PT1686964E - Micropartículas compreendendo análogos de somatostatina - Google Patents

Description

ΡΕ1686964 1

DESCRIÇÃO "MICROPARTICULAS COMPREENDENDO ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA"

Composição Farmacêutica 0 presente invento refere-se a microparticulas compreendendo o análogo de somatostatina ciclo [{4—(NH2-C2H4-NH-CO-0-}Pro]-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (aqui referido como Composto A ou composto do invento) e a composições farmacêuticas compreendendo o mesmo. A somatostatina é um tetradecapéptido possuindo a estrutura r"--~~~~~\ 12 3 4 3 6 ? S 9 10 11 12 13 14

Os análogos de somatostatina de interesse particular foram descritos e.g. em W0 97/01579 e WO 02/10192. Os referidos análogos de somatostatina compreendem a sequência de aminoácidos de fórmula I - (D/L)Trp-Lys-Xi-X2- em que Xi é um radical de fórmula (a) ou (b) nh.....eo— OH* ««* m «s 2 ΡΕ1686964 em que Ri é opcionalmente fenilo substituído, em que o substituinte pode ser halogénio, metilo, etilo, metoxi ou etoxi, R2 é -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,

-ηΓΛ —o ou ..... em que Zi é 0 ou S, e X2 é um cx-aminoácido possuindo um resíduo aromático na cadeia lateral C« ou uma unidade de aminoácido seleccionada de Dab, DPr, DPm, His, (Bzl)HyPro, tienil-Ala, ciclo-hexil-Ala e t-butil-Ala, correspondendo o resíduo Lys da referida sequência ao resíduo Lys9 da somatostatina-14 nativa. 0 documento WO 98/32423 descreve uma microesfera de libertação sustentada que compreende emulsificação, um péptido activo fisiológico e um ácido pamóico com um polímero biodegradável. 0 documento US5876761 descreve micropartículas compreendendo um polipéptido, preferencialmente somatostatina ou um análogo ou derivado deste, mais preferencialmente octreótido, numa matriz polimérica, preferencialmente poli(láctido-co-glicólido)glucose.

Por análogo de somatostat ina tal como aqui utilizado pretende significar-se um péptido de cadeia linear ou cíclica derivado da somatostatina-14 que ocorre 3 ΡΕ1686964 naturalmente, compreendendo a sequência de fórmula I e em que, adicionalmente, uma ou mais unidades de aminoácidos foram omitidas e/ou substituídas por um ou mais outros radical (is) aminoácido (s) e/ou em que um ou mais grupos funcionais foram substituídos com um ou mais grupos funcionais e/ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou mais outros grupos isostéricos. Em geral o termo cobre todos os derivados modificados da somatostatina-14 nativa compreendendo a sequência anterior de fórmula I que possui actividade de ligação na gama de nM em relação a, pelo menos, um subtipo do receptor de somatostatina, tal como aqui definido a seguir. 0 composto do invento em forma protegida corresponde ao Composto A em que, pelo menos, um dos grupos amino é protegido e em que por desprotecção conduz a um composto de fórmula II ou III, preferencialmente fisiologicamente removível. Grupos de protecção de amino adequados são, e.g. tal como os descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287. Um exemplo de um tal grupo protector de amino é acetilo. 0 Composto A pode existir, e.g. sob forma livre ou em forma de sal. Sais incluem sais de adição ácidos com, e.g. ácidos inorgânicos, ácidos poliméricos ou ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzóico, ácido succínico ou ácido pamóico. Sais de adição ácidos 4 ΡΕ1686964 podem existir como sais mono ou divalentes, e.g. dependendo se são adicionados 1 ou 2 equivalentes ácidos. Os sais preferidos, e.g. para o Composto A são o lactato, aspar-tato, benzoato, succinato e pamoato, incluindo nono e di-sais, mais preferencialmente o di-sal aspartato e o monosal pamoato.

Os compostos do invento podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Tipicamente, os compostos do invento, são administrados sistemicamente, e.g. parentericamente. Contudo, a administração parentérica pode ser muito dolorosa, especialmente em administração repetida. De modo a minimizar o número de injecções a um doente, uma formulação de depósito ("depot") adequada deve ser administrada.

Verificou-se que a administração de micropar-tículas compreendendo um Composto A e.g. encerrado num polímero farmacologicamente aceitável biocompatível, suspenso num veículo adequado origina a libertação de todo, ou substancialmente todo, o agente activo ao longo de um extenso período de tempo, e.g. várias semanas até 6 meses, preferencialmente ao longo de, pelo menos, 4 semanas.

De acordo com isto, o presente invento proporciona micropartícuias compreendendo um composto do invento, e.g. encerrado num polímero farmacologicamente aceitável biocompatível e uma formulação farmacêutica "depot" compreendendo as referidas micropartícuias. 5 ΡΕ1686964 0 composto do invento pode estar presente numa quantidade de cerca de 1 até cerca de 60%, mais usualmente cerca de 10 até cerca de 50%, preferencialmente cerca de 20 até cerca de 40%, ainda mais preferencialmente cerca de 25 a cerca de 35% em peso de peso seco de microparticulas.

Preferencialmente, o composto do invento utilizado para preparar as micropartículas é um pó amorfo possuindo uma partícula com uma dimensão de cerca de 0,1 microns até cerca de 15 microns, preferencialmente menos do que cerca de 5 microns, ainda mais preferencialmente menos do que cerca de 3 microns. A distribuição da dimensão das partículas do composto do invento pode influenciar o perfil de libertação do fármaco a partir das partículas. Tipicamente, quanto mais pequena a dimensão das partículas menor é a ruptura e a libertação durante a primeira fase de difusão, e.g. os primeiros 20 dias. Preferencialmente, a distribuição da dimensão das partículas é e.g. xlO < 0,8 microns i.e. 10% das partículas são inferiores a 0,8 microns; x50 < 1,5 microns i.e. 50% das partículas são inferiores a 1,5 microns; ou x 90 < 3,0 microns, i.e. 90% das partículas são inferiores a 3,0 microns. A matriz polimérica das micropartículas pode ser um polímero sintético ou natural. O polímero pode ser quer biodegradável quer não biodegradável ou uma combinação de 6 ΡΕ1686964 polímeros biodegradáveis e não biodegradáveis, preferencialmente biodegradáveis.

