用于溶解PLG的适宜溶剂与水不混溶或难混溶时，则可以通过蒸发除去聚合物溶剂。步骤a)与本发明的方法A、B和C中所述的步骤a)相同。但是对于步骤b)，用高剪切应力将步骤a)中制备的分散液或溶液或乳液与适宜量的工作介质相混合，混合比例为1体积所述的步骤a)中的分散液或溶液与10至50体积的连续介质。然后，步骤c)包括通过在室温、搅拌如200rpm下蒸发溶剂同时连续抽出溶剂蒸汽达1至10小时、例如5小时并任选地加热至40℃、优选至52℃来硬化微粒；且步骤d)包括洗涤微粒例如用水洗涤、收集和干燥微粒例如冷冻干燥或真空干燥。

可以通过常规方式实施上述方法，例如可以使用高速搅拌机制备乳液。

醋酸奥曲肽在极性有机溶剂或水性溶液中的浓度优选为约1％至约20％w/v，优选约4％至10％w/v，更优选约4％至7％w/v，甚至更优选约5％w/v。优选在将奥曲肽与溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)相混合后形成均质溶液。不超过约20％v/v的(i)含有甲醇的溶液与(ii)含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷(例如聚(丙交酯-乙交酯)在有机溶剂中的浓度为不超过20％w/v)的混合物仍可以形成均质溶液，例如在(i)+(ii)混合物中不超过约20％v/v的溶液(i)。典型地，组分(i)与组分(ii)的重量比为约1∶8。

在步骤b)中，可以通过将醋酸奥曲肽/PLG-二氯甲烷混合物分散在水性工作介质中来制备乳液。连续相优选用聚合物溶剂如二氯甲烷饱和。

在将含有PLG/奥曲肽的混合物加入工作介质之前，优选用适宜的聚合物溶剂如二氯甲烷饱合工作介质以减少在乳液形成过程中从微滴中提取溶剂。然后，当将PLG/奥曲肽混合物加入工作介质中时，使用装置如均化器、螺旋桨等对工作介质进行机械搅拌。在方法的该步骤期间，通常没有溶剂从微滴中蒸发或除去。除了温度可以在防止二氯甲烷沸腾或防止工作介质胶凝或冻结或防止奥曲肽或PLG降解的范围内之外，形成乳液的温度不是特别关键的。形成乳液需要的时间相当短。一般而言，乳液可以在30秒至5分钟内形成，这取决于所用的稳定剂(如果存在的话)和工作介质的搅拌方法。优选存在稳定剂。

优选地，对于微粒制备方法中所制备的乳液，存在稳定剂的目的是防止凝聚。存在的浓度可以影响微粒的最终粒度。一般而言，稳定乳液的赋形剂在工作介质中的浓度可以是0.01％至约20％w/v，这取决于表面活性剂、聚合物溶剂以及所用的工作介质。稳定剂的量优选为约0.025％至约1％w/v。

适宜的稳定剂包括：

A)聚乙烯吡咯烷酮：适宜地，分子量可以为2000至20000道尔顿。适宜的例子包括通常已知的那些如Povidone K12 F(平均分子量约2500道尔顿)、Povidone K15(平均分子量约8000道尔顿)或Povidone K17(平均分子量约10000道尔顿)。优选地，聚乙烯吡咯烷酮以约0.1％至约20％w/v、例如约5％w/v的量存在。

B)羧甲基纤维素钠(NaCMC)：优选地，其具有低分子量。对于2％的水性溶液，粘度可以为例如不超过20cP或mPa s或8至25mPa s的粘度。适宜地，取代度为约0.5至约1.45，例如1.15至约1.45，例如0.7。典型地，钠含量为约5％至约12％，例如10.5％至约12％。

C)聚乙烯醇，在下文中称为PVA：在一个实施方案中，聚乙烯醇的分子量为约10000至约150000，例如约10000至约90000道尔顿，例如约30000道尔顿。

