CN101161270B - 蒲黄和葛根的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物，制成它所含药效组分的原料药的组成为蒲黄和葛根或蒲黄提取物和葛根提取物，以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法和用途，二者的重量配比范围为：蒲黄1000～8000份、葛根2000～10000份或蒲黄提取物20～320份、葛根提取物60～500份。该药物组合物可制成临床或药学上可接受的任一剂型，优选口服制剂或注射剂。该药物组合物具有协同增效作用，对于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、高血压、高血脂症、动脉粥样硬化、缺血性脑血管等心脑血管疾病有较好疗效。
Description
[技术领域]
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于心脑血管疾病的药物组合物，制成它所含药效组分的原料药的组成为蒲黄和葛根或蒲黄提取物和葛根提取物，并提供其制备方法及制剂。
[背景技术]
心脑血管疾病是危害人类生命和健康最主要的疾病，根据近年有关资料统计，我国每年因心脑血管疾病死亡者占死亡病因的半数左右。心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞，瘀血型肺心病，缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等，其病因是动脉粥样硬化，而引起心脑血管疾病的最直接的原因是高血脂症。心脑血管疾病的大规模流行，与社会的发展和人们生活水平的提高是分不开的。劳累过度，心理压力过大，不合理的饮食安排，缺乏运动，抽烟，过量饮酒，肥胖，这些也都是心脑血管疾病发病的诱因。如何有效防治心脑血管疾病应该引起人们的高度重视。
蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲Typha angustifolia L.、东方香蒲Typha orientalis Presl或同属植物的干燥花粉。剪取雄花后，晒干，成为带有雄花的花粉，即为草蒲黄。香蒲味甘，性平，归肝、心包经。具有止血、化瘀、通淋的功效。主要用于治疗吐血、衄血、咯血、崩漏、外伤出血、经闭痛经、脘腹刺痛、跌扑肿痛、血淋涩痛。蒲黄的主要成分为甾醇类如α-香蒲甾醇、α-谷甾醇、β-谷甾醇，脂肪油、异鼠李素、黄酮类、生物碱等。其治疗心脑血管疾病的有效部位是蒲黄总黄酮。药理研究表明，蒲黄具有抗血小板聚集、促纤溶、降血脂、抗动脉粥样硬化、扩张血管、降低血压、抗心肌缺血、抗心律失常、调节免疫等作用。临床主要用于各种出血症，产科疾病，冠心病，高血脂症。
葛根为豆科植物Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根。习称野葛。味甘，性辛、凉，归脾、胃经。善于解肌退热，生津透疹，升阳止泻。主要用于治疗外感发热头痛、项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻；高血压颈项强痛。葛根治疗心脑血管疾病的有效部位是葛根总黄酮，有效成分主要有葛根素、大豆甙元、大豆甙、柒料木素等。葛根的药理作用有解热、降糖、益智、改善脑循环、抗心律失常、抗心肌缺血、降低心肌耗氧量而无明显负性肌力作用、还具有抗血栓、提高高密度脂蛋白、抗血管痉挛和降低血小板集聚等作用。临床主要用于治疗视网膜动脉阻塞，突发性耳聋，冠心病、心绞痛、高血压、脑动脉硬化、偏头痛、高血脂等病症。
目前利用蒲黄与葛根的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病等方面的药物，未见报道。
[发明内容]
本发明提供了一种新的用于心脑血管疾病的药物组合物、其制备方法及其制剂，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成为：蒲黄和葛根。本发明人经过大量的试验证明，蒲黄与葛根二者合用有协同增效的作用。
上述药物组合物以蒲黄、葛根生药材投料，其重量份数为：蒲黄1000～8000份、葛根2000～10000份；优选为：蒲黄2000～5000份、葛根4000～8000份；最佳优选为：蒲黄3000份、葛根6000份。
上述药物组合物中的蒲黄和葛根可以用适宜的溶剂分别或混合提取加工得到其提取物，总提取物再和药用辅料混合加工制成制剂，所得总提取物的主要有效成分为黄酮类化合物。所述的溶剂是指药学上常用的溶剂，优选水或醇，提取方法可以用药学上常规的方法进行提取，如煎煮法、渗漉法、回流提取法、连续提取法等。
上述药物组合物中的蒲黄可以通过下述工艺提取制备，且不仅限于下述方法：
工艺一：取蒲黄药材，加70％乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.04～1.06(50℃)，加等量水稀释，混匀，4℃冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上AB-8大孔树脂柱，分别用水、35％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得蒲黄提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为2～4％，黄酮类化合物含量不低于50％。
工艺二：取蒲黄药材，加70％乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.04～1.06(50℃)，加等量水稀释，混匀，4℃冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得蒲黄提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为3～9％，黄酮类化合物含量不低于50％。
工艺三：取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时。加水量10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，加入乙醇至含量达80％，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.04～1.06(60℃)，加等量水稀释后，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，先用1倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用2倍体积的35％乙醇洗脱，弃去35％乙醇洗脱液，然后用3倍柱体积的70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得蒲黄提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为1～5％，黄酮类化合物含量不低于50％。
