CN1915272A - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，它由红花或红花提取物和曲克芦丁组方，用常规方法制成包括注射剂、口服制剂等药剂学上所有可以接受的制剂；用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于大生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。

技术背景

心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、中风等已成为威胁人类健康的重要因素之一。据调查，近年来发病率不断增长，且有不断年轻化趋势，中、青年患者不断增加，心脑血管疾病已成为危害我国人民健康的常见病、多发病。而目前治疗药物主要集中在纯中药制剂和西药两方面，中西药联用多是临床医生根据疾病情况选择适当中药制剂配合相应功能的西药诊治，而西药的配方比较简单且副作用较大；纯中药制剂虽然毒副作用小，但是它们的起效比较慢，影响治疗效果；中西药联用是临床医生根据经验大胆配伍，但缺乏药理药效的支持，存在一定的风险性。鉴于这些情况，寻找更好的、配伍简单、治疗效果理想，毒副作用小的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。

现有技术中，大量文献报道，红花作为传统中药，具有增加冠脉血流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环，抗血小板聚集和血栓形成，并使血液粘度下降的作用，可治疗或预防心脑血管疾病，一直以来都受到药界人士的广泛青睐；曲克芦丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用，同时能对抗5羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；主要用于缺血性脑血管病(如脑血栓形成、脑栓塞)、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等疾病。使用过程发现单味红花制剂起效较慢，对一些急重症患者不能发挥良好作用；曲克芦丁偶见过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适等。曾有患者静脉滴注本品出现急性脑水肿、心律失常及肝脏毒性反应的报道。由于上述原因，使得红花制剂和曲克芦丁制剂在临床上的应用受到了很大程度的限制，广大患者也苦于没有缺乏安全有效的药物治疗疾病。在这种情况下，有的临床医生未经系统的配伍研究即将二者简单联用，一方面无法达到预期的治疗效果，另一方面大大增加了不良反应的发生率，患者的用药安全无法保障。因此，找到红花与曲克芦丁最优的配伍比例，解决制剂成型性和稳定性问题，提高产品的安全性至关重要。鉴于这些情况，寻找更好的、配伍简单、治疗效果理想，毒副作用小的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法；针对现有技术，本发明经过科学论证，采用红花或红花提取物与曲克芦丁配伍制成需要的制剂，降低了曲克芦丁的临床用量，有效避免了曲克芦丁所致的如过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适以及静脉滴注出现的急性脑水肿、心律失常及肝脏毒性反应等不良反应；同时发挥了西药起效快的优势，避免了红花单味制剂所出现的起效较慢，不适应急、重症治疗的弊端。药理药效结果显示，二者合用，在治疗心脑血管疾病如闭塞性脑血管病、冠心病、脉管炎等方面具有明显协同作用，疗效显著；本发明的另一个目的在于公开制备这些治疗心脑血管疾病的制剂方法；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法；以克服现有技术存在的问题。

本发明所述制剂是这样构成的：它由红花10～5000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由红花10～1000份与曲克芦丁1～15份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。准确地说：按照重量份数计算，它由红花10～200份与曲克芦丁1～10份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，剂型为注射剂和口服制剂等药剂学上可以接受的剂型。特别涉及的注射剂包括：水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型。特别优选的是水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，按重量百分比计算：制剂中黄酮类成分的含量占注射剂或口服制剂中扣除曲克芦丁和辅料量和水分量后的总固体量不低于5％；注射剂中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；制剂中曲克芦丁含量应为标示量的90.0％～110.0％。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：取红花，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得红花粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花精提物，将红花粗提物或红花精提物与曲克芦丁混匀，加入不同的辅料用常规的方法制备成需要的制剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中红花提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有抑制血小板聚集，防止血栓形成、增加冠脉血流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环等功能；用于治疗闭塞性脑血管病、冠心病心绞痛、脉管炎等心脑血管疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。

