CN103110580A - 丁酸氯维地平注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别涉及丁酸氯维地平注射剂。该注射剂包括：丁酸氯维地平、油相、磷脂和有机溶剂，各组分重量百分比为：丁酸氯维地平0.01-10%，油相0.1-10%，磷脂5-50%，有机溶剂40-90%。本发明能够得到稳定性好的丁酸氯维地注射剂，并且可用于手术过程中和手术之后以及当口服治疗行不通或不理想时降低血压。与现有技术相比，本发明的注射剂贮存过程中始终为无水体系，使用时现用现配即可，所以能防止磷脂的氧化反应和药物的降解反应，延长了制剂的保存时间，提高了本发明的注射剂的稳定性。

Description

丁酸氯维地平注射剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及丁酸氯维地平注射剂。

背景技术

在心脏、脑部、眼部手术及显微手术中，对于病人血压的控制是非常重要的。在这些情况下，需要快速、精确、安全地将血压降低到预定水平并维持一定时间，手术结束后，再将血压迅速恢复至正常水平。

丁酸氯维地平，化学名称是4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)，是新一代短效二氢吡啶类的血管选择性钙离子拮抗剂，已显示其可降低平均动脉血压，而对静脉容量血管几乎无作用。临床上常用于外科手术中或手术后的血压控制，也可用于治疗不宜口服或口服无效的高血压。

丁酸氯维地平易被血液和组织中的酯酶所代谢，水解成没有活性的代谢产物，因此体内活性极短。并且丁酸氯维地平水溶性差，并具有中度脂溶性的特点。基于以上特点，常将丁酸氯维地平制成注射乳剂，通过注射方式给药。

目前，国内外有许多丁酸氯维地平乳剂研制专利报道。例如，阿斯特拉公司发明的注射乳剂（已上市，专利CN1072934），其制备方法是以大豆油为油相、卵磷脂为乳化剂，将丁酸氯维地平溶于油相中，再与乳化剂、甘油混合，经高速剪切后得初乳，然后经高压均质机均质化制得乳剂。该配方和方法制得的乳剂存在的稳定性、安全性方面的问题：脂肪乳属于亚微乳，属于热力学不稳定体系，其在长期储存过程当中，乳滴易聚集合并，粒径长大，甚至出现局部破乳飘油等状况。制剂中含有较高比例（≥20％，w/v）的油相，将增加机体的脂质过氧化，从而造成组织、脏器的损伤。

其它专利报道主要是对上述专利产品的处方和工艺进行的改进。

发明内容

本发明提供的丁酸氯维地平注射剂，能够得到稳定性好的丁酸氯维地注射剂。

本发明的技术方案是这样实现的：

丁酸氯维地平注射剂，包括丁酸氯维地平、油相、磷脂和有机溶剂，各组分重量百分比如下：

丁酸氯维地平0.01-10%，

油相0.1-10%，

磷脂5-50%，

有机溶剂40-90%；

所述油相至少包括以下一种：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；

所述磷脂至少包括以下一种：天然磷脂、合成磷脂；

所述有机溶剂至少包括以下一种：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。

进一步地，各组分重量百分比为：

丁酸氯维地平0.1-5%，

油相1-8%，

磷脂20-45%，

有机溶剂45-75%。

进一步地，所述天然磷脂包括以下一种或多种：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；

所述合成磷脂包括以下一种或多种：氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。

进一步地，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。

进一步地，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。

进一步地，还包括以下一种或多种：稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂。

进一步地，所述稳定剂包括以下一种或多种：胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精。

进一步地，所述pH值调节剂包括以下一种或多种：马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。

进一步地，所述抗氧化剂包括以下一种或多种：α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚或没食子酸丙酯。

进一步地，所述助乳化剂为醇，和/或聚甘油酯。

与现有技术相比，本发明将丁酸氯维地平溶解有机溶剂中，以生物相容性好的大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯为油相，以磷脂为乳化剂，再将上述三者混合均匀，得到无水的油相体系，并且在贮存过程中始终为油相，只是使用时用稀释液（例如5%（W/V）葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水等）稀释即可，从而使其中的磷脂处于无水环境中，从而阻止了磷脂的氧化反应，延长了制剂的保存时间，提高了本发明的注射剂的稳定性。

