CN101234104A - 一种含有硫辛酸和甲钴胺的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有硫辛酸和甲钴胺的药用组合物及其制备方法、用途。它是以硫辛酸和甲钴胺为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的治疗。本发明以硫辛酸和甲钴胺为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混悬剂、滴丸剂、软胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒剂等任何各种口服制剂及注射液、冻干粉等任何供静脉注射用的制剂。

Description

一种含有硫辛酸和甲钴胺的药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以硫辛酸和甲钴胺为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药技术领域。

背景技术

硫辛酸被大量用于治疗糖尿病的神经病变上。离体试验显示本品可以降低神经组织的脂质氧化现象，本品可能阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。

硫辛酸无论在水溶性基质中或油溶性基质中均为强力抗氧化剂。无论是硫辛酸或其还原形态的双氢硫辛酸均能发挥抗氧化作用。它们能够直接或间接地促使维生素C及维生素E的再生作用。研究表明，硫辛酸可增加细胞内谷胱甘肽及辅酶Q₁₀的水平。

硫辛酸可以螯合某些金属离子(如铜、锰、锌)形成稳定螯合体。在动物模型中，证明可以保护砷中毒并可以减轻铬中毒后的肝毒性。离体试验中，亦发现可由肾切片中螯合汞离子。

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。动物实验发现本品比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强。本品能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化，对药物引起的神经退变具有抑制作用，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的神经退变及自发高血压大鼠神经疾病等。在大鼠组织培养中发现本品可以促进卵磷脂合成和神经元髓鞘形成。甲钴胺能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性恢复终板电位诱导，能使饲以胆碱缺乏饲料的大鼠脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。

本发明所述的复方系由两类药物组成，用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常，其疗效确切，使用安全方便。

通过检索，未见有关复方硫辛酸及甲钴胺的相关文献和专利报道。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以硫辛酸和甲钴胺为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是以硫辛酸和甲钴胺形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。

本发明所描述的药用组合物有多种给药途径，具体说是胃肠道给药和静脉给药，两种不同的给药途具有相同的适应症。但是这种给药途径是根据病情而定的。而且口服和静脉给药时单位剂量是不同的，这种不同也是根据临床治疗需要所确定的。

本发明描述胃肠道给药时，涉及该复方的口服制剂，这些口服制剂包括但不仅限于片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混悬剂、滴丸剂、软胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒剂等任何各种口服制剂。

本发明描述静脉给药时，涉及该复方的可供静脉注射的制剂。包括但不限于注射液、输液、冻干粉等各类注射剂型。

本发明描述的复方药用组合物，当它是口服制剂时，硫辛酸的的单位制剂含量为25mg～400mg。优选为100mg。甲钴胺的单位制剂含量为100mcg～2000mcg。优选为500mcg。硫辛酸和甲钴胺的单位复方组合特别优选为100mg+500mcg。

本发明描述的复方药用组合物，当它是注射制剂时，硫辛酸的单位制剂含量为100mg～1200mg。优选为600mg。甲钴胺的单位制剂含量为100mcg～2000mcg。优选为500mcg。硫辛酸和甲钴胺的单位复方组合特别优选为600mg+500mcg。

本发明还提供了以下药理实验，以进一步说明本发明组合物的作用及适用性

1.实验方法

STZ大鼠模型及分组：大鼠禁食16h，链脲佐菌素溶于0.1mol/L柠檬酸缓冲液(pH 4.5)配成1％的溶液，以65～70mg/kg剂量给大鼠腹腔注射，72h后眼眶取血，测定血糖，选择血糖在16mmol/L以上的模型动物平行分组。对照组仅给予柠檬酸缓冲液平行进行实验。实验分为5组：对照组、模型组、硫辛酸组(200mg/kg)、甲钴胺组(1.0mg/kg)、硫辛酸+甲钴胺复方组(200mg/kg+1.0mg/kg)。药物以0.5％CMC.Na溶液配制成适当浓度的混悬液，以1ml/100g每天一次灌胃给药，连续给药8周。模型组、对照组用CMC.Na溶液灌胃。

2.观察指标：

2.1一般指标观察：动态监测动物体重、尾静脉取血，血糖仪监测血糖。每2～3周测定一次。8周时颈总动脉取血，测定糖化血清蛋白及糖化血红蛋白含量。

2.2痛阈测定：机械挤压大鼠尾部一定部位而产生大鼠嘶叫，测定此压力大小作为机械刺激痛阈。每2周测定一次。

2.3坐骨神经传导速度(MNCV)测定：将清醒大鼠俯卧位固定，刺激电极置于股骨大粗隆与坐骨结节之间坐骨神经传出部位，记录电极置于踝关节坐骨神经经过处，刺激电极和记录电极均采用针电极。参考电极为针电极，置于刺激电极和记录电极之间的皮下，与记录电极相距1cm。用单脉冲方波刺激，波宽0.1ins，刺激强度1.2倍阈值。每两个刺激之间间隔5s以上。计算机记录刺激神经开始到记录电极处肌肉出现诱发电位的时间，此时间即为潜伏期。测定刺激电极到记录电极之间的距离。代人公式：MNCV(m/s)＝刺激电极与记录电极间的距离/潜伏期。

