CN100542548C - 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它由丹参与银杏叶制作而成，与现有技术相比，本发明配伍简单，合理可行，疗效好，无毒副作用，并且提供了不同剂型的制备方法，应用面广，扩大了使用范围，实验发现本发明制剂能起到改善心肌和脑组织代谢、增加冠状动脉及脑血管血流，改善心肌和脑组织等血供的作用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效，同时可以提高机体免疫力，抵抗疾病发生，相比较现有的丹参、银杏、黄芪组合制剂疗效更好，降低了成本，减少了用药量，提高了安全性。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。

技术背景：

心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，在许多国家里已成为人口死亡的主要原因之一；为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：专利申请号为：98110756.7、名称为“复方银杏叶制剂及制备方法”和专利申请号为：01129112.5、名称为“治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制作方法”这两种产品均为治疗此类疾病而开发，但是，这两种产品中的剂型品种单一，配伍不够简单精炼，在相同效果的情况下使用过多原料只会增加质量控制的难度、增加生产管理成本，甚至影响药物的使用效果。虽然有研究者将丹参、银杏的有效成分或有效部位制成制剂，但是单一有效成分和有效部位并不能等同于药物组方，因为中药的成分非常复杂，是通过整体协同起效，不是单一有效成分和有效部位能够替代的。虽然有丹参制剂、银杏制剂，但单独使用的疗效不够理想；如果将两者的制剂联合使用，又很不方便，但两者组方配伍未见报道。鉴于这些情况，寻找一种药材配伍合理、治疗效果理想，没有毒副作用的有效治疗药物就成了人们急需解决的事情。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，采用银杏叶与丹参配伍做成制剂；其中：银杏叶具有扩张血管、增加血流量、降低血液粘稠度，加快血流速度、抗缺氧和抗炎的作用；而丹参具有扩张血管、抗心律失常、抗缺氧、保护心肌、抗休克、抗动脉硬化以及增强免疫力的作用；二药协同产生活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于配伍合理，简单易行；而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。

本发明是这样构成的：治疗心脑血管疾病的中药制剂：按照重量份数计算，它由丹参20～80份与银杏叶80～20份经提取精制并加入适当辅料制作而成；它也可以是由相应重量份药材经提取后得到的丹参提取物与相应重量份药材经提取后得到的银杏叶提取物制作而成。

准确的说：按照重量份数计算，它由丹参50份与银杏叶60份制作而成，或是由相应重量份药材经提取后得到的丹参提取物与相应重量份药材经提取后得到的银杏叶提取物制作而成。

本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂。

具体的说：本发明所述的注射剂包括：小水针、粉针剂和大输液。所述的口服制剂包括：片剂、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂或膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法：取丹参，粉碎后加入水或乙醇溶液，浸泡，提取，合并提取液，过滤精制，或再将药渣可加入乙醇溶液或水加热提取，过滤精制，合并精制滤液，进一步精制浓缩成母液或浸膏或固体的丹参提取物；取银杏叶，粉碎后加入乙醇，浸泡，回流或渗漉提取，合并提取液，浓缩，过滤，滤液精制、浓缩成母液或浸膏或固体的银杏叶提取物，再与丹参提取物混合均匀，然后制成不同的制剂。

具体的说：本发明所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法是：取丹参，粉碎后加入4～15倍水或乙醇溶液，浸泡2～12小时，提取，合并提取液，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的丹参提取物；取银杏叶，粉碎后加入3～20倍乙醇溶液，浸泡，回流或渗漉提取，合并提取液，回收乙醇，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的银杏叶提取物，再与丹参浸膏或提取物混合均匀，然后制成不同的制剂。