Por "polímero" pretende segnificar-se um homo-polímero ou um copolímero. A matriz polimérica é projectada para se degradar suficientemente ao ser transportada desde o local de administração no espaço de um a 6 meses após a libertação de todo, ou substancialmente todo, o agente activo.

Polímeros adequados incluem (a) poliésteres linares ou ramificados que são cadeias lineares que radiam de uma porção poliol, e.g. glucose, por exemplo um poliéster tal como poli(ácido láctico) D-, L- ou racémico, poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxibutírico), policaprolactona, poli(oxalato de alquileno), poliésteres de alquileno glicol e um ácido do ciclo de Kreb, e.g. ciclo do ácido cítrico e outros do género ou uma combinação destes, (b) polímeros ou copolímeros de éteres orgânicos, anidridos, amidas e orto-ésteres incluindo tais copolímeros com outros monómeros, e.g. um polianidrido, tal como um copolímero de 1,3-bis-(p-carboxifenoxi)-propano e um diácido, e.g. ácido sebácico, ou um copolímero de dímero do ácido erúcico com ácido sebácico; um poliortoéster resultante da reacção de um ortoéster com um triol, e.g. 7 ΡΕ1686964 1,2,6-hexanotriol ou de um dicetenoacetal, e.g. 3,9-dietilideno-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5, 5]-undecano, com um diol, e.g. 1,6-di-hexanodiol, trietilenoglicol ou 1,10-decanodiol; ou uma poliésteramida obtida com um monómero amidodiol, e.g. 1,2-di-(hidroxiacetamido)-etano ou 1,10-di-(hidroxiacetamido)decano; ou (c) poli(álcool vinilico).

Os polímeros podem ser reticulados ou não reticulados, usualmente não mais do que 5%, tipicamente menos do que 1%.

Os polímeros preferidos deste invento são poliésteres lineares e poliésteres de cadeia ramificada. Os poliésteres lineares podem ser preparados a partir de ácidos α-hidroxicarboxílicos, e.g. ácido láctico e/ou ácido glicólico, por condensação de dímeros de lactona, ver e.g. o documento US 3.773.919. As cadeias de poliéster preferidas nos polímeros lineares ou ramificados (estrela) são copolímeros das porções de ácido α-carboxílico, ácido láctico e ácido glicólico ou de outros dímeros de lactona. A razão molar de láctido:glicólido dos poli(láctidos-co-glicólidos) nos poliésteres lineares ou ramificados é, preferencialmente, de cerca de 75:25 a 25:75, e.g. 60:40 a 40:60, com de 55:45 a 45:55, e.g. 52:48 a 49:52 a ser muito preferido.

Os poliésteres lineares, e.g. poli(láctidos-co ΡΕ1686964 glicólidos) (PLG) lineares preferencialmente utilizados de acordo com o invento possuem um peso molecular médio em peso (Mw) entre cerca de 10 000 e cerca de 500 000 Da, e.g. cerca de 50 000 Da. Tais polímeros possuem uma polidispersidade Mw/Mn e.g. entre 1,2 e 2. Exemplos adequados incluem e.g. poli(D,L-láctido-co-glicólido), e.g. possuindo uma fórmula geral -[ (C8H804) x (C4H404) y]n_ (cada um de x, yen possuindo um valor de modo a que a soma total dê as Mws atrás indicadas), e.g. os comercialmente disponíveis, e.g. Resomers® da Boehringer Ingelheim, em particular Resomers® RG, e.g. Resomers® RG 501, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

Poliésteres ramificados, e.g. poli(láctidos-co-glicólidos) ramificados, preferencialmente utilizados de acordo com o invento podem ser preparados utilizando compostos poli-hidroxi e.g. poliol e.g. glucose ou manitol como iniciador. Estes ésteres de um poliol são conhecidos e descritos e.g. no documento GB 2.145.422 B. O poliol contém, pelo menos, 3 grupos hidroxi e possui um peso molecular de até 20 000 Da, com pelo menos 1, preferencialmente pelo menos 2, e.g. como média 3 dos grupos hidroxi do poliol estando sob a forma de grupos éster que contêm cadeias poliláctido ou co-poliláctido. Tipicamente 0,2% de glucose é utilizada para iniciar a polimerização. Os poliésteres ramificados (Glu-PLG) possuem uma porção glucose central possuindo raios de cadeias de poliláctido linear, e.g. este possui uma estrutura em forma de estrela. 9 ΡΕ1686964

Os poliésteres ramificados possuindo uma porção glucose central possuindo raios de cadeias poli(láctido-co-glicólido) lineares (Glu-PLG) podem ser preparados por reacção de um poliol com um láctido e, preferencialmente, também um glicólido a uma temperatura elevada na presença de um catalisador, que torna possível a polimerização de abertura de anel.