3.统计方法：采用单因素方差分析进行组间比较。

4.结果：

4.1对STZ大鼠体重及血糖、糖化血清蛋白和糖化血红蛋白含量的影响

造模前各组动物体重均无明显性差异，造模后各造模组动物血糖也无明显性差别；从造模后2周开始，模型组动物体重明显低于对照组。试验期间模型组血糖一直明显高于对照组，硫辛酸和硫辛酸+甲钴胺复方组均表现出降血糖作用，甲钴胺组则未表现出降血糖作用。8周时，糖化血清蛋白和糖化血红蛋白含量比较见表1。模型组和各治疗组大鼠糖化糖化血清蛋白和血红蛋白含量较对照组显著性升高(P＜0.01)，硫辛酸+甲钴胺复方组的糖化血清蛋白和血红蛋白含量较其他治疗组降低显著(*P＜0.05)。

表18周时糖化血清蛋白和糖化血红蛋白含量

4.2对STZ大鼠尾机械刺激痛阈的影响

从造模后第4周开始，与对照组相比，模型组大鼠机械刺激痛阈值明显性降低(P＜0.01)，各给药组均表现出一定的对抗作用，硫辛酸+甲钴胺联合用药组较硫辛酸和甲钴胺效果明显(*P＜0.05)(见表2)。

表2大鼠8周内机械刺激痛阈值变化情况

4.3对STZ大鼠坐骨神经MNCV的影响

从造模两周开始，模型组大鼠坐骨神经传导速度较对照组明显减慢，各给药组则对这种传导速度减慢均具有明显性改善作用；硫辛酸+甲钴胺联合用药组效果明显(表3)。

表3STZ大鼠坐骨神经MNCV的影响

综上所述硫辛酸+甲钴胺的复方制剂相比硫辛酸和甲钴胺的单方制剂，能更有效的缓解糖尿病大鼠机械刺激痛阈的降低和神经传导速度的减慢，能有效的改善糖尿病大鼠的神经症状。此外硫辛酸+甲钴胺的复方制剂还起到一定的降血糖的作用，所以此复方制剂适用于糖尿病神经病变的治疗。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的硫辛酸和甲钴胺制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1硫辛酸和甲钴胺片剂

处方：

制备方法：

将硫辛酸、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，备用：另取50％乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。

如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。

在上述操作中应注意避光。

实施例2：硫辛酸和甲钴胺胶囊剂

处方：

制备方法：

将硫辛酸均过80目筛，与淀粉混合均匀后，备用；另取50％乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，分装，即得。

所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。

以上步骤应严格避光处理。

实施例3：硫辛酸和甲钴胺软胶囊剂

处方：

制备方法：

将甲钴胺、硫辛酸溶解于PEG400中，加入丙二醇，充分搅拌均匀，调节内容物重量，压制，即可。

实施例4：硫辛酸和甲钴胺滴丸剂

处方

制备方法：

将PEG 6000、硬脂酸混合均匀后加热至约80℃，使之完全熔融，加入硫辛酸、甲钴胺，使之融化，80℃保温，冷却剂为-5℃二甲基硅油，调节滴头大小，控制每粒滴丸重约230mg，滴制，过滤，干燥，即可。

实施例5：硫辛酸和甲钴胺口腔崩解片剂

处方

制备方法：

将硫辛酸过80目筛，与木糖醇、微晶纤维素混合均匀，备用：另取50％乙醇溶液适量，加入甲钴胺使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50℃干燥，20目筛整粒，将阿斯巴甜、桔子香精、PPVP混合均匀，压片，即可。

实施例5：硫辛酸和甲钴胺注射液

处方

制备方法：

将氨丁三醇、亚硫酸钠溶解于约12000ml注射用水中，加入硫辛酸，搅拌使溶解完全；另取注射用水约5000ml，加入甲钴胺使之溶解完全；两液合并，混合均匀，加入0.1％活性炭吸附60℃吸附30min，，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，每支20ml，高压灭菌，即得。

实施例6：硫辛酸和甲钴胺冻干粉针剂

处方

制备方法：

将氨丁三醇、亚硫酸钠、甘露醇溶解于约6000ml注射用水中，加入硫辛酸，搅拌使溶解完全；另取注射用水约2000ml，加入甲钴胺使之溶解完全；两液合并，混合均匀，加入0.1％活性炭吸附60℃吸附30min，，0.22um微孔滤膜过滤，灌装，每支10ml，药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至一35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出，即得。

Claims (10)

1. 本发明为一种以硫辛酸和甲钴胺为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是硫辛酸和甲钴胺形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。

2. 本发明1所述的药用组合物，其特征在于，可以是口服制剂，也可以是供静脉给药的注射剂型。

3. 本发明2所述的口服制剂，其特征在于，可以是片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混悬剂、滴丸剂、软胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒剂等任何各种口服制剂。

4. 本发明2所述的注射制剂，其特征在于，可以是注射液、输液、冻干粉等任何供静脉注射用的制剂。

5. 如权利要求1～2所述的口服药用组合物，其特征在于，所述的硫辛酸的单位制剂含量为25mg～400mg。优选为100mg。

6. 如权利要求1～2所述的口服药用组合物，其特征在于，所述的甲钴胺的单位制剂含量为100mcg～2000mcg。优选为500mcg。

7. 如权利要求1～2所述的口服药用组合物，其特征在于，所述的硫辛酸和甲钴胺的单位复方组合特别优选为100mg+500mcg。

8. 如权利要求1～2所述的供静脉注射的药用组合物，其特征在于，所述的硫辛酸的单位制剂含量为100mg～1200mg。优选为600mg。

9. 如权利要求1～2所述的供静脉注射的药用组合物，其特征在于，所述的甲钴胺的单位制剂含量为100mcg～2000mcg。优选为500mcg。

10. 如权利要求1～2所述的供静脉注射的药用组合物，其特征在于，所述的硫辛酸和甲钴胺的单位复方组合特别优选为600mg+500mcg。