适宜地，聚乙烯醇具有低粘度，当在20℃下或用DIN 53015测定4％水性溶液时具有约3至约9mPa s的动力学粘度。适宜地，聚乙烯醇可以通过水解聚乙酸乙烯酯获得。优选地，聚乙酸乙烯酯的含量为约10％至约90％的聚乙烯醇。适宜地，水解度为约85％至约89％。典型地，残留的乙酰基含量为约10％至12％。优选的商标包括可由瑞士的Clariant AG获得的Mowiol4-88、Mowiol 8-88和Mowiol 18-88。

优选地，聚乙烯醇以约0.1％至约5％、例如约0.5％w/v的量存在。

D)明胶：优选地，明胶是猪明胶或鱼明胶。适宜地，对于20℃下的10％溶液，明胶具有约25至约35cps的粘度。

典型地，10％溶液的pH为约6至约7。适宜的商标具有高分子量，例如可由美国新泽西Cranbury的Norland Products Inc获得的Norland高分子量鱼明胶。优选地，明胶以约0.01％至约5％、例如0.5％或0.05％的量存在。

适宜地，可以使用聚乙烯醇。

在步骤c)中，立即将所有乳液转移入大体积的工作介质或其它适宜的提取介质中以立即从乳液的微滴中提取溶剂而形成本发明的微粒。

一旦乳液形成，尽可能快地将含有有机微滴的所有工作介质转移入提取介质中以便立即从微滴中除去大于20％至30％的溶剂，例如在3分钟之内。通常，使用水作为提取介质，但也可以使用其它溶剂或油。另外，可以向提取介质中加入盐以调整其离子强度或pH。所用的提取介质的量比较关键，因为必须有足够的介质存在以使溶剂几乎立即从微滴中提取出来。因此，提取介质的体积取决于用于溶解壁材料的溶剂及其在提取介质中的溶解度。一般而言，提取介质的体积应至少为溶解所有从微滴中提取出的溶剂所需要的体积，优选10倍或更高的体积。

在一个实施方案中，加入的水的pH为约7或更高。可以对该pH进行调整以提高本发明的微粒中奥曲肽的包封率。

优选地，存在水性磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲溶液。

从微滴中提取所有溶剂或几乎所有溶剂后，例如一般在15至30分钟内，通过离心、过滤等收集硬化的微粒。

在一个实施方案中，未使用明胶并且在本发明的微粒中不存在明胶。

丙交酯可以是D、L丙交酯或其混合物，例如外消旋DL丙交酯。

可以使用均聚物，例如聚(DL-丙交酯)均聚物。均聚物的分子量为约7,000至25,000道尔顿，例如18000道尔顿。

优选地，所用的聚合物是聚(DL-丙交酯-乙交酯)，在下文中称为PLG。

PLG中丙交酯与乙交酯单元的比例可以在宽范围内变化。但是优选丙交酯与乙交酯单元的摩尔比为90∶10至40∶60，例如(i)50∶50聚(丙交酯-乙交酯)或(ii)75∶25聚(丙交酯-乙交酯)或(iii)65∶35聚(丙交酯-乙交酯)。

聚合物可以是纯的聚(丙交酯-乙交酯)聚合物或与其它单元的共聚物。优选地，它们是纯的聚(丙交酯-乙交酯)聚合物。

典型地，PLG的平均分子量为约5,000至约70,000道尔顿，例如13000道尔顿。优选为约30,000至约70,000道尔顿，尤其是约40,000至约60,000道尔顿，更尤其是约50,000道尔顿。

PLG的固有粘度可以在宽范围内变化。但是优选地，当在标准条件下例如20℃下测定时，在六氟异丙醇或优选氯仿中的粘度为约0.1至约0.8dL/g，例如约0.2至约0.8dL/g。一个优选的例子在氯仿中具有0.45-0.55dL/g的粘度。

优选地，聚合物是无定形的。本发明的线性聚合物不是星形聚合物并且含有少于5％或优选不含星形聚合物，例如含有至少3个羟基并且分子量不超过20,000的多元醇或其活性衍生物与乳酸或其活性衍生物和乙醇酸或其官能衍生物的反应产物。这些星形聚合物产品在例如美国专利5,922,682中有公开。