与现有技术相比，红花或红花提取物和曲克芦丁均是心脑血管疾病治疗的有效药物，由于其有效成分纯度较高，在急性病治疗上多采用静脉注射给药。临床上将两者组合，虽可取得增效作用，但其制剂稳定性和安全性无法保证。本申请人拟将红花提取物与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在闭塞性脑血管病、冠心病、脉管炎等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究红花或红花提取物与曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对这两种药物(红花提取物∶曲克芦丁)进行了系统的处方筛选试验，结果发现以红花提取物(红花总黄酮含量为90％)∶曲克芦丁＝5∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌兴奋性和传导性，、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

本发明的药物组合物之间协同增效，在治疗心脑血管疾病的药效方面，分别优于红花和奥扎格雷的单方药物，同时由于降低了曲克芦丁的临床用量，预示本发明的药物可明显提高临床治疗的有效率和进一步改善患者的生存质量；同时减轻单方药物引起的不良反应；其次，本发明药物制剂生物利用度高，在作用机理上相辅相成，克服了单独用药存在的生物利用度低的缺点。

申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有效的效果。

(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同含量的红花提取物与曲克芦丁以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现以红花总黄酮含量为90％的的红花提取物和曲克芦丁＝5∶1组合处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。

                        表1  组方研究结论

配方编号	处方组成比例红花提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
				血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
		1234567	1∶101∶51∶12∶13∶15∶18∶1			85.7％82.6％80.1％75.1％81.2％82.4％86.8％	75.3％62.4％65.8％68.4％70.5％74.9％76.2％

注：红花提取物中红花总黄酮的含量为90％。

                            表2：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例红花提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
				血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
		1234567	1∶21∶12∶15∶110∶115∶118∶1			71.6％69.1％59.1％70.3％73.8％64.2％67.7％	52.4％45.8％45.4％447.5％48.2％36.9％30.2％

注：红花提取物中红花总黄酮的含量为50％。

                           表3：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例红花提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
				血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
		1234567	1∶12∶14∶15∶110∶120∶130∶1			73.1％67.1％50.3％53.8％59.4％50.3％42.7％	60.8％55.4％52.5％56.2％55.2％53.5％46.2％

注：红花提取物中红花总黄酮的含量为30％。

                            表4：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例红花提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
				血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
		1234567	2∶15∶18∶120∶130∶150∶180∶1			63.1％53.4％54.2％47.7％40.3％32.7％35.7％	45.4％35.9％32.9％23.2％33.5％26.2％28.2％

注：红花提取物中红花总黄酮的含量为10％。

                                表5：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例红花提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
				血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
		1234567	5∶110∶120∶140∶160∶190∶1150∶1			50.2％52.2％42.7％39.1％30.4％23.6％22.7％	35.5％39.9％35.2％31.5％19.2％15.3％14.2％

注：红花提取物中红花总黄酮的含量为5％。

从上述处方筛选结果可以看出，不同纯度的红花提取物与曲克芦丁配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定以红花总黄酮含量为90％的红花提取物与曲克芦丁以5∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效减毒的效果。

(2)红花提取物∶曲克芦丁＝5∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑缺血、脉管炎等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、降低心肌兴奋性和传导性，对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

                组方有效性的确认及拆方研究结论

试验项目	本发明组方	红花提取物组	曲克芦丁组
				犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验改善小鼠微循环试验抗血小板聚集试验抗小鼠尾血栓形成试验心肌缺血模型实验活血化瘀试验	效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著效果显著	效果明显效果明显效果明显效果一般效果明显效果明显	效果一般效果明显效果明显效果明显效果一般效果一般

具体的实施方式

实施例1：制备红花提取物：取红花10份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加入8倍体积水70℃温浸提取2次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和2倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用3倍树脂体积的40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得稠膏，浓缩干燥即得红花提取物。

实施例2：制备红花提取物：红花3000份(份为：公斤或克)

取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液用大孔吸附树脂洗脱分离，收集洗脱液并于60℃减压浓缩为流浸膏，在不断搅拌下，加入流浸膏8倍量体积的乙醇，充分混合搅拌，然后静置冷藏，待结晶析出，滤过，沉淀用水溶解后，用乙醇再纯化一次，沉淀干燥，粉碎，即得红花提取物。