工艺四：取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时，加水量10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，加入乙醇至含量达80％，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.04～1.06(60℃)，加等量水稀释后，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得蒲黄提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为5～10％，黄酮类化合物含量不低于50％。
工艺五：取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时，加水10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，加入乙醇至含量达80％，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得蒲黄提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为10～20％，黄酮类化合物含量不低于30％。
上述药物组合物中的葛根可以通过下述工艺提取制备，且不仅限于下述方法：
工艺一：取葛根药材，粉碎，加75％乙醇加热回流提取三次，第一次加醇12倍量，提取2小时，第二次加醇10倍量，提取2小时，第三次加水8倍量，提取1.5小时。合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的D101大孔树脂中，分别以水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的3倍量，收集70％洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得葛根提取物。
通过上述工艺制备的葛根提取物，得率为3～5％，黄酮类化合物含量不低于70％。
工艺二：取葛根药材，粉碎，加30％乙醇适量润湿，装入渗漉筒中，加30％乙醇浸渍24小时，渗漉，收集渗漉液至无色，减压浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的D201大孔树脂中，分别以水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的3倍量，收集70％的洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得葛根提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为4～8％，黄酮类化合物含量不低于70％。
工艺三：取葛根药材，粉碎，加12倍量75％乙醇预浸10分钟。然后50℃超声提取。提取时间20分钟，功率300瓦。溶液滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(50℃)，真空干燥或喷雾干燥，即得葛根提取物。
通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为9～12％，黄酮类化合物含量不低于50％。
上述药物组合物还可由相应重量份的蒲黄提取物、葛根提取物直接投料制成，按照蒲黄提取物相对于药材的得率2～4％，葛根提取物相对于药材的得率3～5％分别计算，制成该药物组合物所含药效组分的原料药的组成还可以为蒲黄提取物20～320份、葛根提取物60～500份；优选为：蒲黄提取物40～200份、葛根提取物120～400份；更优选为：蒲黄提取物60～120份、葛根提取物180～300份。其中蒲黄提取物的主要成分为总黄酮，其含量不低于30％，最好不低于50％，葛根提取物的主要成分为葛根总黄酮，其含量不低于50％，最好不低于70％。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备治疗心脑血管疾病的药物。本发明药物组合物可以扩张冠状动脉，降低冠状动脉阻力，改善冠脉循环；扩张血管，抗血管痉挛，降低血压；抗心肌缺血，降低心肌耗氧量，抗心律失常；改善脑循环、降低脑血管阻力，增加脑血管流量；促纤溶，抑制小板聚集，降低血液粘度，抗血栓形成；降血脂、提高高密度脂蛋白，抗动脉粥样硬化，另外还有调节免疫的作用。主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、高血压、高血脂症、动脉粥样硬化、缺血性脑血管等疾病。
本发明药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂，优选口服制剂或注射剂。口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂，注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。
本发明药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，所用溶剂可以是水性溶剂和非水性溶剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。水性溶剂最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；非水性溶剂常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸+醋酸钠、乳酸、枸橼酸+枸橼酸钠、碳酸氢钠+碳酸钠等；常用的增容剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物的优点在于：
(1)首次提供了蒲黄和葛根或蒲黄提取物和葛根提取物用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物，并通过药理实验证实两者有协同增效的作用，优于两者单独用药。