更加具体的说：本发明所述的制备方法是：取丹参，粗粉碎后加入4～15倍量的水，浸泡2～12小时，加热提取1～5次，每次0.5～2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入1％～8％的明胶溶液，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达50％～90％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％～0.2％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；取银杏叶，加入3～12倍量的40％～80％的乙醇，回流提取1～5次，每次0.5～3小时，合并回流液，过滤，滤液回收乙醇浓缩，加入注射用水溶解，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱和硅胶柱，用0～15％乙醇洗脱杂质，再用2～8倍树脂重量的40～90％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇浓缩，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％～0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用，然后分别制成不同的制剂。

本发明所述制剂中的冻干粉针剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，预冻温度—45～—40℃，预冻时间6～8h；—40～—35℃抽真空，保持6～8h；再升温至—30～—25℃，保持6～8h；升温至—20～—15℃，保持6～8h；升温至—10～—5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，即得。

本发明所述制剂中的水针剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加注射用水调整，分装到安剖瓶，封口灭菌即得。

本发明所述制剂中的葡萄糖输液剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得。

本发明所述制剂中的氯化钠输液剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得。

本发明所述制剂中的胶囊剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入1～2％硬脂酸镁，混匀，装入胶囊即得。

本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入1～1.5倍药粉重量的聚乙二醇4000，融合均匀，滴入液体石蜡中即得。

本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入0.8～1.2倍药粉重量的大豆油和2～5％的蜂蜡，混合均匀，压制成软胶囊。

本发明所述制剂中的片剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入适量微晶纤维素和1％～6％的羧甲基淀粉钠，混匀，压片。

本发明所述制剂中的口腔崩解片剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入5％～8％的交联聚维酮PVPP和适量甘露醇，压制成片。

本发明所述制剂中的口服液这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，得丹参浓缩液；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，得银杏叶浓缩液，上述丹参滤液合并，混匀后加入单糖浆和山梨酸钾适量，混匀，加水至全量，灌装，灭菌即得口服液。

本发明所述制剂中的缓释微囊剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入到3％～5％的明胶溶液中混旋均匀，用硫酸钠溶液为凝聚剂沉降，得微囊装入胶囊即得。

本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入适量的甜菊甙和糊精，制成颗粒，干燥即得。

本发明所述制剂中的丸剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加水制丸即得。

本方中，丹参活血通经，祛瘀止痛；银杏止痛活血，两者配伍协同增效。与现有技术相比，本发明配伍简单，合理可行，疗效好，无毒副作用，并且提供了不同剂型的制备方法，应用面广，扩大了使用范围。本申请人通过实验发现本发明制剂能起到改善心肌和脑组织代谢、增加冠状动脉及脑血管血流，改善心肌和脑组织等血供的作用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效，同时可以提高机体免疫力，抵抗疾病发生，相比较现有的丹参、银杏和黄芪的组合制剂疗效更好，降低了成本，减少了用药量，提高了安全性。

