CN101856336B - 甲钴胺缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲钴胺缓释片剂及其制备方法。该制剂是含有甲钴胺的缓释片剂。该制备方法是将甲钴胺和相应的缓释材料和其它辅料混合压片而得。本发明将甲钴胺制备成缓释片剂,解决了甲钴胺普通制剂吸收较差的问题,能增加药物吸收,提高生物利用度,同时方法简便,易于质量控制,适合工业化生产。制剂中甲钴胺在12h或24h内缓慢释药,每天服用一次或两次,能减少服药次数,增加病人顺应性,更好地平稳血药浓度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及甲钴胺缓释片剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病(DM)是全世界许多国家的常见病和多发病。世界卫生组织统计数据称,全球糖尿病患者人数目前为2.2亿。目前中国糖尿病患者已经达到5000万,占世界糖尿病人群总数的1/5,患病率在印度之后居世界第二位!并且以每天至少三千人的速度增加,每年以150万~200万人的幅度递增。有近80%的糖尿病患者伴有并发症,糖尿病的并发症是患者致残、致死的主要原因。目前,糖尿病并发症死亡率已上升至肿瘤、心血管疾病之后的第三位。糖尿病并发症中神经病变的发病率很高,达到70%左右。
甲钴胺为日本卫材株式会社开发研制的治疗周围神经病变的药物,1978年起在日本销售,目前销售已遍及全世界包括欧洲和美国在内至少25个国家和地区,有注射液、片剂和颗粒剂三种剂型,世界范围年销售额超过4亿美元。
甲钴胺属于维生素B12类,别名为甲基维生素B12。其英文名为Mecobalamin,化学名称为Coα-[α-(5,6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲钴酰胺,分子式为C63H91CoN13O14P,分子量为1344.40;为深红色结晶或结晶性粉末,略溶于水或乙醇,不溶于乙晴,易受光照影响;UV267nm;结构式如下:
甲钴胺的药理作用主要是通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成,从而修复受损伤的周围神经。甲钴胺参与和促进髓鞘的主要成分-卵磷脂的合成。神经的发育与再生及脱髓鞘病变的修复常伴有卵磷脂的合成。甲钴胺帮助神经细胞从脑磷脂合成卵磷脂,从而修复损伤的神经纤维。甲钴胺还参与乙酰胆碱的生物合成,通过增强神经内核酸和蛋白质的合成,促进Schwann氏细胞的代谢,帮助修复损伤的髓鞘。甲钴胺可直接转入神经细胞,刺激轴浆蛋白质的合成,使轴突受损区域再生,加速突轴传递恢复。
甲钴胺的吸收是一个很复杂的过程,开始于胃,在远端回肠结束,这一机制需要胃分泌的酸、胃蛋白酶、内因子(intrinsic factor,IF)、胰腺分泌的胰蛋白酶、运钴胺素蛋白以及回肠上特殊的受体参与。目前上市的甲钴胺普通固体制剂在体内快速释放,无法使甲钴胺得到充分吸收;此外,甲钴胺作为一个小剂量药物(每日用量为1.5mg),制备缓释制剂时很难达到有效释放;又因为甲钴胺为主动吸收的药物,制备成体内外同步缓释的制剂难度很高。
未见有甲钴胺缓释制剂相关报道。
发明内容
本发明提供了一种甲钴胺缓释片剂,能在12小时或24小时内缓慢释放,而且,有极好的工业生产价值,克服了现有技术存在的不足。本发明将甲钴胺制备成缓释片剂,在体内缓慢释放,使其充分参与到整个吸收过程中,从而使吸收增加,生物利用度提高;同时能降低服药次数,增加病人的顺应性。
本发明的目的在于提供一种甲钴胺缓释片剂。
本发明的另一个目的在于提供一种甲钴胺缓释片剂的制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的:本发明提供了一种甲钴胺缓释片剂,是由药理学上有效量的甲钴胺与缓释药用辅料和其它辅料制成。
本发明所提供的甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.5~2.5g;优选0.6~2.0g,更优选0.75g~1.5g;特别优选0.75g或1.5g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:5~100g;优选10~80g,更优选15~60g;
硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、或十八醇中的一种或者两种以上的组合:2~60g;优选3~40g,更优选5~25g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:10~120g;优选15~100g,更优选20~80g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.1~10g;优选0.2~5g,更优选0.5~2.5g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5):0.5~20g;优选1~15g,更优选2~10g;75~95体积比%的乙醇/水溶液:20~1000g,优选30~800g,更优选50~500g;
遮光包衣材料:欧巴代薄膜包衣材料,优选欧巴代OY-26528:1~20g,优选1.5~15g,更优选2~12g。
优选地,本发明所提供的甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.6~2.0g,优选0.75g~1.5g;更优选0.75g或1.5g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:10~80g,优选15~60g;
硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、或十八醇中的一种或者两种以上的组合:3~40g,优选5~25g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:15~100g,优选20~80g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.2~5g,优选0.5~2.5g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5):1~15g,优选2~10g;75~95体积比%的乙醇/水溶液:30~800g,优选50~500g;
遮光包衣材料:欧巴代薄膜包衣材料,优选欧巴代OY-26528:1.5~15g,优选2~12g。
本发明所提供的甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.6~2.0g,优选0.75g~1.5g;特别优选0.75g或1.5g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:15~60g;
硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、或十八醇中的一种或者两种以上的组合:5~25g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:20~80g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.5~2.5g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5):2~10g、75~95体积比%的乙醇/水溶液:50~500g;
遮光包衣材料:欧巴代薄膜包衣材料,优选欧巴代OY-26528:2~12g。
另一方面,本发明提供了上述甲钴胺缓释片的制备方法,其包括以下步骤:
(1)将甲钴胺和其它药用辅料粉碎、过筛网,混合均匀,得到混合物;
(2)将步骤(1)所得到的混合物,制备软材,制粒,烘干,得到混合物颗粒;
(3)将步骤(1)所得到混合物或将步骤(2)所得到的混合颗粒压制成缓释片;
(4)将步骤(3)所得到的片剂再以遮光包衣材料进行包衣。
更优选地,本发明提供了上述甲钴胺碱缓释片剂的制备方法,其包括以下步骤:
(1)将甲钴胺、羟丙甲纤维素或乙基纤维素或丙烯酸树脂或聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸盐或卡波姆或脱乙酰壳聚糖、微晶纤维素或甘露醇或乳糖或磷酸氢钙或微粉硅胶、硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或巴西棕榈酸蜡或蜂蜡或十八醇、硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶分别粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;
(2)将步骤(1)的混合物,以聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羟丙甲纤维素(E4、E5)的75~95%乙醇/水溶液制备软材,以18~24目制粒,于40~60℃下烘干,控制水份在1~4%,既得混合物颗粒;
(3)将步骤(1)的混合物或步骤(2)的混合物颗粒与硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶混合均匀后压制成缓释片;
(4)将步骤(3)所得到的片剂再以遮光包衣材料进行包衣,优选地,增重至3~4%。
本发明的有益效果是:本发明采用压制法制备骨架型缓释片,工艺简单,甲钴胺在12小时或24小时内缓慢释放,处方重现性好。缓释层以羟丙甲纤维素或高粘度的卡波姆或其它药用缓释材料和一定量的硬脂酸或其它药用缓释材料复配作为主要的缓释材料,能有效控制突释,处方工艺简单,释放曲线重现性好,片剂光滑美观,利于生产、分装。
动物试验表明,甲钴胺缓释片在体内也呈明显的缓释,血药浓度平稳。因此甲钴胺缓释片在12小时或24小时内缓慢释药,每天服用一次或两次,能减少服药次数,平稳血药浓度,提高病人顺应性。
附图说明
图1表示的是实施例1所制备甲钴胺缓释片的释放曲线。
图2表示的是实施例2所制备甲钴胺缓释片的释放曲线。
图3表示的是实施例1所制备甲钴胺缓释片的比格犬体内血药浓度经时曲线。
具体实施方式
下面将详细说明本发明的具体实施方式:
实施例1
甲钴胺缓释片的制备
处方为(以每1000片量计):
A:甲钴胺 1.5g
B:微粉硅胶 1.5g
C:羟丙甲纤维素(k4m) 20g
D:卡波姆(71G) 10g
E:微晶纤维素(PH101) 65g
F:硬脂酸镁 1g
将物料A~F粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;于高速压片机上压制成缓释片。将上述片剂再以欧巴代(OY-26528)遮光包衣液进行包衣,直至增重3%。
片剂质量研究结果表明:平均片重为102mg,片重差异<4.0%。以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为溶出介质,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在25%左右,4h累计释放率均在42%左右,8h累计释放率均在64%左右,12小时的累积释放度均在75%,24小时的累积释放度均>90%。
实施例2
甲钴胺缓释片的制备
处方为(以每1000片量计):
A:甲钴胺 0.75g
B:微粉硅胶 1.5g
C:羟丙甲纤维素(k4m) 20g
D:聚乙烯吡咯烷酮(K90) 20g