Os poliésteres ramificados possuem uma porção glucose central possuindo raios de cadeias poli(láctido-co-glicólido) lineares (Glu-PLG) possuem, preferencialmente, um peso molecular médio em peso Mw na gama de cerca de 10 000 a 200 000, preferencialmente 25 000 a 100 000, especialmente 35 000 a 60 000, e.g. cerca de 50 000 Da e uma polidispersidade e.g. de 1,7 a 3,0, e.g. 2,0 a 2,5. As viscosidades intrínsecas dos polímeros em estrela de Mw 35 000 ou Mw 60 000 são 0,36 ou 0,51 dl/g, respectivamente, em clorofórmio. Um polímero estrela possuindo um Mw 52 000 tem uma viscosidade de 0,475 dl/g em clorofórmio. A taxa desejada de degradação dos polímeros e o perfil de libertação desejado dos compostos do invento podem variar dependendo do tipo de monómero, se for empregue um homo ou um copolímero ou uma mistura de polímeros.

Uma mistura de polímeros pode compreender, pelo menos, dois tipos diferentes de polímeros, e.g. tal como listados de (a) a (e) acima, ou dois polímeros da mesma 10 ΡΕ1686964 classe de polímeros com diferentes propriedades. Por exemplo, uma mistura de polímeros pode compreender um polímero possuindo um médio peso molecular molecular médio em peso, e.g. de cerca de 30 000 a cerca de 60 000 Da, e.g. de cerca de 50 000 Da e um polímero possuindo um baixo peso molecular médio em peso, e.g. de cerca de 2000 a cerca de 20 000 Da, e.g. de cerca de 10 000 Da. A matriz polimérica compreende um poli(láctido-co-glicólido) linear e ramificado. Mais preferencialmente, a matriz polimérica compreende um Resomer® RG, um polímero poli(láctido-co-glicólido) em estrela possuindo um peso molecular médio em estrela de cerca de 10 000 Da e/ou um polímero poli(láctido-co-glicólido) em estrela possuindo um peso molecular médio em peso de cerca de 50 000 Da. A razão do poli(láctido-co-glicólido) linear em relação ao ramificado é de 0:100 a 100:0, e.g. 50:50 a 25:75. A matriz polimérica pode estar presente numa quantidade total de cerca de 40 a 99% em peso de micro-partículas .

As micropartículas podem ainda compreender um agente que pode influenciar a porosidade das micropartículas. Um tal agente pode ser e.g. a) Polivinilpirrolidona, preferencialmente com um peso molecular de entre cerca de 2000 e cerca de 20 000 Da. Exemplos adequados incluem os correntemente conhecidos como 11 ΡΕ1686964

Povidone K12 F com um peso molecular médio de cerca de 2500 Da, Povidone K15 com um peso molecular médio de cerca de 8000 Da ou Povidone K17 com um peso molecular médio de cerca de 10 000 Da.

Preferencialmente a polivinilpirrolidona está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 50%, e.g. cerca de 10% em peso de microparticulas. b) Carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na), preferencialmente possuindo um baixo peso molecular. A viscosidade pode ser, e.g. até 20 cP para uma solução aquosa a 2% ou uma viscosidade de 8 a 25 mPa s. Adequadamente, o grau de substituição é de cerca de 0,5 até cerca de 1,45, preferencialmente cerca de 0,7. Tipicamente o teor de sódio é de cerca de 5% a cerca de 12%.

Preferencialmente a CMC-Na está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 20%, e.g. cerca de 5% em peso de microparticulas. c) Dextrina, e.g. com um peso molecular médio variando de 1000 a 50 000 Da, preferencialmente 5000 Da. Preferencialmente a dextrina possui uma distribuição de dimensão de partícula fina, e.g. x90 inferior a 20 microns.

Preferencialmente a dextrina está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca 10%, e.g. cerca de 5% em peso de microparticulas. 12 ΡΕ1686964 d) Polietilenoglicol, e.g. com um peso molecular médio em peso variando de cerca de 1000 até cerca de 10 000 Da, preferencialmente de cerca de 1000 até cerca de 3350 Da. Exemplos adequados incluem aqueles correntemente conhecidos e comercialmente disponíveis sob a designação comercial de Carbowax® da Dow&Union, com e.g. Mw de 3350 Da. Polietilenoglicol com um peso molecular médio em peso de 3350 Da possui uma viscosidade de 76 a 110 cSt a 98,9 +/- 0,3eC. Polietilenoglicol com Mw variando de 1000 a 3500 Da possui viscosidades variando de 16 a 123 cSt a 98,9 +/-0,32C.

As micropartícuias podem ainda compreender um tensioactivo. Tensioactivos adequados incluem tensioactivos não iónicos tais como a) Poloxâmeros, também conhecidos como copolí-meros em blocos de polioxietileno e polioxipropileno, e.g. possuindo um peso molecular de cerca de 2000 até cerca de 8000 Da. O grau de polimerização da porção etileno é, tipicamente, 80 até cerca de 110 unidades. O grau de polimerização da porção propileno é, tipicamente, de 20 até cerca de 60 unidades. Exemplos de tais compostos para utilização de acordo com o presente invento são aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis, e.g. sob a designação comercial de Pluronic® F68 disponível na BASF da Alemanha. b) Ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido gordo e.g. ésteres mono e trilaurílico, palmitílico, este- 13 ΡΕ1686964 arílico e oleílico e.g. do tipo conhecido e comercialmente disponível sob a designação comercial de TWEEN®, e.g. Tween 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 80 [mono-oleato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 65 [trioleato de polioxietileno (20) sorbitano], Tween 21 [monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano], Tween 61 [monoestearato de polioxietileno(4)sorbitano] e Tween 81 [mono-oleato de polioxietileno(5)sorbitano]. Preferidos são o Tween 20 e Tween 80. c) Ésteres de ácido gordo de sorbitano e.g. do tipo conhecido e comercialmente disponível sob a designação comercial de SPAN, por exemplo incluindo ésteres monolau-rílicos, monopalmitílicos, monoestearílicos, triestearí-licos, mono-oleílicos e trioleílicos de sorbitano. d) Lecitinas, e.g. fosfolípido de soja, e.g. tal como conhecido e comercialmente disponível sob a designação comercial de Lipoid® S75 da Lipoid; ou fosfolípidos de ovo, e.g. tal como conhecido e comercialmente disponível sob as designações comerciais de Phospholipon® 90 da Nattermann, Epikuron 100 H ou Epikuron 145V, Epikuron 170 ou Epikuron 200 da Degussa, Bioactives.