与现有技术相比，申请人进行了完善的药物组方配伍实验，并不仅仅是简单叠加；通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(银杏：丹参)按6∶1、6∶2、6∶5、6∶6、5∶6、2∶6和1∶6共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以银杏18g和丹参15g组合(6∶5)处方药理作用较强且用量较低，也就是说两者配伍能达到增效解毒的效果。在制备过程中发现，丹参酚酸稳定性较差，做成冻干粉针，既可保证临床疗效，同时又可避免水针由于长时间放置所发生的水解、氧化、产生沉淀等现象，使制剂更加稳定，有利于制剂的贮存，同时固体制剂便于运输。在研制粉针的过程中发现，本产品的关键是成型工艺，特别是配液的ph值、支架剂的种类、药液浓度、冻干工艺条件。因为支架剂的种类、冻干工艺条件直接影响产品能否成型，而本产品的药液浓度越高，成型性越差；但若降低药液浓度，则临床使用数量加大。经过实验，本产品选择甘露醇作为冻干的支架剂、药液浓度为每毫升含生药量8.25g，以及如下的工艺条件：—45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至—40℃，保持10h；升温至—30℃，保持10h；升温至—20℃，保持10h；升温至—10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h；升温至35℃，保持3h，制得理想的制剂。本发明的药物制剂，相对于丹参、银杏的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，心脏病及高血压患者也可以长期服用。在研制口服制剂的过程中发现：辅料的使用是其关键所在：本制剂中的原药粉具有一定的吸湿性，同时原药粉粘性差，不易压制成品，因此解决原药粉润滑性的同时还要使混合物料具有一定的粘性，这样就增加了制成片剂的难度；而本制剂中丹参的主要活性成分为酚类，如何提高有效成分在滴丸中的稳定性与滴丸基质息息相关；同时银杏提取物中含有大量的脂溶性成分，更增加了药粉的制备胶囊剂市的填装难度，使装量差异较大，给该原料制成胶囊剂增加很大困难，为了克服以上的技术难点，只能通过辅料改善原药粉的润滑性，降低其粘附性；微囊剂可以达到控释的效果，主要的原因是囊材可以包合有效成分，控制其释放速度，但是中药的包封率偏低一直是困扰研究人员的一个技术难点，而本制剂中的丹参中的有效成分(丹参总酚)又不是非常稳定，在进行包合时需要控制的条件很严格，因此更增加该项制剂研究的难度，通过仔细考虑和预试验摸索，我们发现影响其包封率的主要因素是明胶的用量，因此我们通过实验寻找最合适的明胶的浓度在3％～5％范围内。

申请入进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；

实验例1：药物组合配伍依据

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(银杏：丹参)按6∶1、6∶2、6∶5、6∶6、5∶6、2∶6和1∶6共7个组合配伍处方，进行了系统的处方筛选试验，结果发现以银杏18g和丹参15g组合(6∶5)处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为本项目的正式处方。

注射用杏丹组方研究结论

(2)银杏18g和丹参15g组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

注射用银杏丹参(以下简称“杏丹”)组方研究结论

(3)银杏18g和丹参15g组合处方全性性的确认及拆方研究结论

注射用杏丹较大剂量27.5～6.88g/kg连续静脉滴注给药90天和停药14天，对Beagle犬尿常规、血常规、电解质、PT和aPTT、生化、心电图、骨髓检查等均无明显影响，亦无明显延迟性毒性反应。其安全剂量为27.5g/kg及以下剂量。

①急性毒性试验：结果显示注射用杏丹小鼠、大鼠尾静脉注射和腹腔注射的最大给药量分别为330g/kg和412.5g/kg，最大给药倍数分别为60kg体重成人临床静脉滴注日用药量的600倍和750倍，表明注射用杏丹安全剂量范围较大。

②大鼠长期毒性试验结论：

连续给药90天和停药14天大鼠长期毒性试验结果表明，注射用杏丹主要会影响血液系统(降低RBC、HGB和HCT，升高WBC、HGB、MCH、MCHC、RDWS，延长PT和aPTT)，停药后可恢复，未见明显延迟性毒性反应。拆方研究表明，复方为未产生新的明显毒性反应，44g/kg及以下为其安全剂量范围。

A.一般情况及体重：高剂量组雄鼠和丹参组雌鼠体重明显或显著下降(P<0.05或P<0.01)。

B.血常规基电解质检查：给药90天，中剂量组MID、GRA、RBC明显升高(P<0.05)，LY％明显降低(P<0.05)，低剂量组WBC、LYM、HGB、MCH、MCHC、RDWs均明显升高(P<0.05)。拆方研究表明，丹参组雌雄全部大鼠WBC、LYM、MCH、MCHC、RDWs明显或显著升高(P<0.05或P<0.01)，RBC明显降低(p<0.05)，银杏叶组雌雄全部大鼠WBC、GRA、GR％、HCT、MCV、MCHC明显或显著升高(P<0.05或P<0.01)，HGB、MCH明显或极显著降低(P<0.05或P<0.001)，这些变化在正常生理值范围，推测与该品具有活血化瘀作用有关。其它指标为散在的升高或降低，不呈剂量依赖性，故推测系动物的正常生理波动。