可用常规方法制备本发明的线性聚合物，例如使用常规技术如缩聚和二聚物的开环。可以例如根据美国专利3,773,919(其内容引入本文作为参考)的教导进行制备。聚合物可以是乳酸或其活性衍生物如D，L-丙交酯与乙醇酸或其官能衍生物如乙交酯的反应产物。对于线性聚合物的制备，可以存在适宜的催化剂，例如氧化锌、碳酸锌、碱式碳酸锌、二乙基锌、有机锡化合物例如辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)、三丁基铝、钛、镁或钯化合物或一氧化铅。优选辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)。

聚合物优选由美国阿拉巴马伯明翰的Birmingham Polymers Inc.获得。

可以用常规方法制备醋酸奥曲肽，例如如美国专利4,395,403中所公开的那样进行制备，其内容引入本文作为参考。

对于本文中没有公开的本发明的微粒制备中的任何方面，所述的制备方面可以用常规方法或与已知方法类似的方法来实现。

在表面上或接近于表面的奥曲肽的量以及由此导致的初始药物突释可以通过用水例如pH 4.0的包含1/15摩尔醋酸盐的缓冲液简单洗涤5分钟来减少。

可以干燥本发明的微粒，例如以除去水或其它挥发性物质如二氯甲烷。

在干燥步骤中，本发明的微粒例如可以进行以下处理：

1)冷冻干燥处理或

2)10^-2至50毫巴、例如30毫巴或0.1mbar的真空

3)在干燥过程2)中在真空下，向在杯中的滤过的微粒中加入粉末形式的甘露醇并进行45℃至55℃、优选48℃至54℃、最优选50℃至52℃的加热。

或者，可以将挥发性溶剂如二氯甲烷从混悬在水性溶液、优选缓冲水溶液如磷酸钾/磷酸钠缓冲水溶液中的微粒中除去，任选地在干燥过程2)的真空条件下。

优选地，用氮气或其它惰性气体净化本发明的微粒。如果需要，可以将本发明的微粒进行加热，例如25℃至55℃，优选48℃至54℃。干燥阶段的持续时间可以为例如2小时至5天。

因此，本发明提供了通过乳化法制备醋酸奥曲肽微粒的方法，该方法包括除去挥发性溶剂如二氯甲烷的步骤。

所得微粒可以是球形颗粒的自由流动的粉末。

本发明的微粒优选含有小于1％的硅油，例如小于0.5％或0.1％、优选小于0.05％、尤其是小于0.01％的硅油。

本发明的微粒包含例如小于0.5％、例如小于0.2％、优选小于0.1％的二氯甲烷。

本发明的微粒包含例如小于0.05％、例如小于0.03％、优选小于0.01％、尤其是小于0.005％或0.001％的甲醇。

本发明的微粒包含例如小于3％、例如少于1％、小于0.1％、优选小于0.05％或0.01％、尤其是小于0.005％的聚乙烯醇。

本发明的微粒包含例如小于2％、例如小于1％或2.％、优选小于0.1％的庚烷，尤其是小于0.01％或0.005％的庚烷。

本发明的微粒可以具有例如直径为约1至250、优选10至200、尤其是10至130微米的粒度范围。平均直径可以是例如30至100微米，例如30至90微米，例如80至100微米。

本发明的微粒的粒度分布优选具有至少一种以下的平均粒径特征：

99％或更多小于130微米

90％或更多小于90微米

80％或更多小于70微米

95％或更多大于10微米

基于用常规光散射法测得的平均粒度分布。

优选本发明的微粒具有宽的粒度分布。

本发明的微粒可以具有光滑至粗糙的表面。

优选本发明的微粒具有光滑的表面。可通过常规方法测定光滑度，例如通过电子显微镜法进行目测。

虽然微粒可以具有不规则的形状，但本发明的微粒通常由球形颗粒组成。

优选地，表面积与相应的球表面积有约5％的差异。

另外，单位剂量的含量均匀度极佳。制备的单位剂量可以为理论剂量的约85％至约115％，例如约90％至约110％，或约95％至约105％。

优选地，本发明的微粒是致密的而不是多孔的。可以通过常规方法测定孔隙率，例如通过BET-氮气-吸附/Hg-孔隙率测定法或电子显微镜法进行目测，例如通过观察微粒剖面的直径和孔道程度来测定。