此外，本发明提供的技术方案还可以达到下列技术效果：

（1）本发明所使用的油相含量小，在0.1-10％，远低于原研产品大豆油含量20%，因而可以有效降低油相带来的机体脂质过氧化问题，提高了丁酸氯维地平注射剂的安全性。

（2）本注射剂储存过程中为油相的均匀体系，该体系为单一相，因而不存在脂肪乳剂等多相体系中乳滴聚集、局部破乳漂油的问题，从而进一步提高了制剂的稳定性。

（3）该注射剂制备工艺简单，更易工业化，由于不需要高强度、高压力的均质设备，比如高速剪切装置，所以产品不会出现设备脱落的杂质（不锈钢粒等）及外界引入的杂质，进一步提高了产品的安全性。

（4）本发明可以快速、精确、安全地将血压降低到预定水平并维持一定时间，手术结束后，再将血压迅速恢复至正常水平对于病人血压的控制是非常重要的，与丁酸氯维地平脂肪乳制剂相比，本发明的丁酸氯维地平注射剂体外药物释放快，在体内清除快，有利于快速、精确、安全地的控制血压。

附图说明

为了更清楚地说明本发明的具体实施方式，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明的实施例十一的丁酸氯维地平注射剂的粒径分布图；

图2为本发明的实施例十二的丁酸氯维地平注射剂与现有技术产品的体外释放曲线对比图；

图3为本发明的实施例十三的丁酸氯维地平注射剂与现有技术产品的大鼠药代动力学曲线对比图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。

实施例一

本实施例提供的丁酸氯维地平注射剂，包括丁酸氯维地平、油相、磷脂和有机溶剂，各组分重量百分比如下：

丁酸氯维地平0.01-10%，

油相0.1-10%，

磷脂5-50%，

有机溶剂40-90%。

以上处方中，所述油相至少包括以下一种：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯。

所述磷脂至少包括以下中的：天然磷脂、合成磷脂。

所述有机溶剂至少包括以下中的：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，其中优选乙醇。

上述注射剂的制备方法，包括下列步骤：

将丁酸氯维地平，溶解在部分有机溶剂中，再加入磷脂、油相以及剩余处方量的有机溶剂，混合均匀，得到丁酸氯维地平注射剂。

上述丁酸氯维地平注射剂临用前用5%（W/V）葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水稀释自乳化后形成可注射乳剂，其平均粒径大小在10-10000nm范围，优选为50-500nm。

本实施例提供的丁酸氯维地平注射剂可用于降血压，例如：在手术过程中和手术之后以及当口服治疗行不通或不理想时降低血压，具体用法为：

将所述丁酸氯维地平注射剂注入浓度为5%的葡萄糖溶液、生理盐水和注射用水中，摇匀，通过注射给患者给药。

优选的，本实施例提供的处方中，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂或两者的混合。所述合成磷脂为以下中的或几种：氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。

优选地，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。

优选地，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，或饱和癸酸甘油三酯或者两者的混合物。

此外，本实施例提供的乳剂中，还可以根据需要进一步加入其他医药学上可接受的辅料，例如稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂等。稳定剂包括胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精中的或几种的组合。pH值调节剂是马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的或几种，调节pH至4-8。抗氧化剂为α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）或没食子酸丙酯中的或多种。其中本实施例所用的有机溶剂本身也可以作为助乳化剂，同时还可以根据需要进一步加入其它助乳化剂，包括各种小分子醇类及聚甘油酯的衍生物中的或它们的混合物。

同时根据实际需要，还可以对本实施例处方中的各组分的比例在其范围内进行改变。其中优选的处方的组分重量百分比为：

丁酸氯维地平0.1－5%，

油相1%－8%，

磷脂20－45%，

有机溶剂45－75%。

与现有的丁酸氯维地平制剂相比，本实施例提供的乳剂具有下列优点：

（1）本实施例提供的丁酸氯维地平注射剂是以药物为有效成分，以油相、磷脂和有机溶剂为载体而形成的油性溶液，使用时现用现配即可，即给药时用稀释液稀释自乳化后注射即可，稀释液可用5%（W/V）葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水等。即以油性体系贮存，以乳化状态注射。