Preferencialmente, são utilizados os poloxâmeros Tween 20 e/ou Tween 80. 14 ΡΕ1686964

No caso do polímero ou polímeros utilizados para encerrar o composto do invento ser um poliéster, as micropartículas compreendem ainda, preferencialmente, um composto básico, tal como um sal básico ou uma base, e.g. carbonato de zinco básico, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio ou uma protamina, e.g. protamina humana ou protamina de salmão, ou polímero natural ou sintético suportando resíduos de amina, tais como a polilisina ou o metacrilato de dimetilaminoetilo. É feita referência à extensa literatura em relação a estes e outros excipientes e procedimentos aqui mencionados, ver em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edição, editado por Ainley Wade e Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; e Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4a edição, Editio Cantor, Aulendorf e edições anteriores.

Procedimentos que podem ser utilizados para preparar as micropartículas do invento podem ser convencionais ou conhecidos na arte ou baseados em procedimentos tais como e.g. os descritos em L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a edição, 1986, H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Ed. (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical 15 ΡΕ1686964

Sciences, 13a Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriors e em E. Mathlowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999). O presente invento proporciona, noutro aspecto, um processo para a preparação de microparticulas do invento compreendendo (i) preparação de uma fase orgânica interna compreendendo (ia) dissolução do polímero ou polímeros num solvente orgânico adequado ou mistura de solventes, e opcionalmente - dissolução/dispersão de um agente de influência da porosidade na solução obtida no passo (ia), ou - adição de um sal básico à solução obtida no passo (ia) - adição de tensioactivo à solução obtida no passo (ia); (ib) suspensão do composto do invento na solução de polímero obtida no passo (ia), ou dissolução do composto do invento num solvente miscível com o solvente utilizado no passo (ia) e mistura da referida solução com a solução de polimero, ou 16 ΡΕ1686964 dissolução directa do composto do invento na solução de polímero, ou dissolução do composto do invento sob a forma de um sal solúvel em água numa fase aquosa e emulsificação da referida solução aquosa com a solução de polímero (ia) ; (ii) preparação de uma fase aquosa externa compreendendo (iia) preparação de um tampão para ajustar o pH a 7-7,5, e.g. tampão acetato ou fosfato, e.g. Na2HP04 e KH2P04, e (iib) dissolução de um estabilizador na solução obtida no passo (iia) (iii) mistura da fase orgânica interna com a fase aquosa externa e.g. com um dispositivo criando elevadas forças de cisalhamento, e.g. com uma turbina ou um misturador estático, para formar uma emulsão; e (iv) endurecimento das micropartículas através de evaporação do solvente ou extracção de solvente, lavagem das micropartículas, e.g. com água, recolha e secagem das micropartículas, e.g. secagem por congelamento ou secagem sob vácuo.

Solventes orgânicos adequados para os polímeros 17 ΡΕ1686964 incluem e.g. acetato de etilo, acetona, THF, acetonitrilo ou hidrocarbonetos halogenados, e.g. cloreto de metileno, clorofórmio ou hexafluoroisopropanol.

Exemplos adequados de um estabilizante para o passo (iib) incluem a) Poli (álcool vinilico) (PVA) preferencialmente possuindo um peso molecular médio em peso de cerca de 10 000 a cerca de 150 000 Da, e.g. cerca de 30 000 Da. Adequadamente o poli (álcool vinilico) tem baixa viscosidade possuindo uma viscosidade dinâmica de cerca de 3 até cerca de 9 mPa s quando medida numa solução aquosa a 4% a 202C ou de acordo com a norma DIN 53015. Adequadamente o poli (álcool vinilico) ) pode ser obtido por hidrólise do poli (acetato de vinilo). Preferencialmente, o teor de poli (acetato de vinilo) é de cerca de 10 até cerca de 90% do poli (álcool vinilico) . Adequadamente o grau de hidrólise é de cerca de 85 até cerca de 89%. Tipicamente o teor de acetilo residual é de cerca de 10 a 12%. Marcas preferidas incluem Mowiol® 4-88, 8-88 e 18-88 disponível na Clariant AG Switzerland.

Preferencialmente o poli(álcool vinilico) está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 5%, e.g. cerca de 0,5% em peso do volume da fase aquosa externa; b) Hidroxietilcelulose (HEC) e/ou hidroxipropil-celulose (HPC), e.g. formada por reacção de celulose com 18 ΡΕ1686964 óxido de etileno e óxido de propileno, respectivamente. A HEC e a HPC estão disponíveis numa larga gama de tipos de viscosidade; preferencialmente a viscosidade é média. Marcas preferidas incluem Natrosol® da Hercules Inc., e.g. Natrosol® 250MR e Klucel® da Hercules Inc.

Preferencialmente, a HEC e/ou HPC está presente numa quantidade total de cerca de 0,01 até cerca de 5%, e.g. cerca de 0,5% em peso do volume da fase aquosa externa; c) Polivinilpirrolidona, e.g. adequadamente com um peso molecular de entre cerca de 2000 e 20 000 Da.