停药14天，中剂量组MCV、RDWs明显升高(P<0.05)，低剂量组GR％、RBC、HGB、HCT明显降低(P<0.05)，MCV、RDWs明显升高(P<0.05)。拆方研究表明，丹参组雌雄全部大鼠HGB、RDWs明显降低(P<0.05)，MCV明显升高(P<0.05)，银杏叶组雌雄全部大鼠HGB、RBC、HCT明显或显著降低(P<0.05或P<0.01)，MCV、MCH、RDWs明显或显著升高(P<0.05或P<0.001)，这些变化在正常生理值范围。其它指标为散在的升高或降低，不呈剂量依赖性，故推测系动物的正常生理波动。C.PT和aPTT检查：给药90天，雌雄全部大鼠高、中、低及其拆方两组PT和aPTT分别明显或显著升高(P<0.05或P<0.01)。雄性大鼠高、中、低剂量组PT、aPTT均极显著或显著升高(P<0.001或P<0.01)，雌性大鼠高剂量组aPTT显著升高(P<0.01)。推测系活血化瘀药物长期大量给药的结果。停药14天，各组均无明显差异(P>0.05)。

D.血清电解质检查：给药90天高中低及其拆方两组雄鼠K⁺、Na⁺呈剂量依赖性的显著降低和明显增加(P<0.01或P<0.05)，但均在正常生理值范围内，且其最大降低率<1.5％，故认为无临床意义。停药14天可见高中低剂量组及其拆方两组，C1^-呈剂量依赖性的降低(P<0.05～P<0.01)，但均在正常生理值范围内，且其最大降低率仅3.13％，故认为无临床意义。其它—些散在的变化无明显剂量依赖性，推测系生理值波动。

E.肝功能检查：未见明显异常。

F.肾功能检查：未见明显异常。

G.血糖和血清胆固醇检查：未见明显异常。

H.系统尸解及脏器指数检查：未见明显异常。

I.病理组织学检查：未见明显异常。

实验例2 配液pH值的选择

为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。选择丹参总酚含量作为评价指标。

试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将银杏叶水液、丹参水液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表。

配液pH值的考察

结果表明，药液煮沸后pH值在5.0以下的样品出现沉淀，pH值在6.5以上的样品颜色明显加深，pH值为5.0～6.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面对其总酚含量进行测定，结果见表。

pH值调节前后指标成分的变化情况表

由表可知，药液在调整pH值前后，指标成分丹参总酚含量没有太大变化。综合上述药液的外观性状和丹参总酚的含量变化，确定配液时药液的pH值调在5.0～6.5之间。

实验例3 冻干工艺的考察

(1)支架剂种类的筛选

支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。取含生药8.25g/ml的药液，分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液进行混合，0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液3ml。冻干机：Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件：—45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至—40℃，保持10h；升温至—30℃，保持10h；升温至—20℃，保持10h；升温至—10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h；升温至35℃，保持3h。结果如表：

支架剂种类筛选

由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，甘露醇的效果好于另外两种辅料，因此采用甘露醇作为冻干的支架剂。

(2)药液浓度的考察

取不同浓度的药液与150mg/ml甘露醇溶液分别按下表体积比进行混合，过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装量为3ml。冻干条件：—45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至—40℃，保持10h；升温至—30℃，保持10h；升温至—20℃，保持10h；升温至—10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h；升温至35℃，保持3h。结果如下表：

药液浓度筛选

由表可见，药液浓度越高，成型性越差；当药液浓度在含生药量8.25g/ml以下时，样品成型性较好，色泽与外形均较理想。若降低药液浓度，则临床使用数量加大。综合考虑成品的成型性及临床用药量，选择药液浓度为每毫升含生药量8.25g。