实施例3：制备红花提取物：红花1000份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为稠膏，加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，再加水沉淀，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩，即得红花提取物。

实施例4：制备红花提取物：红花15份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加入10倍体积水80℃温浸提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，即得红花提取液。

实施例5：制备红花提取物：红花200份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液上硅胶层析柱，硅胶以氯仿湿法装柱，适量水提液与硅胶混匀干法上样，以氯仿、乙醇、水为洗脱体系，进行梯度洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，浓缩干燥，即得红花提取物。

实施例6：红花5000份  曲克芦丁：20份(份为：公斤或克)

取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液用大孔吸附树脂洗脱分离，收集洗脱液并于60℃减压浓缩为流浸膏，在不断搅拌下，加入流浸膏8倍量体积的乙醇，充分混合搅拌，然后静置冷藏，待结晶析出，滤过，沉淀用水溶解后，用乙醇重结晶一次。沉淀干燥，粉碎，得红花提取物，加注射用水溶解，加入5％氢氧化钠溶液调节pH值8.0搅拌使溶解，备用；取曲克芦丁，加入注射用水溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH值为7.0～7.8，过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌45min，即得水针制剂。制剂中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的52％。

实施例7：红花100份  曲克芦丁：10份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加入10倍体积水80℃温浸提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加适量注射用水，加入5％氢氧化钠溶液调节pH值，作为备用药液；将曲克芦丁、甘露醇和上述药液混匀，加入注射用水，用1％盐酸溶液调节溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得注射用冻干粉针剂。

实施例8：红花：10份  曲克芦丁：15份(份为：公斤或克)

取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液用大孔吸附树脂洗脱分离，收集洗脱液并于60℃减压浓缩为流浸膏，在不断搅拌下，加入流浸膏8倍量体积的乙醇，充分混合搅拌，然后静置冷藏，待结晶析出，滤过，沉淀用水溶解后，用乙醇再纯化一次，沉淀干燥，粉碎，加入注射用水，再加入20％氢氧化钠溶液使溶解，搅拌均匀备用；另取曲克芦丁，加入注射用水溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合和甘露醇混合均匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖输液剂。

实施例9：红花：4000份  曲克芦丁：18份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加入10倍体积水80℃温浸提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液过D-101型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加适量注射用水，用0.5％氢氧化钠调PH值在；另取曲克芦丁，加入注射用水溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。

实施例10：红花提取物：100份  曲克芦丁：1份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加注射用水溶解，加入5％氢氧化钠溶液调节PH值8.0搅拌使溶解，备用；取曲克芦丁，加入注射用水溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合均匀，调节pH值为7.0～7.8，过滤，灌封于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌45min，即得水针制剂。用分光光度法测得该制剂中红花总黄酮的含量为19％。制剂中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的21％。

实施例11：红花提取物：12份  曲克芦丁：5份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加入注射用水，再加入20％氢氧化钠溶液使溶解，搅拌均匀备用；另取曲克芦丁，加入注射用水溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液混合和甘露醇混合均匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖输液剂。用分光光度法测得该制剂中红花总黄酮的含量为84％。

实施例12：红花提取物：40份  曲克芦丁：8份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加适量注射用水，加入5％氢氧化钠溶液调节PH值，作为备用药液；将曲克芦丁、甘露醇和上述药液混匀，加入注射用水，用1％盐酸溶液调节溶液的pH值，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得注射用冻干粉针剂。用分光光度法测得该制剂中红花总黄酮的含量为47％。

实施例13：红花提取物：200份  曲克芦丁：16份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加适量注射用水，用0.5％氢氧化钠调PH值在；另取曲克芦丁，加入注射用水溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。制剂中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的93％。

实施例14：红花提取物1000份、曲克芦丁20份(份为：公斤或克)

取PEG6000，在油浴上加热至140℃，加入红花提取物细粉、曲克芦丁，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，转移到贮液瓶，密闭并保温在140℃，调节滴液定量阀门，滴入10℃左右的二甲基硅油中，滴距5cm，口径2.5mm，混合药物温度70℃，冷却液高度60cm，将成形的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，干燥，即得滴丸剂。制剂中中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的22％。