Exemplos adequados incluem os correntemente conhecidos como Povidone K12 F com um peso molecular médio de cerca de 2500 Da, Povidone K15 com um peso molecular médio de cerca de 8000 Da ou Povidone K17 com um peso molecular médio de cerca de 10 000 Da. Preferencialmente, a polivinilpirro lidona está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 50%, e.g. 10% em peso do volume da fase aquosa externa; d) Gelatina, preferencialmente de porco ou de peixe. Adequadamente, a gelatina possui uma viscosidade de cerca de 25 até cerca de 35 cps para uma solução a 10% a 202C. Tipicamente o pH de uma solução a 10% é de cerca de 6 até cerca de 7. Uma marca adequada possui um elevado peso molecular, e.g. a gelatina de peixe de alto peso molecular 19 ΡΕ1686964

Norland obtida a partir de Norland Products Inc, Cranbury New Jersey USA.

Preferencialmente, a gelatina está presente numa quantidade de cerca de 0,01 até cerca de 5% e.g. cerca de 0,5% em peso do volume da fase aquosa externa.

Preferencialmente, é utilizado poli (álcool viní-lico) . Preferencialmente não é utilizada gelatina. Preferencialmente, as microparticulas estão isentas de gelatina.

As microparticulas resultantes podem ter um diâmetro desde alguns microns a alguns milímetros; e.g. diâmetros de, no máximo, cerca de 250 microns, e.g. 10 a 200 microns, preferencialmente 10 a 130 microns, mais preferencialmente 10 a 90 microns, ainda mais preferencialmente 10 a 60 microns são tentadas obter para, e.g. facilitar a passagem através de uma agulha de injecção. É preferida uma estreita distribuição da dimensão de partícula. Por exemplo, a distribuição da dimensão de partícula pode ser e.g. xlO < 15 microns, x50 < 40 microns ou x90 < 70 microns. A uniformidade das microparticulas e de uma dose unitária é excelente. Podem ser produzidas doses unitárias que variam de cerca de 75% até cerca de 125%, e.g. cerca de 85% até cerca de 115%, e.g. de cerca de 90 até cerca de 110%, ou de cerca de 95 até cerca de 105% da dose teórica. 20 ΡΕ1686964

As micropartícuias em estado seco podem e.g. ser misturadas, e.g. ser revestidas com um agente anti-aglomeração ou e.g. cobertas com uma camada de um agente anti-aglomeração e.g. numa seringa pré-cheia ou num frasco.

Agentes anti-aglomeração adequados incluem e.g. manitol, glucose, dextrose, sacarose, cloreto de sódio ou polímeros solúveis em água, tais como polivinilpirrolidona ou polietilenoglicol, e.g. com as propriedades descritas atrás.

Preferencialmente, um agente anti-aglomeração está presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 10%, e.g. cerca de 4% em peso de micropartículas.

Antes da admnistração as micropartículas são suspensas num veículo adequado para injecção.

De acordo com isto, o presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo micropartículas do invento num veículo. O veículo pode, opcionalmente, conter ainda: a) um ou mais agentes de molhabilidade; e/ou b) um ou mais agentes de tonicidade; e/ou c) um ou mais agentes de aumento da viscosidade.

Preferencialmente, o veículo é à base de água, e.g. este pode conter água, e.g. água desionizada e, opcionalmente, um tampão para ajustar o pH a 7-7,5, e.g. um tampão fosfato, tal como uma mistura de Na2HP04 e KH2P04 e 21 ΡΕ1686964 um ou mais agentes de a), b) e/ou c) tal como indicado atrás.

Contudo, quando se utiliza água como veiculo, as microparticulas do invento podem não ficar suspensas e podem flutuar no topo da fase aquosa. De modo a melhorar a capacidade das micropartículas do invento de serem suspensas num meio aquoso, o veiculo compreende, preferencia-mente, um agente de molhabilidade a) . 0 agente de molha-bilidade é escolhido para permitir uma adequada e rápida suspensabilidade das micropartículas no veículo. Preferencialmente, as micropartículas são rapidamente molhadas pelo veículo e formam rapidamente uma suspensão.

Agentes de molhabilidade adequados para suspensão das micropartículas do invento num veículo à base de água incluem tensioactivos não iónicos, tais como poloxâmeros ou ésteres de polioxietileno-sorbitano-ácido gordo, cujas características foram descritas atrás. Uma mistura de agentes de molhabilidade pode ser utilizada. Preferencialmente, o agente de molhabilidade compreende Pluronic F68, Tween 20 e/or Tween 80. O agente ou agentes de molhabilidade pode(m) estar presente (s) numa quantidade de 0,01 até cerca de 1% em peso da composição a ser administrada, preferencialmente de 0,01 a 0,5% e pode estar presente em cerca de 0,01 a 5 mg/ml do veículo, e.g. cerca de 2 mg/ml. 22 ΡΕ1686964

Preferencialmente, o veículo compreende ainda um agente de tonicidade b) tal como manitol, cloreto de sódio, glucose, dextrose, sacarose ou glicerina. Preferencialmente, o agente de tonicidade é manitol. A quantidade de agente de tonicidade é escolhida para ajustar a isotonicidade da composição a ser administrada. Num caso um agente de tonicidade está contido nas micropartículas, e.g. para reduzir a aglomeração tal como mencionado atrás, a quantidade de agente de tonicidade deve ser entendida como a soma de ambos. Por exemplo, o manitol pode estar, preferencialmente, entre cerca de 1% e cerca de 5% em peso da composição a ser administrada, preferencialmente cerca de 4,5%.

Preferencialmente, o veículo compreende ainda um agente de aumento da viscosidade c). Agentes de aumento da viscosidade adequados incluem a carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na), sorbitol, polivinilpirrolidona ou monoes-tearato de alumínio. A CMC-Na com uma baixa viscosidade pode ser adequadamente utilizada. Formas de concretização podem ser tal como descrito atrás. Tipicamente é utilizada CMC-Na com baixo peso molecular. A viscosidade pode ser de cerca de 1 até cerca de 30 mPa s, e.g. de cerca de 10 até cerca de 15 mPa s quando medida como solução aquosa a 1% (p/v) a 252C num viscosímetro de Brookfield LVT com uma haste 1 a 60 rpm ou uma viscosidade de 1 a 15 mPa*s para uma solução de 23 ΡΕ1686964

NaCMC 7LF (baixo peso molecular) numa solução 0,1 a 1% em água.