（2）本实施例将丁酸氯维地平溶解有机溶剂中，以生物相容性好的大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯为油相，以磷脂为乳化剂，再将上述三者混合均匀，得到无水的油相体系，并且在贮存过程中始终为油相，只是使用时用稀释液（例如5%（W/V）葡萄糖溶液、生理盐水或注射用水等）稀释即可，从而使其中的磷脂处于无水环境中，从而阻止了磷脂的氧化反应，延长了制剂的保存时间，提高了本发明的注射剂的稳定性。

（3）本实施例所使用的油相含量小，在0.1-10％，远低于原研产品大豆油含量20％，因而可以有效降低油相带来的机体脂质过氧化问题，提高了丁酸氯维地平注射剂的安全性。

（4）脂肪乳剂由于为多相组分形成的非均匀体系，因而储存中存在的乳滴聚集、局部破乳飘油等问题，而本注射剂储存过程中为油相的均匀体系，因此避免了这些问题，从而进一步提高了制剂的稳定性。

（5）该注射剂制备工艺简单，更易工业化，由于不需要高强度、高压力的均质设备，比如高速剪切装置，所以产品不会出现设备脱落的杂质（不锈钢粒等）及外界引入的杂质，进一步提高了产品的安全性。

总之，本实施例提供的丁酸氯维地平注射液安全、稳定，可满足临床中快速起效、血压快速恢复的需求。

实施例二

处方：

制备方法：

精密称取处方量的丁酸氯维地平，溶解在部分无水乙醇中，再加入卵磷脂E-80、大豆油以及剩余处方量的无水乙醇，搅拌使各组分溶解混匀即得丁酸氯维地平注射剂。

上述处方在临床应用中，稀释5~100倍(0.1~2mg/mL)使用，效果较佳，更优选的为0.5mg/mL。

以下实施例三至九中，制剂的制备方法与实施例二中的制备方法基本类似，但可根据实际处方情况改变各组分的加入顺序，经过搅拌后，各组分均能完全溶解，最终得到澄清透明的溶液，并且临床用途也相同；因此以下只列出各实施例的处方。

实施例三

处方：

实施例四

处方：

实施例五

处方：

实施例六

处方：

实施例七

处方：

实施例八

处方：

实施例九

处方：

实施例十

本实施例提供了丁酸氯维地平注射剂的粒径测量试验。

注射剂处方及制备方法同实施例二。

试验方法：

用注射器吸取适量丁酸氯维地平注射剂，快速注入到5%葡萄糖中，使丁酸氯维地平最终浓度为0.5mg/mL，轻微振摇，使之形成均一的乳化液。

用马尔文激光粒度仪（Zetasizer3000HS,Malvem,UK）测定25℃时的上述样品的粒径及分布，粒径分布如图1所示。

由图可知，本实施例提供的乳剂平均强度径为286.8±7.2nm，分散系数（PDI）为0.438±0.102，可见本发明提供的注射剂适用于静脉注射。

实施例十一

本实施例提供了丁酸氯维地平注射剂的体外释放研究试验。

处方及制备方法同实施例二。

试验方法：

实验组：用注射器吸取适量丁酸氯维地平注射剂，快速注入到5%葡萄糖中，使丁酸氯维地平最终浓度为0.5mg/mL，轻微振摇，使之形成均一的乳化液，作为样品待测。

对照组：另参考专利CN1072934的方法制备丁酸氯维地平脂肪乳制剂，作为对照制剂待测。

采用膜扩散法进行体外释放试验考察，具体方法如下：

以新鲜配制的含1mol/L的磷酸盐缓冲液（PBS，pH7.4）为释放介质。分别精密量取1mL的上述待测样品和对照剂，装入已处理好的透析袋中，密闭封好，置于100mL释放介质中，37±0.5℃气浴振荡100rpm，分别于0.5，1，2，4，6，8，12h取样10mL，并补充同样体积的空白释放介质。利用高效液相色谱法（HPLC）测定不同时间点的药物含量。

HPLC方法：色谱柱：Merck Hibar C18(2)(250mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-水(20:80)；检测波长：238nm；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；进样量：20μL。在上述色谱条件下，理论塔板数按丁酸氯维地平峰计算不低于5000。计算累积释放量，绘制体外释药曲线，结果如图2。

由图可知，与丁酸氯维地平脂肪乳制剂相比，本发明的注射剂，释放曲线的斜率大，即具有明显的速释效果；并且在8h时释放量比对照组高出近一倍。可见，本发明可以快速、精确、安全地将血压降低到预定水平并维持一定时间，手术结束后，再将血压迅速恢复至正常水平，此注射剂快速释放药物有利于快速起效，这对于病人血压的控制是非常重要的。