(3)支架剂用量筛选

将不同浓度的甘露醇溶液(100mg/ml、120mg/ml和140mg/ml)与含生药8.25g/ml的药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件：—45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至—40℃，保持10h；升温至—30℃，保持10h；升温至—20℃，保持10h；升温至—10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h；升温至35℃，保持3h。结果如表：

甘露醇用量筛选

由表可知，当支架剂用量与药液的比例为2：1时，样品性状好于其它两个比例，所以将甘露醇溶液与药液的比例确定为2：1；而对于同一比例的样品，以甘露醇浓度为120mg/ml和140mg/ml的样品比较好，但综合考虑辅料的用量和临床服用量，最终选择甘露醇浓度为120mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。

(4)冷冻干燥条件筛选

冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，需要消耗大量能源。一个理想的冻干条件不但可以节约大量能源，同时还可以缩短工时，因此我们对现有冻干条件进行优化筛选。具体条件筛选见表：

冷冻干燥条件筛选

实验结果显示：条件II所得样品出现大量萎缩现象，条件I和原冻干条件制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为：预冻温度—45℃，预冻时间8h；—40℃抽真空，保持8h；再升温至—30℃，保持8h；升温至—20℃，保持8h；升温至—10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持2h；升温至25℃，保持2h，升温至35℃，保持2h，即得成品。

实验例4：口服制剂辅料筛选

(1)片剂

杏丹制剂中的原药粉具有一定的吸湿性，同时原药粉粘性差，不易压制成品。因此解决原药粉润滑性的同时还要使混合物料具有一定的粘性，这样就增加了该制剂的难度，因此我们对以下辅料进行考察。

 

辅料	15％淀粉	15％微晶纤维素	15％蔗糖粉
				休止角	37度	32度	39度
硬度	松散	适中	强

从上面的实验结果可以看出，选用微晶纤维素为辅料，不但可以降低混合药粉的休止角，增加其流动性，而且还可以使片剂的硬度适中，有利于样品的成型。

(2)滴丸剂：中药滴丸剂对药物的要求比较高，既要考虑原药粉的溶解特性，同时还要考虑药材的出膏率，药粉太多增加服用剂量；过低减少出膏率，可以使滴丸的服用量减少，但是这样会损失过多的有效成分，从而降低药物疗效，为了兼顾药物疗效，同时还要尽可能使样品滴制成丸，我们对药物基质进行考察。

从上面的实验数据可以看出，两种基质均能使药粉混匀，但是PEG6000使样品容易结块，而且制成的滴丸硬度不够，同时杏丹制剂中丹参的主要活性成分为酚类，通过使用基质PEG4000不但提高有效成分的稳定性，而且也使有效成分吸收迅速，生物利用度高，因此综合考虑样品性状我们选用PEG4000。

(3)胶囊剂

该产品的提取物出膏率较高，药粉具有一定的吸湿性；同时银杏提取物中含有大量的脂溶性成分，更增加了药粉的填装难度，使装量差异较大，给该原料制成胶囊剂增加很大困难。为了克服以上的技术难点，我们筛选和考察如下辅料，试验结果如下：

 

辅料	2％硬脂酸镁	2％滑石粉	2％硬脂酸
				休止角	34度	37度	38度
装量差异	合格	不合格	不合格

从上面的结果可以看出，三种润滑剂中只有硬脂酸镁才能真正改善原药粉的润滑性，降低其粘附性，使混合药粉更利于流动和填装胶囊，因此考虑用硬脂酸镁。

(4)微囊剂

微囊剂可以达到控释的效果，主要的原因是囊材可以包合有效成分，控制其释放速度。但是中药的包封率偏低一直是困扰研究人员的一个技术难点，而杏丹制剂中的丹参中的有效成分(丹参总酚)又不是非常稳定，在进行包合时需要控制的条件很严格，因此更增加该项制剂研究的难度，通过仔细考虑和预试验摸索，我们发现影响其包封率的主要因素是明胶的用量，因此我们设计如下试验进行考察。