优选地，本发明的微粒含有小于4％、尤其是小于3％且优选小于2％的总奥曲肽降解产物。

本发明还提供了包含本发明的微粒的药物组合物。

药物组合物可以是干状态。优选地，药物组合物含有有助于重构的载体。在一个实施方案中，载体优选构成药物组合物的约1％至40％。在另一个实施方案中，本发明的微粒可以构成药物组合物的约至少90％。

有助于重构的载体可以与药物组合物一起提供。用于重构的载体可以例如在单独的小瓶或安瓿中提供或在双室注射器的一个单独隔室中提供，例如，组成如下的双室注射器：一个室含有微粒和任选地等张剂(isotonizingagent)和任选地表面活性剂和任选地增粘剂，例如包衣在微粒表面或作为含有微粒的隔室中的一层存在，一个室含有用于混悬微粒的载体或水相，例如注射用水、缓冲溶液，例如生理pH的低摩尔浓度的磷酸盐缓冲液，如果所有载体赋形剂已经与微粒一起存在于室中。

本发明的微粒是疏水性的。当用水作为载体时，本发明的微粒不能被重新混悬，它们将浮在水相的顶部。因此，问题在于找到一种用于混悬本发明的微粒并适于注射的载体。

为了改善本发明的微粒的润湿性，载体中可包括用于改善本发明的微粒在水性介质中混悬能力的湿润剂。但是，通过提高它们的润湿性，微粒又具有沉淀的缺点。

载体可以含有赋形剂，例如增粘剂和/或湿润剂。用于混悬的载体可以包括上文提到的增粘剂和/或湿润剂以及还有水。

适宜的抗凝聚剂(anti-agglomerating agent)包括甘露醇。甘露醇也可以用作适宜的等张剂。如果需要，干状态的药物组合物可以包含抗凝聚剂如甘露醇。优选地，其在干燥状态的药物组合物中存在的量为约2％至10％、例如约2-5％、例如4％重量/重量微粒。

等张剂的总浓度相当于当微球混悬在载体中时的等张剂浓度。等张剂的总浓度可以是1至50mg/ml，例如4至10mg/ml，例如5至8mg/ml，例如6mg/ml。在药物组合物中可以使用抗凝聚剂，即抗凝聚剂可以以干状态与微球一起存在或者可以存在于微球的表面。如果抗凝聚剂可以被用作等张剂，那么载体中的所述等张剂的浓度的计算应使得在载体以及混悬在所述载体中的微粒中的等张剂/抗凝聚剂的总浓度可以为1至50mg/ml，例如4至10mg/ml，例如5至8mg/ml，例如6mg/ml。

适宜的增粘剂包括羧甲基纤维素钠，在下文中称为NaCMC。NaCMC具有低粘度。实施方案可以如上文所述。典型地，NaCMC具有高分子量。当于25℃下用转子1在Brookfield LVT粘度计中以60rpm测定1％(w/v)水性溶液时，粘度可以为约1至30mPa s，例如10至约15 mPa s。适宜地，NaCMC的取代度为约0.7至约1.45，例如约1.15至约1.45。典型地，NaCMC的钠含量为约5％至约12％，例如约10.5％至约12％。NaCMC可以以载体组合物的约0.1-1％、例如0.5％w/v存在。所述的适宜的增粘剂可以以1至30mg/ml的浓度存在于载体中，例如7mg/ml、10mg/ml。

优选存在湿润剂。所述湿润剂优选包括非离子表面活性剂。

a)又称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物的泊洛沙姆

优选地，本发明的泊洛沙姆是固体。

在一个实施方案中，分子量为约2000至约8000道尔顿。典型地，乙烯部分的聚合度为80至约110个单元。典型地，丙烯部分的聚合度为20至约60个单元。适用于本发明的所述化合物的例子是已知的且可商购获得的那些，例如可由德国的BASF获得的以商标名Pluronic(普流罗尼克)F68市售的泊洛沙姆。Pluronic F68可以以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在于载体组合物中。

b)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，例如单-和三月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸酯，例如已知的且可以以商标名TWEEN商购获得的类型