(2)对本发明药物组合物中药物组份的用量进行了大量摸索研究，筛选出具有显著疗效的重量份范围。
(3)药理药效研究表明，本发明药物组合物可以增加冠脉血流量，增加心肌供血，减少心肌耗氧量；显著减小心肌梗塞范围；显著抗血小板聚集；改善家兔血液流变学指标；对抗大鼠急性心肌缺血；还可明显延长小鼠在常压缺氧状态下的生存时间，说明本发明药物组合物在治疗心脑血管疾病方面有显著疗效。
(4)经药理药效学实验证明，蒲黄与葛根合并用药呈协同增效作用，且用药剂量相对减小，作用温和持久，效果显著，具有广泛的应用前景。
(5)本发明药物组合物制备工艺简单，且不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验。蒲黄或其提取物和葛根或其提取物制备而成的药物组合物以下简称蒲葛。以下实验例中所用的蒲黄提取物均取自于实施例1，葛根提取物均取自实施例2。
实验例1：蒲葛对大鼠的实验性心肌梗塞范围的影响
受试动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，240只，每组10只。
供试品：生理盐水：市购；
蒲黄颗粒剂：自制，(相当于原药材3.0g)；
葛根颗粒剂：自制，(相当于原药材6.0g)；
蒲葛颗粒剂(蒲黄+葛根)不同配比：自制，见表1。
各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，灌胃给药。
实验方法：将大鼠随机分为24组，分别为：空白对照组；模型组；蒲黄组；葛根组；蒲葛组：蒲+葛(8000g+2000g、8000g+4000g、8000g+8000g、5000g+8000g、3000g+6000g、2000g+6000g、2000g+8000g、1000g+6000g、1000g+8000g、1000g+10000g)
大鼠实验性心肌梗死模型：动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，灌胃给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
表1蒲葛对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s)
注：&p＜0.05，与空白对照组组比；*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组比；#p＜0.05，与蒲黄组比；$p＜0.05，与葛根组比
结果及结论：结果见表1。与空白对照组相比，模型组的心肌梗塞范围显著增大，说明造模成功(p＜0.05)；与模型组相比，蒲黄组、葛根组的心肌梗塞范围显著减小(p＜0.05)，蒲葛组的心肌梗塞范围极显著减小(p＜0.01)，说明各药物都具有明显的抗心肌缺血作用；蒲葛各配比组抗心肌缺血作用优于单用蒲黄或葛根(p＜0.05)，说明蒲黄和葛根相互配伍具有协同增效作用；蒲葛组的抗心肌缺血效果在蒲黄3000份、葛根6000份效果最佳，提示为最佳配比。
实验例2：蒲葛的抗血小板聚集作用
实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，共80只。
供试品：生理盐水，市购；
蒲黄片剂，自制，(相当于原药材3.0g)；
葛根片剂，自制，(相当于原药材6.0g)；
蒲葛片剂：自制，(蒲黄相当于原药材3.0g，葛根相当于原药材6.0g)；
实验方法：将大鼠随机分为6组，每组15只，分别为生理盐水对照组、阿司匹林组、蒲黄组、葛根组、蒲葛高、中、低剂量组。各组动物分别给与相应的药物，1次/天，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后取腹主动脉血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r.min-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR，将剩余PPR再次以3000r.min-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol.L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。
表2抗血小板聚集作用(X±SD)
注：*p＜0.05**p＜0.01，与生理盐水组比，#p＜0.05，与蒲黄组比，&p＜0.05，与葛根组比
结果及结论：结果见表2。与生理盐水组比较，蒲黄组、葛根组都能显著抑制血小板聚集(p＜0.05)，蒲葛高、中、低剂量组能极显著抑制血小板聚集(p＜0.01)，说明上述药物对于血小板聚集都有明显的抑制作用；与蒲黄组、葛根组比较，蒲葛组合物的作用强于蒲黄或葛根(p＜0.05)，表明蒲黄与葛根相互配伍具有协同增效作用，抗血小板聚集作用更显著；蒲葛组合物的抗血小板聚集作用与剂量有关，剂量越高，效果越明显。
实验例3蒲葛对实验性大鼠急性心肌缺血保护作用的研究
实验动物：Wistar大鼠，60只，体重在200～220g，雌雄各半。
供试品：生理盐水，市购；
蒲黄提取物注射液，自制，5ml(相当于原药材1.0g)；
葛根提取物注射剂，自制，5ml(相当于原药材2.0g)；
蒲葛提取物注射剂，自制，5ml(相当于蒲黄原药材1.0g；相当于葛根原药材2.0g)。
实验方法：大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组，盐酸川芎嗪组，蒲黄提取物组，葛根提取物组，蒲葛高、中、低剂量组。各给药组动物每天注射给药，连续7天(盐酸川芎嗪组于给垂体后叶素前舌下静脉注射1次)。末次给药后60min，用氨基甲酸乙酯(1g/kg)腹腔注射麻醉于六道生理记录仪(上海医用仪器厂)，连接肢体导联和胸前导联，于示波器观测并记录心电图。舌下静脉注射垂体后叶素5μl/kg后，立即记录V3心电图，并于15s、30s、1min、2min、5min各描记1次，比较各组静脉注入垂体后叶素后心电图ST段上移及T波升高的幅度，并观察各组出现心律失常的动物数。
结果及结论：结果见表3。与空白对照组相比，蒲黄提取物组、葛根提取物组的ST段上移幅度、T波升高幅度有显著差异(p＜0.05)，蒲葛各组的ST段上移幅度、T波升高幅度有极显著差异(p＜0.01)，说明上述药物均有抗心电图变化的作用。与蒲黄提取物组、葛根提取物组相比，蒲葛各组的作用较强(p＜0.05)，说明提示蒲黄提取物与葛根提取物合并用药具有协同增效作用，且剂量越大，作用越明显。