 

明胶浓度(％)	1	3	5	7
					微囊形态	扁平不整、不均匀	圆整、均匀	圆整、均匀	圆整、均匀
总酚包封率(％)	70	85	89	91

从上面的数据可以看出，随着明胶用量的增加，微囊的形态越好，同时微囊对丹参总酚的包封率有所增加。在保证包封率和微囊外观的情况下，同时保证减少明胶用量，我们优选浓度在3％～5％范围内。

实验例5：药理实验

(1)对大鼠实验性脑缺血的保护作用。

取健康雄性Wistar大鼠750只，将动物随机分为7组，即假手术对照组、模型对照组、本发明药物组合物0.1g/kg组、本发明药物组合物0.2g/kg组、对照组(丹参、银杏、黄芪组合)0.1g/kg、对照组(丹参、银杏、黄芪组合)0.2g/kg、尼莫地平10mg/kg组，每组10只，静脉注射给药后10分钟，将大鼠用12％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉后固定，在大鼠右外耳道与眼眦中线剪一切口，分离肌肉，除去颧弓，暴露颞前窝，在颧骨和鳞状骨接合处前下方约2mm处钻一小颅窗，暴露大脑中动脉MCA，以细针挑起、电凝阻断大脑下静脉下缘处的MCA。然后逐层缝合伤口，回笼饲养。假手术组除不阻断MCA外，其余手术步骤同模型组。术后12小时再次静脉注射给药。分别在术后8小时和24小时，对动物进行行为评分。满分为11分，分数越高，动物的行为障碍越严重。另于术后24小时时将动物断头处死，开颅取脑，称湿脑重，然后在110℃烤箱中烤至恒重，称干脑重。计算脑组织含水量〔水％＝(湿质量-干质量)/湿质量×100％〕。结果模型组大鼠在术后8、24h均出现明显的行为改变，本发明药物组合物及尼莫地平组大鼠的神经症状均有不同程度的改善(见表)；并且各给药组均可显著降低脑水肿程度(见表)。相比之下，本发明药物组合物高剂量组对大鼠脑缺血的保护作用比尼莫地平更优。

本发明组合物对大鼠行为缺陷程度的影响

与模型组比较*P<0.05，**P<0.01

本发明组合物对脑水肿的影响

与模型组比较*P<0.05，**P<0.01

(2)对大鼠冠状动脉结扎引起心肌梗死的影响

雄性Wistar大鼠48只，将动物随机分为6组，即假手术对照组、模型对照组、本发明药物组合物粉针剂0.15g/kg组、本发明药物组合物粉针剂0.3g/kg组，对照组(丹参、银杏提取物制备的粉针剂)0.15g/kg，对照组(丹参、银杏提取物制备的粉针)0.3g/kg每组8只，各组分别灌胃给药，每日1次连续3天。末次给药后1h，以戊巴比妥麻醉，气管插管，人工呼吸。于第3～4肋间开胸，距冠状动脉出口5mm处结扎冠状动脉左前降支，造成闭塞性冠脉区心肌梗死。于4h后用电磁流量计测定冠状动脉血流量，并测定梗死区面积百分比。结果见表，用药组的冠脉流量显著增加，并且梗死区面积明显减小(与模型对照组相比P均<0.01)。

对大鼠冠状动脉结扎后冠状动脉血流量以及梗死面积的影响

与模型组比较**P<0.01

由实验可知，本发明药物组合物对实验性心肌和脑缺血动物模型都有明显的治疗作用，，可以显著改善脑缺血引起的神经症状及降低脑水肿程度，对冠状动脉闭塞引起心肌缺血情况可以显著增加冠脉流量，并明显减小心肌梗死区面积，效果优于直接用丹参提取物、银杏提取物制备的制剂。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：丹参50g、银杏叶60g