20[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]，

40[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]，

60[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]，

80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]，

65[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]，

85[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]，

21[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯]，

61[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单硬脂酸酯]，和

81[聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]。

用于本发明的药物组合物的该类中尤其优选的产品是上文的产品TWEEN 20、TWEEN 40和TWEEN 80。

所述的湿润剂优选以约0.01％至约1％w/v、例如0.1％w/v存在于药物组合物中。所述的湿润剂可以以约0.01至5mg/ml存在于载体中，例如2mg/ml。

本发明的药物组合物可以在无菌条件下贮存，例如贮存在小瓶中。所有步骤可以方便地在无菌条件下使用无菌材料例如使用无菌过滤器制备的无菌材料来进行。

本发明的微粒可以以粉末形式贮存。如果需要，可以将干药物组合物和用于重构的水性介质载体分别装在双室注射器中。对于注射施用，例如在适用于患者之前，将微粒混悬在用于混悬的适宜载体中。

用于混悬的液体载体的量优选为每个剂量约0.5至5ml，例如1至5ml，例如1ml，每个剂量2ml。可以在施用前即刻将液体和干药物组合物进行混合。

本发明的载体包含浓度为0.1mg/ml至5mg/ml的湿润剂和/或以1至30mg/ml的浓度存在的增粘剂。

另一方面，本发明提供了包含线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒以及与之混合或联用的非离子表面活性剂的药物组合物(在本文中这些组合物又称为本发明的组合物)。

文献中所公开的赋形剂例如可用于本发明的组合物中的组分在Fiedler，H.P.“Lexikon der Hillfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”，编辑Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第4修订和增补版(1996)德国和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，编辑A.H.Kibbe，American Pharmaceutical Association，第3版(2000)以及生产商的小册子中有描述，其内容引入本文作为参考。

除非另有说明，否则本文中所用的所有百分数均为重量/重量(w/w)。

本发明的药物组合物可以通过臀肌内、肌内或皮下注射施用。通过注射施用的本发明的药物组合物可在延长的一段时间例如2周至6个月、例如2周至8周、例如2周至6周内对疾病提供有效的治疗。本发明的微粒通过扩散可提供奥曲肽的控制释放，并且从而在延长的一段时间内获得稳态药物浓度。

本发明的微粒可以用于与已知的醋酸奥曲肽微粒相同的适应症。

奥曲肽的准确剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、患者的体重和治疗的持续时间。

所用的本发明微粒的准确剂量将取决于多种因素，包括奥曲肽的释放速率和所需的治疗持续时间。

可以使用标准动物和临床试验、例如使用家兔的生物利用度试验确定奥曲肽的量，用SANDOSTATIN LAR作为标准物。可以使用常规方法、例如气相色谱法或高效液相色谱法测定奥曲肽水平。典型地，在人体内观察到SANDOSTATIN LAR具有初始的药物突释，在随后几天中降至最低点，然后在注射后有2至3周的平台期。例如在20mg的奥曲肽剂量下，从第21天可达到约800ng/l的最大血清浓度并且持续4周。

如果需要，可以使用常规的体外试验。在一个这样的试验中，在0.1mM、pH 4的醋酸盐缓冲液中观察到SANDOSTATIN LAR的持续释放曲线。优选使用纯水。奥曲肽的释放特征可以是以下中的任何一种：在1小时内不超过奥曲肽剂量的1.5％，例如至少0.2％；在4小时内不超过奥曲肽剂量的4％；或在24小时内不超过奥曲肽剂量的7％。

优选在30天中施用一次本发明的微粒。

本发明的药物组合物优选包含10、20或30mg奥曲肽。

适宜地，本发明的微粒中奥曲肽的负荷量为约1％至约50％，例如1％至约50％，例如1％至7％，例如约3％至约7％，典型地4％至6％，例如5％。

本发明的药物组合物可用于治疗可用奥曲肽治疗的疾病，例如肢端肥大症。

本发明还提供了：

a)奥曲肽在制备施用于患者以治疗可用奥曲肽治疗的疾病如肢端肥大症的本发明的微粒或药物组合物中的用途。

b)施用奥曲肽例如用于治疗肢端肥大症的方法，所述方法包括对需要奥曲肽治疗的患者施用本发明的微粒或药物组合物。

以下仅通过实施例来描述本发明的贮库制剂。

实施例1：微粒

步骤a)：将约2.5g聚(DL-丙交酯-乙交酯)[聚合物]溶解在25g二氯甲烷中以制备重量比为9％的聚合物溶液。聚合物完全溶解后，加入在3.7g甲醇中的188mg醋酸奥曲肽[药物]并使其溶解。