表3蒲葛对抗垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血心电图变化(x±s，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组比；#p＜0.05，与蒲黄提取物组比；&p＜0.05，与葛根提取物组比
实验例4：蒲葛对家兔血液流变学的影响
实验动物：新西兰兔，48只，体重在2.0～2.5kg，每组8只。
供试品：生理盐水，市购；
蒲黄提取物颗粒剂：自制，60mg(相当于原药材3g)
葛根提取物颗粒剂：自制，180mg(相当于原药材6g)
蒲葛提取物颗粒剂：自制，(相当于蒲黄原药材3g；相当于葛根原药材6g)
实验方法：将家兔随机分为6组，分别为生理盐水对照组、蒲黄提取物组、葛根提取物组、蒲葛提取物高、中、低剂量组。将实验动物用3％戊巴比妥钠1ml/kg耳缘静脉麻醉，常规手术，分离颈静脉。各组按照表4剂量给药，30分钟后，从颈静脉分别取血4ml测定全血粘度、血浆比、纤维蛋白原等血液流变学指标。
表4蒲葛对血液流变学的影响(X±SD)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与生理盐水组比；#p＜0.05，与蒲黄组比；&p＜0.05，葛根提取物组比
结果及结论：结果见表4。与生理盐水组比，蒲黄提取物组、葛根提取物组的血液流变学指标均显著降低(p＜0.05)，蒲葛高、中、低剂量组的血液流变学指标极显著降低(p＜0.01)，说此三种药物对于血液流变学均有明显的影响；与蒲黄提取物组、葛根提取物组相比，蒲葛高、中、低剂量组对于血液流变学指标有更显著的影响(p＜0.05)，说明蒲葛提取物组合物相互配伍具有协同增效作用，对于血液流变学指标的影响优于单用蒲黄提取物或葛根提取物；蒲葛提取物组合物对于血液流变学指标的影响与给药剂量有关，剂量越大，作用越明显。
实验例5：蒲葛合并用药对小鼠常压耐缺氧能力的影响
受试动物：小鼠，210只，体重20～25g，随机分为21组，每组10只。
供试品：生理盐水，市购；
蒲黄提取物胶囊剂，自制，60mg(相当于原药材3.0g)
葛根提取物胶囊剂，自制，180mg(相当于原药材6.0g)
蒲葛提取物胶囊剂，自制，各配比见表5。
实验方法：小鼠灌胃给药，每天1次，连续5天，给药剂量见表8。末次给药1h后，分别置于经容量标定125ml的广口瓶中，瓶内置10g钠石灰以吸收CO2和水份，瓶盖涂以凡士林密封，记录小鼠的死亡时间。
表5蒲葛合并用药对小鼠常压耐缺氧能力的影响(x±SD，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与生理盐水组比；#p＜0.05，与蒲黄组比；&p＜0.05，与葛根组比。
结果及结论：与生理盐水组相比较，在常压缺氧情况下，蒲黄提取物组、葛根提取物组可显著延长小鼠存活时间(p＜0.05)，蒲葛各配比剂量组可极显著延长小鼠的存活时间(p＜0.01)；蒲葛各剂量配比组与蒲黄提取物或葛根提取物组相比，可明显延长小鼠存活时间，且差异显著(p＜0.05)，由此可见蒲黄提取物和葛根提取物合并用药有协同增效作用，可明显延长小鼠在常压缺氧状态下的生存时间；蒲葛组延长小鼠耐缺氧时间的效果在蒲黄3000份、葛根6000份效果最佳。
[具体实施方式]
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。以下的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。蒲黄和葛根组合物或蒲黄提取物和葛根提取物制成的药物组合物以下简称蒲葛。
实施例1蒲黄提取物的制备(以总黄酮为主要成分)
1、蒲黄提取物的制备
取蒲黄药材，加70％乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.04～1.06(50℃)，加等量水稀释，混匀，4℃冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得蒲黄提取物。
2.蒲黄提取物含量测定
黄酮类化合物的含量测定
色谱条件与系统适用性 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4％磷酸液(50∶50)为流动相，检测波长为360nm，以异鼠李素、山奈酚、槲皮素计算柱效，理论板数3000～4000。
对照品溶液的制备 分别精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素、山柰酚、异鼠李素对照品适量，各加甲醇制成每1ml含0.04g、0.02g、0.1g的溶液，作为对照品溶液。再逐级稀释分别配成一系列对照品溶液。
供试品溶液的制备取蒲黄粉末1.0g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加入甲醇100ml，密塞，摇匀，称定重量，超声处理40分钟，放冷，过滤，取滤液，提取液蒸干，残渣加甲醇-25％盐酸(4∶1)混合液25ml，回流45分钟，放冷，转移至50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取适量离心，即得。
测定法分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入5μl定量管的液相色谱仪，测定，即得。
按照上述工艺制备三批蒲黄提取物，从表6可以看出，通过本工艺得到的蒲黄提取物的得率为2～4％，总黄酮含量不低于50％。
表6蒲黄提取物的含量测定结果和得率
实施例2葛根提取物的制备(以总黄酮为主要成分)
1、葛根提取物的制备
取葛根药材，粉碎，加75％乙醇加热回流提取3次，第一次加醇12倍量，提取2小时，第二次加醇10倍量，提取2小时，第三次加水8倍量，提取1.5小时。合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的D101大孔树脂中，分别以水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的3倍量，收集70％洗脱液，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.1～1.3(50℃)，干燥，即得葛根提取物。
2.葛根提取物含量测定
黄酮类的含量测定