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，预冻温度—45～—40℃，预冻时间6～8h；—40～—35℃抽真空，保持6～8h；再升温至—30～—25℃，保持6～8h；升温至—20～—15℃，保持6～8h；升温至—10～—5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，即得冻干粉针剂，一日三次，每次一支，注射使用。

本发明的实施例2：丹参50g、银杏叶60g

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加注射用水调整，分装到安剖瓶，封口灭菌即得水针剂。

本发明的实施例3：丹参50重量份、银杏叶60重量份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得葡萄糖输液剂。

本发明的实施例4：丹参50重量份、银杏叶60重量份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过。滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得即得氯化钠输液剂。

本发明的实施例5：丹参50重量份、银杏叶60重量份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入1～2％硬脂酸镁，混匀，装入胶囊即得胶囊剂。

本发明的实施例6：丹参50重量份、银杏叶60重量份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入1～1.5倍药粉重量的聚乙二醇4000，融合均匀，滴入液体石蜡中即得滴丸剂。

本发明的实施例7：丹参50重量份、银杏叶60重量份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入0.8～1.2倍药粉重量的大豆油和2～5％的蜂蜡，混合均匀，压制成软胶囊。

本发明的实施例8：丹参50份、银杏叶60份；丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入适量微晶纤维素和1％～6％的羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得片剂。

本发明的实施例9：丹参50份、银杏叶60份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入5％～8％的交联聚维酮PVPP和适量甘露醇，压制成片，即得口腔崩解片。

本发明的实施例10：丹参50份、银杏叶60份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，得丹参浓缩液；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，得银杏叶浓缩液，上述丹参滤液合并，混匀后加入单糖浆和山梨酸钾适量，混匀，加水至全量，灌装，灭菌即得口服液。

本发明的实施例11：丹参50份、银杏叶60份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入到3％～5％的明胶溶液中混旋均匀，用硫酸钠溶液为凝聚剂沉降，得微囊装入胶囊即得缓释微囊剂。

本发明的实施例12：丹参50份、银杏叶60份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加入适量的甜菊甙和糊精，制成颗粒，干燥即得颗粒剂。

本发明的实施例13：丹参50份、银杏叶60份

丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，干燥得丹参提取物；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过。滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的水溶解，过滤，滤液浓缩至相对密度50℃时1.10～1.15，干燥得银杏叶提取物；将上述丹参提取物和银杏提取物混合均匀，加水制丸即得丸剂。

本发明的实施例14  丹参80份、银杏叶20份

取丹参，粗粉碎后加入4倍量的水，浸泡2小时，加热提取0.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入1％的明胶溶液，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达50％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；取银杏叶，加入3倍量的40％的乙醇，回流提取0.5小时，合并回流液，过滤，滤液回收乙醇浓缩，加入注射用水溶解，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱和硅胶柱，用水洗脱杂质，再用2倍树脂重量的40％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇浓缩，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液，加入糖浆，即得煎膏剂。

本发明的实施例15  丹参20份、银杏叶80份

取丹参，粗粉碎后加入15倍量的水，浸泡12小时，加热提取5次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入8％的明胶溶液，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达90％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.2％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；取银杏叶，加入12倍量的80％的乙醇，回流提取5次，每次3小时，合并回流液，过滤，滤液回收乙醇浓缩，加入注射用水溶解，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱和硅胶柱，用15％乙醇洗脱杂质，再用8倍树脂重量的90％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇浓缩，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，合并滤液，干燥，粉碎，制粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例16  丹参提取物20份、银杏叶提取物80份

取丹参，粉碎后加入4倍水或乙醇溶液，浸泡2小时，提取，合并提取液，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的丹参提取物；取银杏叶，粉碎后加入3倍乙醇溶液，浸泡，回流或渗漉提取，合并提取液，回收乙醇，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的银杏叶提取物，再与丹参浸膏或提取物混合均匀，滤过，加注射用水调整，分装到安剖瓶，封口灭菌即得水针剂。