E:微晶纤维素(PH101) 40g
F:硬脂酸镁(外加) 0.6g
G:聚乙烯吡咯烷酮(K30) 5g
H:95%乙醇 100g
将物料A~E粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;将G:聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H:95%乙醇中,制得黏合剂;以此黏合剂对混合物制粒,控制烘干温度在50℃;所得颗粒与物料F混合均匀后,于高速压片机上压制成缓释片。将上述片剂再以欧巴代(OY-26528)遮光包衣液进行包衣,直至增重3%。
片剂质量研究结果表明:平均片重为92mg,片重差异<4.0%。以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为溶出介质,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在25%左右,6h累计释放率均在72%左右,12小时的累积释放度均>85%。
实施例3
甲钴胺缓释片的制备
处方为(以每1000片量计):
A:甲钴胺 1.5g
B:微粉硅胶 1.5g
C:羟丙甲纤维素(k4m) 25g
D:羟丙甲纤维素(k100m) 10g
E:微晶纤维素(PH101) 20g
F:甘露醇 20g
G:硬脂酸镁(外加) 1g
H:聚乙烯吡咯烷酮(K30) 5g
I:95%乙醇 100g
将物料A~F粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;将H:聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于I:95%醇中,制得黏合剂;以此黏合剂对混合物制粒,控制烘干温度在50℃;所得颗粒与物料G混合均匀后,于高速压片机上压制成缓释片。将上述片剂再以欧巴代(OY-26528)遮光包衣液进行包衣,直至增重3%。
片剂质量研究结果表明:平均片重为83mg,片重差异<4.0%。以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为溶出介质,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在25%左右,4h累计释放率均在44%左右,8h累计释放率均在65%左右,12小时的累积释放度均在80%,24小时的累积释放度均>90%。
实施例4
甲钴胺缓释片的制备
处方为(以每1000片量计):
A:甲钴胺 0.75g
B:微粉硅胶 1.5g
C:海藻酸钠 25g
D:十八醇 5g
E:微晶纤维素(PH101) 60g
F:硬脂酸镁(外加) 1g
G:羟丙甲纤维素(E4) 5g
H:95%乙醇 100g
将物料A~E粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;将G:羟丙甲纤维素(E4)完全溶解于H:95%乙醇中,制得黏合剂;以此黏合剂对混合物制粒,控制烘干温度在50℃;所得颗粒与物料F混合均匀后,于高速压片机上压制成缓释片。将上述片剂再以欧巴代(OY-26528)遮光包衣液进行包衣,直至增重3%。
片剂质量研究结果表明:平均片重为97mg,片重差异<4.0%。以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为溶出介质,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在26%左右,6h累计释放率均在75%左右,12小时的累积释放度均>90%。
实施例5
样品释放度曲线检测实验:取上述实施例1中制备的甲钴胺缓释片6份,按药典2005版附录XD释放度测定法第一法,依法操作,在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中2、4、6、8、10、12、24小时取样,按样品释放度测定方法测定分析,计算甲钴胺的累积释放百分率。以时间点为横坐标,以每个时间点甲钴胺的累积释放百分率作为纵坐标,绘制释放曲线。如图1所示,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在25%左右,4h累计释放率均在42%左右,8h累计释放率均在64%左右,12小时的累积释放度均在75%,24小时的累积释放度均>90%。
样品释放度检测实验:按中国药典2005版二部附录释放度测定法的有关规定,确定分别在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中2、4、6、8、10、12、24小时取样,以高效液相法测定甲钴胺的浓度,计算累积释放率。
实施例6
样品释放度曲线检测实验:取上述实施例2中制备的甲钴胺缓释片6份,按药典2005版附录XD释放度测定法第一法,依法操作,在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中2、4、6、8、10、12小时取样,按样品释放度测定方法测定分析,计算甲钴胺的累积释放百分率。以时间点为横坐标,以每个时间点甲钴胺的累积释放百分率作为纵坐标,绘制释放曲线。如图2所示,甲钴胺缓释片三批样品2h累计释放率均在25%左右,6h累计释放率均在72%左右,12小时的累积释放度均>85%。
样品释放度检测实验:按中国药典2005版二部附录释放度测定法的有关规定,确定分别在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中2、4、6、8、10、12小时取样,以高效液相法测定甲钴胺的浓度,计算累积释放率。
实施例7