对照品溶液的制备精密称取芦丁对照品10g，置25ml量瓶中，加80％乙醇溶解，定容。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0ml、0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml置10ml量瓶中，加5％亚硝酸钠0.3ml放置6min，加4％氢氧化钠4ml，水稀释至刻度，摇匀。进行全波长扫描，在510nm处有最大吸收，以吸光度为纵坐标(y)，对照品的浓度(μg/ml)为横坐标(x)，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 精密称取葛根提取物25g，置25ml量瓶中，加乙醇至刻度，摇匀，精密吸取5ml置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法 精密量取供试品溶液2ml，置25ml纳氏比色管中，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中黄酮的量，计算，即得。
通过上述方法制得的三批葛根提取物，结果见表7。从结果可以看出，本方法得到的葛根提取物得率为3～5％，葛根总黄酮含量不低于70％。
表7葛根提取物的含量测定结果和得率
实施例3：蒲葛片剂的制备
1、处方：
处方1
蒲黄 20g(相当于原药材1000g)
葛根 60g(相当于原药材2000g)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方2
蒲黄 40g(相当于原药材2000g)
葛根 120g(相当于原药材4000g)
淀粉 140.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 2.0g
羧甲淀粉钠 4.0g
共制备 1000片
处方3
蒲黄 60g(相当于原药材3000g)
葛根 180g(相当于原药材6000g)
淀粉 160.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 8.0g
共制备 1000片
处方4
蒲黄 120g(相当于原药材3000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
淀粉 140.0g
微晶纤维素 50.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 8.0g
共制备 1000片
处方5
蒲黄 200g(相当于原药材5000g)
葛根 400g(相当于原药材8000g)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 80.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 8.0g
共制备 1000片
处方6
蒲黄 320g(相当于原药材8000g)
葛根 500g(相当于原药材10000g)
淀粉 150.0g
微晶纤维素 70.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 8.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)将蒲黄提取物和葛根提取物粉碎过100目筛备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将蒲黄提取物、葛根提取物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例4：蒲葛胶囊剂的制备
1、处方：
处方1
蒲黄 40g(相当于原药材2000g)
葛根 60g(相当于原药材2000g)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 1.0g
共制备 1000粒
处方2
蒲黄 60g(相当于原药材3000g)
葛根 120g(相当于原药材4000g)
淀粉 60.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
处方3
蒲黄 120g(相当于原药材3000g)
葛根 180g(相当于原药材6000g)
淀粉 80.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
处方4
蒲黄 200g(相当于原药材5000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
淀粉 100.0g
微晶纤维素 20.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
处方5
蒲黄 320g(相当于原药材8000g)
葛根 400g(相当于原药材8000g)
淀粉 120.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 4.0g
共制备 1000粒
2、制备工艺：
(1)将蒲黄提取物和葛根提取物粉碎过100目筛备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将蒲黄提取物、葛根提取物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。
实施例5：蒲葛颗粒剂的制备
1、处方：
处方1
蒲黄 60g(相当于原药材3000g)
葛根 60g(相当于原药材2000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2
蒲黄 120g(相当于原药材3000g)
葛根 120g(相当于原药材4000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3
蒲黄 200g(相当于原药材5000g)
葛根 180g(相当于原药材6000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4
蒲黄 200g(相当于原药材5000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5
蒲黄 320g(相当于原药材8000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6
蒲黄 20g(相当于原药材1000g)
葛根 500g(相当于原药材10000g)
糖粉 600.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
2、制备工艺：