Pode ser utilizada uma polivinilpirrolidona possuindo as propriedades descritas atrás.

Um agente de aumento de viscosidade, e.g. CMC-Na pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1 até cerca de 2%, e.g. cerca de 0,7% ou cerca de 1,75% do veiculo (em volume), e.g. numa concentração de cerca de 1 até cerca de 30 mg/ml no veiculo, e.g. cerca de 7 mg/ml ou cerca de 17,5 mg/ml.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um estojo ("kit") compreendendo microparticulas do invento e um veiculo do invento por exemplo, o estojo ("kit") pode compreender microparticulas compreendendo a quantidade exacta do composto do invento a ser administrado, e.g. tal como descrito abaixo e cerca de 1 até cerca de 5 ml, e.g. cerca de 2 ml do veículo do invento.

Numa forma de concretização, as microparticulas secas, opcionalmente em mistura com um agente anti-aglomeração, podem encher um recipiente, e.g. um frasco ou uma seringa e serem esterilizadas e.g. utilizando irradiação γ. Antes da administração, as microparticulas podem ser suspensas no recipiente por adição de um veículo adequado, e.g. o veículo descrito atrás. Por exemplo, as micropartículas, opcionalmente em mistura com um agente 24 ΡΕ1686964 anti-aglomeração, um agente de aumento da viscosidade e/ou um agente de tonicidade e o veiculo para suspensão podem ser encerrados separadamente numa seringa de dupla câmara. Uma mistura de micropartículas com um agente anti-aglomeração e/ou um agente de aumento de viscosidade e/ou um agente de tonicidade, forma também parte do invento.

Noutra forma de concretização, sob condições estéreis, micropartículas esterilizadas secas, opcionalmente numa mistura com um agente anti-aglomeração, podem ser suspensas num veículo adequado, e.g. o veículo descrito atrás e encherem um recipiente, e.g. um frasco ou uma seringa. 0 solvente do veículo, e.g. água, pode ser então removido, e.g. através de secagem por congelamento ou evaporação sob vácuo, conduzindo a uma mistura de micropartículas e de componentes sólidos do veículo no recipiente. Antes da administração, as micropartículas e os componentes sólidos do veículo podem ser suspensos no recipiente por adição de um veículo adequado, e.g. água, e.g. água para infusão ou, preferencialmente, uma solução tampão de fosfato de baixa molaridade. Por exemplo, a mistura de micropartículas, opcionalmente o agente anti-aglomeração e os componentes sólidos do veículo e o veículo para suspensão, e.g. água, podem ser encerrados separadamente numa seringa de câmara dupla.

As micropartículas e as composições do invento são úteis 25 ΡΕ1686964 a) para a prevenção ou tratamento de doenças com uma etiologia compreendendo ou associada ao excesso de secreção de GH e/ou excesso de IGF-1 e.g. no tratamento da acromegalia assim como no tratamento da diabetes mellitus do tipo I ou do tipo II, especialmente complicações destas, e.g. angiopatia, retinopatia proliferativa diabética, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia e fenómeno do aumento súbito do açúcar no sangue ao amanhecer e outros distúrbios metabólicos relacionados com libertação de insulina ou glucagão, e.g. obesidade, e.g. obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinémica, b) no tratamento da fistula enterocutânea e pancreaticocutânea, síndroma do cólon irritável, doenças inflamatórias, e.g. doença de Grave, doença inflamatória do intestino, psoríase ou artrite reumatóide, doença poliquística do rim, síndroma de descarga, síndroma de diarreia líquida, diarreia relacionada com SIDA, diarreia induzida por quimioterapia, pancreatite aguda ou crónica e tumores de secreção de hormona gastrointestinal (e.g. tumores GEP, por exemplo, vipomas, glucanomas, insulinomas, carcinóides e outros do género), malignidades dos linfó-citos, e.g. linfomas ou leucemias, carcinoma hepatocelular assim como hemorregia gastrointestinal, e.g. hemorregia de varizes do esófago, c) para evitar ou tratar a angiogénese, doenças inflamatórias tal como indicadas atrás incluindo doenças inflamatórias dos olhos, edema macular, e.g. edema macular 26 ΡΕ1686964 quistóide degeneração macular exsudativa relacionada com a idade, doenças relacionadas com a neovascularização coroidal e retinopatia proliferativa, d) para evitar ou combater doenças de enxertos de vasos sanguíneos, e.g. vasculopatias de alo ou xenotransplante, e.g. aterosclerose de vaso enxertado, e.g. no transplante de um órgão, e.g. transplantes de coração, pulmões, coração-pulmões combinado, fígado, rim ou pancreático ou para evitar ou tratar a estenose, restenose de enxerto de veias e/ou oclusão vascular a seguir a danos vasculares, e.g. provocados por procedimentos de cauterização ou raspagem vascular, tais como a angioplastia transluminar percutânea, tratamento com laser ou outros procedimentos invasivos que rompam a integridade da íntima vascular ou endotélio, e) para tratar os tumores que expressam ou acumulam receptor de somatostatina, tais como os tumores pituitários, e.g. Doença ou Síndroma de Cushing, gastroenteropancreáticos, carcinóides, do sistema nervoso central, da mama, da próstata (incluindo cancro hormono-refractário da próstata avançado), tumores dos ovários ou do cólon, cancro do pulmão de célula pequena, obstrução maligna dos intestinos, paragangliomas, cancro do rim, cancro da pele, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinoma medular da tiróide, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkins e não-Hodgkins, tumores dos ossos e metástases destes, assim como doenças autoimunes ou inflamatórias, 27 ΡΕ1686964 e.g. artrite reumatóide, doença de Grave ou outras doenças inflamatórias dos olhos.