本发明的实施例17  丹参提取物80份、银杏叶提取物20份

取丹参，粉碎后加入15倍水或乙醇溶液，浸泡12小时，提取，合并提取液，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的丹参提取物；取银杏叶，粉碎后加入20倍乙醇溶液，浸泡，回流或渗漉提取，合并提取液，回收乙醇，浓缩或进行适当精制，进一步制成浸膏或固体的银杏叶提取物，再与丹参浸膏或提取物混合均匀，滤过，加入注射用水，灭菌，得大输液。

本发明的实施例18：丹参提取物50份、银杏叶提取物60份；取丹参，粉碎后加入水或乙醇溶液，浸泡，提取，合并提取液，过滤精制，或再将药渣可加入乙醇溶液或水加热提取，过滤精制，合并精制滤液，进一步精制浓缩成母液或浸膏或固体的丹参提取物；取银杏叶，粉碎后加入乙醇，浸泡，回流或渗漉提取，合并提取液，浓缩，过滤，滤液精制、浓缩成母液或浸膏或固体的银杏叶提取物，再与丹参提取物混合均匀，加入蒸馏水，即得口服液。

本发明的实施例19：丹参提取物50份、银杏叶提取物60份；将丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加5％明胶溶液按W/V计算使明胶含量达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至50℃时相对密度为1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过；滤液回收乙醇至50℃时相对密度为1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过；滤液煮沸后按W/V计算加0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇至50℃相对密度为1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤。上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至50℃相对密度1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过；滤液煮沸后按W/V计算加0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，预冻温度—45～—40℃，预冻时间6～8h；—40～—35℃抽真空，保持6～8h；再升温至—30～—25℃，保持6～8h；升温至—20～—15℃，保持6～8h；升温至—10～—5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，即得粉针剂。

Claims (5)

1、一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量份数计算，取丹参50份，粗粉碎后加入4～15倍量的水，浸泡2～12小时，加热提取1～5次，每次0.5～2小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入1％～8％的明胶溶液，搅匀，冷藏过夜，滤过，滤液浓缩，加入乙醇使含醇量达50％～90％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％～0.2％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；取银杏叶60份，加入3～12倍量的40％～80％的乙醇，回流提取1～5次，每次0.5～3小时，合并回流液，过滤，滤液回收乙醇浓缩，加入注射用水溶解，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱或聚酰胺柱和硅胶柱，用0～15％乙醇洗脱杂质，再用2～8倍树脂重量的40～90％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇浓缩，加注射用水，冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加入0.05％～0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用，然后分别制成不同的制剂。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂中的冻干粉针剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤；上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，分装，预冻温度—45～—40℃，预冻时间6～8h；—40～—35℃抽真空，保持6～8h；再升温至—30～—25℃，保持6～8h；升温至—20～—15℃，保持6～8h；升温至—10～—5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，即得。

3、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂中的水针剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤，上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加注射用水调整，分装到安剖瓶，封口灭菌即得。

4、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂中的葡萄糖输液剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤，上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得。

5、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂中的氯化钠输液剂这样制备：丹参加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过。滤液浓缩，加5％明胶溶液使明胶含量按W/V达1％，搅匀，4℃冷藏过夜，滤过，滤液浓缩至相对密度为50℃时1.15～1.20，加乙醇使含醇量达80％，4℃冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.05～1.10，加注射用水至750ml，即5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶加10倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为50℃时1.03～1.05，加入4倍药材重量的注射用水溶解，过滤，上清液过D—101大孔吸附树脂柱，先用4倍树脂重量的注射用水和4倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用4倍树脂重量的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至相对密度50℃时1.10～1.15，加注射用水至200ml，即22.5g生药/ml，4℃冷藏过夜，滤过，滤液煮沸后加按W/V计算0.1％针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液备用；银杏叶水液、丹参水液混合均匀，调pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏过夜，滤过，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得。