(1)将蔗糖粉碎过80目筛备用；将蒲黄提取物和葛根提取物粉碎过100目筛备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将蒲黄提取物、葛根提取物与糖粉、甜菊素以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
(4)过20目筛制颗粒。
(5)颗粒在60℃的条件下烘干。
(6)干颗粒过18目筛整粒，喷入适量柠檬香精。
(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
(8)包装，成品全检，包装入库。
实施例6：蒲葛注射液的制备
1、处方：
处方1
蒲黄 20g(相当于原药材1000g)
葛根 180g(相当于原药材6000g)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
蒲黄 40g(相当于原药材2000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
处方3
蒲黄 60g(相当于原药材3000g)
葛根 400g(相当于原药材8000g)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
处方4
蒲黄 120g(相当于原药材3000g)
葛根 500g(相当于原药材10000g)
聚山梨酯80 100g
注射用水 加至10000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗；
(2)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，加入处方量的蒲黄提取物和山楂叶提取物，加热搅拌溶解完全；
(3)补加注射用水至全量；
(4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟；
(5)经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值；
(6)经0.45μm的微孔滤膜精滤；
(7)检查溶液的澄明度，半成品化验；
(8)将溶液熔封于玻璃安瓿中；
(9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
(10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏；
(11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7蒲葛口服液的制备
1、处方：
处方1
蒲黄 320g(相当于原药材8000g)
葛根 300g(相当于原药材6000g)
丙二醇 1000ml
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至10000ml
共制备 1000支
处方2
蒲黄 120g(相当于原药材3000g)
葛根 400g(相当于原药材8000g)
丙二醇 1000ml
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至10000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将蒲黄提取物和葛根提取物加入配液量50％的纯化水中加热搅拌溶解完全；再加入丙二醇搅拌溶解完全。
(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
(3)合并上述溶液，补加纯化水至全量。
(4)过0.8μm的微孔滤膜过滤。
(5)半成品化验。
(6)灌装，成品全检，包装入库。
Claims (6)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：蒲黄提取物20～320份、葛根提取物60～500份，所述蒲黄提取物采用如下方法制备而成：取蒲黄药材，加70％乙醇提取三次，每次提取3小时，第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量，合并提取液，滤过，于50℃下滤液回收乙醇至相对密度为1.04～1.06，加等量水稀释，混匀，4℃冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取二次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取三次，合并正丁醇提取液，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得蒲黄提取物；
所述葛根提取物采用如下方法制备而成：取葛根药材，粉碎，加75％乙醇加热回流提取3次，第一次加醇12倍量，提取2小时，第二次加醇10倍量，提取2小时，第三次加水8倍量，提取1.5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，滤过，滤液上已处理好的D101大孔树脂中，分别以水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，洗脱体积均为柱体积的3倍量，收集70％洗脱液，回收乙醇，于50℃下减压浓缩至相对密度1.1～1.3，干燥，即得葛根提取物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：蒲黄提取物40～200份、葛根提取物120～400份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：蒲黄提取物60～120份、葛根提取物180～300份。
4.根据权利要求1～3所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的蒲黄提取物的主要有效成分为蒲黄总黄酮，含量不低于30％；葛根提取物的主要有效成分为葛根总黄酮，含量不低于50％。
5.根据权利要求1～3所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成口服制剂或注射剂。
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| 王伟等.5 种中药黄酮对血管平滑肌细胞凋亡的交互作用.北京中医药大学学报23 4.2000,23(4),18-21. |
| 王伟等.5 种中药黄酮对血管平滑肌细胞凋亡的交互作用.北京中医药大学学报23 4.2000,23(4),18-21. * |
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