Preferencialmente, as microparticulas e as composições do invento são úteis no tratamento da acromegalia e do cancro, e.g. Doença ou Síndroma de Cushing, carcinóides.

As propriedades das microparticulas e as composições do invento podem ser testadas em testes correntes com animais ou testes clínicos.

As microparticulas e as composições do invento são bem toleradas.

Os compostos do invento são libertados a partir das microparticulas do invento e a partir de composições do invento ao longo de um período de várias semanas e.g. cerca de 4 semanas a 6 meses.

Uma dosagem adequada da composição do invento variará com certeza, e.g. dependendo da condição a ser tratada (por exemplo, o tipo de doença ou a natureza da resistência), o fármaco utilizado, o efeito desejado e o modo de administração.

Em geral são obtidos resultados satisfatórios com a administração, e.g. administração parentérica, com dosagens da ordem de cerca de 0,2 até cerca de 100 mg, e.g. 28 ΡΕ1686964 0,2 até cerca de 35 mg, preferencialmente de cerca de 3 até cerca de 100 mg do composto do invento por injecção por mês ou cerca de 0,03 até cerca de 1,2 mg, e.g. 0,03 até 0,3 mg por kg de peso corporal animal por mês. Dosagens mensais adequadas para doentes são então na ordem de cerca de 0,3 mg até cerca de 100 mg do Composto A.

Exemplos 1 a 4: Micropartículas ΡΕ1686964 29

Tabela 1 (quantidades dadas em g)

Ex. 1 Ex. 2a Ex. 2b Ex. 3 Ex. 4 Polímero estrela: Poli-(D,L-láctido-co-glicólido) com um M„ de cerca de 50 000 Da Razão molecular láctido:glicólido 50:50 2,266 2,555 2,555 1,977 2,555 Cloreto de metileno 15,035 22,603 22,603 13,117 16,926 Pamoato do Composto A 1,734 1,4451 1,4452 2,023 1,445 Poli(álcool vinílico) (PVA) 18-88 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 kh2po4 5,43 5,43 5,43 5,43 5,43 Na2HP04 anidro 22,71 22,71 22,71 22,71 22,71 Água (WBU) Ad 3,0 1 Ad 3, 0 1 Ad 3, 0 1 Ad 3, 0 1 Ad 3,0 1 1 distribuição da dimensão de partículas: x90 < 15 microns 2 distribuição da dimensão de partículas: x90 < 3 microns

Exemplos 5 a 9: Micropartícuias

Tabela 2 (quantidades dadas em g)

Ex. 5 Ex. 6 Ex. 7 Ex. 8 Polímero estrela: Poli-(D,L-láctido-co-glicólido) com ura M, de cerca de 50 000 Da Razão molecular láctido:glicólido 50:50 1,916 1,916 1,278 1,278 Polímero estrela: Poli-(D,L-láctido-co-glicólido) com ura M, de cerca de 16 500 Da Razão molecular láctido:glicólido 50:50 0,639 - 1,278 - Resómero RG502H Razão molecular láctido:glicólido 50:50 - 0,639 - 1,278 Cloreto de metileno 16,926 16,926 16,926 16,926 Pamoato do Composto A 1,445 1,445 1,445 1,445 Poli(álcool vinílico) (PVA) 18-88 15,00 15,00 15,00 15,00 kh2po4 5,43 5,43 5,43 5,43 Na2HP04 anidro 22,71 22,71 22,71 22,71 Água (WBU) Ad 3, 0 1 Ad 3, 0 1 Ad 3, 0 1 Ad 3, 0 1 30 ΡΕ1686964

Os polímeros são dissolvidos numa quantidade de cloreto de metileno tal como indicada na Tabela 2. A solução de polímero é então adicionada ao pamoato do Composto A. A suspensão resultante é tratada com um Ultra- Turrax durante 1 min. 2 1 de água são adicionados a 90 2C. Durante o aquecimento os sais de fosfato numa quantidade tal como dada na Tabela 2, são adicionados um após o outro. A 902C, é adicionado o PVA 18-88 numa quantidade tal como dada na Tabela 2. A solução resultante é então arrefecida a 202C e enche-se com água até ao volume requerido. A suspensão de polímero/fármaco e a solução de PVA/fosfato são misturadas, o cloreto de metileno é evaporado sob vácuo e as micropartícuias são removidas por filtração, lavadas com água (WBU) e secas sob pressão reduzida (0,1 mbar) à temperatura ambiente.

Exemplo 9: Composições de veículo A a G CMC-Na, manitol e Pluronic F68 numa quantidade tal como dada na Tabela 3 são dissolvidos em cerca de 15 ml de água desionizada quente com uma temperatura de cerca de 902C sob forte agitação com um agitador magnético. A solução límpida resultante é arrefecida a 202C e cheia com água desionizada até 20,0 ml. ΡΕ1686964 31

Tabela 3 (quantidades dadas em g) A B C D E F G CMC-Na 0 0 0,05 0, 14 0,28 0, 35 0,40 Manitol 0 1, 04 0, 99 0, 90 0,76 0, 74 0, 68 Pluronic F68 0,04 0,04 0, 04 0, 04 0,04 0, 04 0,04 0 veículo E é preferido para utilização numa seringa de câmara dupla.

Exemplo 10: 384 mg ou 576 mg de micropartícuias do exemplo 2a e 2b são suspensas em 2,0 ml de um veículo de composição D em balões 6R. As suspensões são homogeneizadas agitando durante cerca de 30 segundos. A suspensão reconstituída pode ser injectada sem qualquer problema utilizando uma agulha 20 Gauge.