样品比格犬体内药动学试验:取上述实施例1中制备的甲钴胺缓释片(1.5mg/片)为对照制剂,甲钴胺普通片(齐信0.5mg/片)为参比制剂,以双周期自身对照给药法对6条比格犬进行试验,于服药前及服药后1,2,4、6、8、12、24、48小时采血,以微粒子捕捉酶免法测定血药浓度,两次服药间隔一周。以时间点为横坐标,以每个时间点甲钴胺的血药浓度作为纵坐标,绘制血药浓度经时曲线。如图5所示,甲钴胺缓释片和普通片相比,最大血药浓度由(548.07±253.76)μg/mL降为了(489.32±220.45)μg/mL,达峰时间由(4.0±2.0)h增加到了(6.0±2.0)h,AUC增加了约1.5倍,说明甲钴胺缓释片和普通片相比,在比格犬体内能达到有效地缓释,并能增加药物的吸收,提高生物利用度。
以上已以较佳实施例公开了本发明,然其并非用以限制本发明,凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.5~2.5g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:5~100g;
十八醇:2~60g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:10~120g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.1~10g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素:0.5~20g;75~95体积比%的乙醇/水溶液:20~1000g;
遮光包衣材料:1~20g。
2.一种甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.6~2.0g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:10~80g;
十八醇:3~40g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:15~100g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.2~5g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素:1~15g,;75~95体积比%的乙醇/水溶液:30~800g;
遮光包衣材料:选自欧巴代薄膜包衣材料,1.5~15g。
3.一种甲钴胺缓释片剂,以1000个单位制剂计算,其由下列组份制备而成:
甲钴胺:0.6~2.0g;
羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、卡波姆、或脱乙酰壳聚糖中的一种或者两种以上的组合:15~60g;
十八醇:5~25g;
微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸氢钙中的一种或者两种以上的组合:20~80g;
硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶:0.5~2.5g;
黏合剂:聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素:2~10g、75~95体积比%的乙醇/水溶液:50~500g;
遮光包衣材料:选自欧巴代薄膜包衣材料,2~12g。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的甲钴胺缓释片,其中,所述的遮光包衣材料为欧巴代OY-26528。
5.根据权利要求4所述的甲钴胺缓释片,其中,甲钴胺为0.75g~1.5g。
6.根据权利要求5所述的甲钴胺缓释片,其中,甲钴胺为0.75g或1.5g。
7.根据权利要求6所述的甲钴胺缓释片,以每1000片量计,其由下列组份制备而成:
A:甲钴胺 0.75g
B:微粉硅胶 1.5g
C:海藻酸钠 25g
D:十八醇 5g
E:微晶纤维素PH101 60g
F:硬脂酸镁 1g
G:羟丙甲纤维素E4 5g
H:95%乙醇 100g
欧巴代OY-26528遮光包衣液包衣,直至增重3%。
8.权利要求1至7中任一权利要求所述甲钴胺缓释片的制备方法,包括以下步骤:
(1)将甲钴胺和其它药用辅料粉碎、过筛网,混合均匀,得到混合物;
(2)将步骤(1)所得到的混合物,制备软材,制粒,烘干,得到混合物颗粒;
(3)将步骤(1)所得到混合物或将步骤(2)所得到的混合颗粒压制成缓释片;
(4)将步骤(3)所得到的片剂再以遮光包衣材料进行包衣。
9.根据权利要求8所述的方法,其包括以下步骤:
(1)将甲钴胺、羟丙甲纤维素或乙基纤维素或丙烯酸树脂或聚氧乙烯或聚乙烯吡咯烷酮或海藻酸盐或卡波姆或脱乙酰壳聚糖、微晶纤维素或甘露醇或乳糖或磷酸氢钙或微粉硅胶、十八醇、硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶分别粉碎、过100目筛网,混合均匀,得到混合物;
(2)将步骤(1)的混合物,以聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素的75~95%乙醇/水溶液制备软材,以18~24目制粒,于40~60℃下烘干,控制水份在1~4%,既得混合物颗粒;
(3)将步骤(1)的混合物或步骤(2)的混合物颗粒与硬脂酸镁或药用滑石粉或微粉硅胶混合均匀后压制成缓释片;
(4)将步骤(3)所得到的片剂再以遮光包衣材料进行包衣。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,步骤(4)中包衣增重至3~4%。
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