步骤b)：然后，将该聚合物/药物溶液倾入1L的含有400g重量比为5.0％的聚乙烯醇(PVA)的容器中。用2.5英寸的叶轮(例如由Fisher Stedi-speed马达驱动的TEFLON)以约750rpm搅拌PVA。在加入聚合物/药物溶液之前，还用7ml二氯甲烷饱和PVA。将所得乳液搅拌7分钟。

步骤c)：将容器中的内容物立刻全部转移入12.0升的搅拌的去离子水中。将微粒在去离子水中搅拌约30分钟，然后用串联排列的45μm筛孔和212μm筛孔的不锈钢筛收集微粒。用另外的去离子水洗涤微粒并将其风干。

所得的本发明的微粒具有上文所述的特征。

实施例2

载体组合物

将实施例1的微粒与甘露醇混合并无菌灌装于双室注射器(TCS)中，所述的双室注射器组成为：一个室含有微粒和甘露醇，一个室含有用于混悬微粒的载体。

载体组合物：

                         mg/ml        mg/ml

Pluronic F68             2.0          2.0

羧甲基纤维素钠           10.0         10.0

(Blanose 7LFD)

甘露醇                   6.0          12.0

注射用水                 加至2.0ml    加至2.0ml

在惰性气氛如氮气下，将载体组分混合在一起。对于干药物组合物，本发明的微粒中10mg剂量的奥曲肽相应提供2ml载体。

实施例3：安瓿中的载体和小瓶中的微粒：

将实施例1的具有5％负荷量的相当于20mg剂量醋酸奥曲肽的480mg微粒混悬于在6R小瓶中的2.0ml以下的载体组合物A中。通过振摇约30秒使混悬液均匀。使用20号针注射重构的混悬液而没有任何脓疮口。

载体组合物A：

                  mg

Pluronic F68      2.0

羧甲基纤维素钠    7.0

(Blanose 7LFD)

甘露醇            45.0

注射用水          加至1.0ml

实施例4：在DCS中的微粒和载体

将240mg实施例1的微粒在1ml载体组合物B中重构，用螺旋桨混合器以400rpm均化1至12小时并无菌灌装于双室注射器中，然后冷冻干燥。

用1ml纯水(WBU)重构微粒冻干物，产生微粒的快速的且良好的润湿，可以使用20号针注射而没有任何脓疮口。

载体组合物B

                  mg

Pluronic F68      2.0

羧甲基纤维素钠    17.5

(Blanose 7LFD)

甘露醇            36.0

注射用水          加至1.0ml

Claims (7)

1.包含不含有硅油或庚烷的、线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒以及与之混合或联用的含非离子表面活性剂和抗凝聚剂的载体的药物组合物。

2.制备醋酸奥曲肽微粒的方法，该方法包括以下步骤：

a)将醋酸奥曲肽溶解或分散在含有溶解的线性聚(丙交酯-乙交酯)的二氯甲烷中以形成分散液；

b)将所述的分散液与有效量的作为连续工作介质的水或含有稳定剂的水性缓冲液混合以形成乳液，该乳液含有所述的工作介质和包含所述醋酸奥曲肽、所述溶剂和所述线性聚(丙交酯-乙交酯)的微滴；和

c)形成所述乳液后立即将所述乳液全部加入有效量的作为提取介质的水或稳定剂的水性溶液中以从所述微滴中提取所述溶剂而形成所述的微粒。

3.权利要求2的方法，其中连续工作介质是含有PVA作为稳定剂的水性缓冲液。

4.可通过权利要求2或3的方法获得的线性聚(丙交酯-乙交酯)聚合物的醋酸奥曲肽微粒。

5.权利要求1的药物组合物，其中载体中的湿润剂是普流罗尼克F 68。

6.权利要求5的药物组合物，其中载体还包含等张剂。

7.包含权利要求1、5或6的药物组合物的被包装的市售产品。