实施例十二

丁酸氯维地平注射剂的稳定性研究

试验方法：

实验组和对照组同实施例十一。

高温实验：分别将实施例二中丁酸氯维地平注射剂与自制脂肪乳剂（实施例十一的对照组）在温度为40℃±2℃恒温箱中放置10天，于5天、10天时分别取样测定。

强光实验：分别将实施例十一中丁酸氯维地平注射剂与自制脂肪乳剂置于照度4500lx±500lx的光照箱中10天，于5天、10天时分别取样测定。

评价指标：药物-丁酸氯维地平含量和杂质含量。

测量方法：同实施例十一。

结果：稳定性测量结果如表1所示，表中药物和杂质的含量均为占制剂总量的百分比。由表可知，本发明在高温条件和强光条件下5天后和10天后的含量降低幅度和总杂升高幅度都比自制乳剂小，说明本发明提供的制剂具有更好的稳定性。

表1丁酸氯维地平的稳定性研究结果

实施例十三

本实施例提供了丁酸氯维地平注射剂的大鼠药代动力学研究试验。

处方及制备方法同实施例二。

试验方法：

实验组：用注射器吸取适量丁酸氯维地平注射剂，快速注入5%葡萄糖中，使丁酸氯维地平最终浓度为0.5mg/mL，轻微振摇，使之形成均一的乳化液，作为样品备用。

对照组：另参考专利CN1072934的方法制备丁酸氯维地平脂肪乳制剂，作为对照制剂备用。

取12只雄性SD大鼠（体重200±10g），随机分组，每组6只，实验前禁食12h，自由饮水。尾静脉注射上述样品。在给药后0.5、1、2、3、5、8、10min，从大鼠眼底静脉取血0.5mL置于1.5mL肝素化的离心管中；取0.1mL全血，加入0.4mL内标沉淀剂稀释液，涡旋0.5min，12000rpm离心5min。利用HPLC测定不同时间点样品的药物含量。

HPLC实验参数：除流动相为甲醇-水(30:70)外，其他同实施例十一。

结果：

血浆中药物浓度随时间的变化曲线如图3所示。

由图可得，根据房室模型拟合，本发明的体内半衰期（药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间）为0.667min;对照组的体内半衰期为0.769min。可见在大鼠药代动力学研究中，与丁酸氯维地平脂肪乳制剂相比，本发明的丁酸氯维地平注射剂在体内消除快，可以快速、精确、安全地将血压降低到预定水平并维持一定时间，手术结束后，再将血压迅速恢复至正常水平，此注射剂在体内快速消除有利于血压的迅速恢复，对于病人血压的控制是非常重要的。

通过实施例十至十三，更进一步说明，本发明提供的丁酸氯维地平注射剂及干乳剂不仅稳定性好、安全性好，而且药物释放快，在体内清除快，有利于快速、精确、安全地的控制血压。

最后应说明的是：以上具体实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述具体实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施方式和具体实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，包括丁酸氯维地平、油相、磷脂和有机溶剂，各组分重量百分比如下：

丁酸氯维地平0.01-10%，

油相0.1-10%，

磷脂5-50%，

有机溶剂40-90%；

所述油相至少包括以下一种：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；

所述磷脂至少包括以下一种：天然磷脂、合成磷脂；

所述有机溶剂至少包括以下一种：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。

2.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，各组分重量百分比为：

丁酸氯维地平0.1-5%，

油相1-8%，

磷脂20-45%，

有机溶剂45-75%。

3.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述天然磷脂包括以下一种或多种：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；

所述合成磷脂包括以下一种或多种：氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。

4.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。

5.如权利要求1所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。

6.如权利要求1-5任一项所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，还包括以下一种或多种：稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂。

7.如权利要求6所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述稳定剂包括以下一种或多种：胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精。

8.如权利要求6所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述pH值调节剂包括以下一种或多种：马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。

9.如权利要求6所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述抗氧化剂包括以下一种或多种：α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚或没食子酸丙酯。

10.如权利要求6所述的丁酸氯维地平注射剂，其特征在于，所述助乳化剂为醇，和/或聚甘油酯。

Images