实施例15：红花500份、曲克芦丁12份(份为：公斤或克)

取红花，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，加乙醇使含醇量达70％，冷藏，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为稠膏，加乙醇使含醇量达80％，冷藏，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏，再加水沉淀，冷藏，静置16～24小时，滤过，滤液浓缩，得红花提取物，与曲克芦丁混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入PEG400，混匀；另取甘油及水加热至70～80℃，加入明胶，搅拌融化，保温1～3小时，同时抽真空除气泡，滤过(维持温度)，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸，干燥，采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，即得软胶囊剂。

实施例16：红花提取物30份、曲克芦丁8份(份为：公斤或克)

取红花提取物、曲克芦丁混合均匀，加入3％的低取代羟丙基纤维素和1％甘露醇，混匀，干燥，制粒，压制成片，即得口崩片。

实施例17：红花500份、曲克芦丁10份(份为：公斤或克)

取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液用大孔吸附树脂洗脱分离，收集洗脱液并于60℃减压浓缩为流浸膏，加入曲克芦丁、0.2％羟丙基纤维素适量，混匀，干燥，制粒，压制成片，即得片剂。

实施例18：红花提取物300份、曲克芦丁14份(份为：公斤或克)

取红花提取物，粉碎，加入曲克芦丁，混匀，加入改性淀粉与0.3％的硬脂酸镁，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。用分光光度法测得该制剂中红花总黄酮的含量为5％。

实施例19：红花200份、曲克芦丁20份(份为：公斤或克)

取红花，加入药材量10倍的水，于80℃提取3次，每次0.5h，合并提取液，滤过，红花水提液用大孔吸附树脂洗脱分离，收集洗脱液并于60℃减压浓缩为流浸膏，在不断搅拌下，加入流浸膏8倍量体积的乙醇，充分混合搅拌，然后静置冷藏，待结晶析出，滤过，沉淀用水溶解后，用乙醇重结晶一次。沉淀干燥，粉碎，与曲克芦丁混合均匀，取交联聚维酮PVPP2.35g与CMC-Na0.5g混匀，取一半与药粉混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，制料、整粒，剩余一半交联聚维酮PVPP2.35g与CMC-Na0.5g混匀的混合粉加于制好的粒子中，压片，即得分散片。

实施例20：红花提取物100份、曲克芦丁20份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加曲克芦丁、加12％乳糖混匀，制粒，干燥，整粒、包装，即得颗粒剂。

实施例21：红花提取物500份、曲克芦丁10份(份为：公斤或克)

取红花提取物，加入曲克芦丁，混匀，干燥，加入2％硬脂酸镁、甜菊甙适量，压片，即得口含片。

实施例22：红花提取物100份、曲克芦丁6份(份为：公斤或克)

取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将红花提取物与曲克芦丁混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取蔗糖、柠檬酸及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。制剂中曲克芦丁的含量为标示量的103.5％。

Claims (11)

1、一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由红花10～5000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由红花10～1000份与曲克芦丁1～15份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

3、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它由红花10～200份与曲克芦丁1～10份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的红花提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

4、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

6、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按重量百分比计算：制剂中黄酮类成分的含量占注射剂或口服制剂中扣除曲克芦丁和辅料量和水分量后的总固体量不低于5％；注射剂中所有可测的来源于红花药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；制剂中曲克芦丁含量应为标示量的90.0％～110.0％。

7、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取红花，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得红花粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得红花精提物，将红花粗提物或红花精提物与曲克芦丁混匀，加入不同的辅料用常规的方法制备成需要的制剂。

8、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：红花提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

9、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明具有抑制血小板聚集，防止血栓形成、增加冠脉血流量、降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环等功能。

10、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗闭塞性脑血管病、冠心病心绞痛、脉管炎等心脑血管疾病药物中的应用。

11、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：含量测定是采用高效液相色谱法、薄层色谱扫描法、分光光度法、滴定法中的一种或几种测得的。