Exemplo 11: 240 mg de micropartícuias do exemplo 2a e 2b são reconstituídas em 1 ml da composição de veículo F, homo-geneiza-se com um misturador de pás a 400 rpm durante 1 a 12 horas e então seca-se por congelação num liofilizador Telstar. A reconstituição dos liofilizados de micropar 32 ΡΕ1686964 tículas com 1 ml de água pura (WBU) resultou numa rápida e boa molhagem das micropartículas que podem ser injectadas sem qualquer problema utilizando uma agulha 20 Gauge.

Exemplo 12: Libertação de um Composto A a partir das Micropartículas

Micropartículas do exemplo 2a e 2b numa quantidade que corresponde a 4 mg do Composto A por kg de coelho são suspensas em 1 ml da composição de veículo D. A suspensão é homogeneizada agitando durante cerca de 30 segundos e injectada no músculo gastronemio esquerdo dos coelhos, pesando cerca de 3 kg antes do início do estudo, utilizando uma agulha 18G.

Amostras de sangue (cerca de 1 ml) são recolhidas ao longo de 55 dias. Os níveis no plasma do Composto A são determinados utilizando um método ELISA. A concentração medida do Composto A após a administração é dada na Tabela 4. verifica-se que o AUC(0-55 d) médio é de 454 ng/ml para o exemplo 2a e de 296 ng/ml para o exemplo 2b.

Tabela 4 (concentração média em ng/ml)

Tempo após administração (dias) 0 0,021 0,042 0,083 0,167 0,25 1 2 3 6 9 Micropartículas do ex. 2a 0 9,10 9,72 10,18 8,67 6,29 4,61 4,67 4,75 7,45 3,46 Micropartículas do ex. 2b 0 0 0 0 0 0 0 0 0,87 1,06 0,65 33 ΡΕ1686964

Tempo após administração (dias) 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 48 55 Microparticulas do ex. 2a 2,10 1,65 4,62 8,95 16,39 18,71 26,97 12,50 7,33 5,52 4,04 2,25 Microparticulas do ex. 2b 0 0 7,93 15,71 18,74 16,04 8,94 6,45 3,75 2,17 1,23 0,68

Lisboa, 20 de Agosto de 2010 ΡΕ1686964 1

REIVINDICAÇÕES 1. Micropartículas compreendendo ciclo[{4—(NH2-C2H4-NH-C0-0-}Pro]-Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl) -Phe] sob forma livre, na forma de sal ou forma protegida encerrado numa matriz polimérica em gue a matriz polimérica compreende um poli(láctido-co-glicólido) linear e um ramificado. 2. Micropartículas de acordo com a reivindicação 1 em gue o ciclo [{4—(NH2-C2H4-NH-C0-0-}Pro]-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] está sob a forma de sal pamoato. 3. Micropartículas de acordo com a reivindicação 2 em que a matriz de polímero compreende um polímero Resomer® RG e um polímero em estrela de poli(láctido-co-glicólido) possuindo um peso molecular em peso de cerca de 50 000 Da. 4. Micropartículas de acordo com a reivindicação 3 em que a razão de poli(láctido-co-glicólido) linear em relação ao ramificado é de 50:50. 5. Micropartículas de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o ciclo [{4—(NH2-C2H4-NH-CO-0-}Pro]-Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl)-Phe] é um pó amorfo possuindo uma dimensão de partícula inferior a cerca de 5 microns.

Claims (8)

1. 2 ΡΕ1686964
2. 6. Micropartícuias de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo ainda um tensioactivo, um agente de influência da porosidade e/ou um sal básico.
3. 7. Composição farmacêutica compreendendo micro-partículas de qualquer uma das reivindicações precedentes e um veículo à base de água compreendendo um agente de molhabilidade.
4. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7 em que o agente de molhabilidade compreende um poloxâmero e/ou um éster de polioxietileno-sorbitano-ácido gordo.
5. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8 em que o veículo compreende um agente de tonicidade.
6. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8 em que o veículo compreende um agente de aumento da viscosidade.
7. 11. Estojo ("Kit") compreendendo micropartículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um veículo à base de água.
8. 12. Utilização de micropartículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ΡΕ1686964 7 a 10 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio com uma etiologia compreendendo ou associada ao excesso de secreção de GH e/ou IGF-1. Lisboa, 20 de Agosto de 2010 1 ΡΕ1686964 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 8701S7§ A * US5S7S761A • WOS2101S2A * US377381SÂ » WQ 883242:3 A ♦ SB 2145*228 Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Tv W-. Grasna, Ftafesías Smups m SyctèiB- S®. J. Wsiey&SofW> 1381, 21SA287 * Hariáboffik of f^sfssaceafesal Essipsersts. Arneneasm PsarmaceuScaS Assscssta, WashsíKítcjn.. USA and P&srsrissrets&caS Press * Less&on Set MssMe & Fftsnrssse, KasmeSí ansí anawtnggtwte Gefcseife. Axâmâsiit «nd eartter «®csss « L, LadfBRHtat ai. Tis TSrawy sad Prsc&eof tedus- fe*ai Ptemrn^f. 1 SM * H:. SucfosF st iL Pfearowsuise&e Tsshfssâagjg. Thíeirte, 1881 * Hager'® HsBSbfJcA ífer ptwmsseySiscfíes-í Píaais. SpdngerTfedag, 18?1 * Rersiagtoífs PS&coiseecitlsaí Sciences. &1as& Wbl, C®, IS? S * E. Mafefes>vSi;s Enc$dkag»i&a o? CsrMted Drs§ Se-Svefy; »sáai W$s% & Soes, íoe, 1888