CN1935171A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法，属于药品的技术领域。本发明由人参(或人参茎叶部分或红参或党参)或其提取物与赤芍总苷或白芍总苷组方，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等心脑血管疾病。经试验证明本发明标本兼治、疗效显著，质量稳定可控，无毒副作用，适于大规模生产；同时可长期服用，能有效提高患者的生活质量。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法，属于药品的技术领域。

技术背景

心脑血管疾病是当今严重威胁人类生命和健康的重大疾病之首，已成为世界大多数国家第一、二位死亡原因，其不仅具有很高的致死率，而且其发病后导致患者的致残率也极高。目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，而其中冠心病位居榜首。据悉，冠心病已成为威胁公众生命和健康的重要疾病，我国每年死于各种冠心病的人数估计超过100万。一项研究显示，10年内，我国男性冠心病发病率将增加26.1％，女性将增加19.0％。且冠心病的发病率死亡率仍在急剧上升。目前，临床用于冠心病治疗的西药如硝酸甘油、消心痛、5-单硝酸山梨醇等的硝酸酯制剂；肾上腺素能β受体阻滞剂如普萘洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔；钙通道阻滞剂如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓；抗血小板药物如阿斯匹林、双嘧达莫、苯磺唑磺；调整血脂药物如烟酸、普伐他汀、洛伐他汀；溶血栓药物如华法令、肝素、尿激酶、链激酶；但用药过程中发现，此类药物能缓解急性症状，但对病因尚缺乏有效的治疗手段，且伴有一定的毒副作用；而中药如复方丹参滴丸，复方丹参片，速效救心丸，麝香保心丸等已显示出一定优势，但大多存在着生物利用度低，起效慢，组方复杂，服用量大等弊端。现有技术中中国发明专利93103012.9，名称为“一种治疗冠心病心绞痛的中成药”和专利申请号01131789.2，名称为“一种用于治疗冠心病的中药及其执法”均以人参皂苷入药，虽然对缓解症状有一定疗效，但补益作用不明显，对提高人体整体机能功能欠妥。所以研制开发预防和治疗心脑血管疾病尤其是冠心病心绞痛的药物同时能有效提高患者生活质量的药物已成为摆在我们面前的一个严重而艰巨的任务。

冠心病是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)病变，致使血管管腔狭窄甚至堵塞，引起心肌氧供需失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病属中医的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等范畴，中医认为冠心病的病机是本虚标实，所谓本虚主要指心、脾、肾阴阳气血的亏虚，所谓标实主要指气滞、血瘀、痰浊、阴寒。故根据冠心病本虚标实的病机.中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。同时和西药相比中医药治疗冠心病，具有无毒副作用或毒副作用小，适合长期应用；能作用于多个病理环节；对改善患者伴随症状如气短、乏力等较为明显；中医药治疗冠心病除缓解症状，还能提高患者运动能力和生命质量等优势。所以，针对现有技术存在的缺陷和中医药在治疗该类疾病的优势，挖掘祖国医学宝藏，寻找组方精悍，疗效确切，无毒副作用，同时能改善生活质量的药物就显得极为迫切。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用人参或其提取物与赤芍总苷组方制成需要的制剂；中医认为，冠心病的发生多由于年老体衰，脏腑功能虚损，阴阳气血失调，加之七情六淫的影响，导致气滞血瘀，胸阳不振，痰浊内生，使心脉痹阻，不通则痛。冠心病的主要病因是气虚血瘀。故根据冠心病本虚标实的病机，中药治疗强调以补为通，补中寓通，通补兼施，着眼于整体功能的调节，达到气盈血行，血脉通利。本发明组方，人参具有大补元气，滋补强壮，安神益智，生津，复脉固脱等功效。现代药理研究也表明，人参对心血管系统有广泛的药理作用：降低动脉压阻力，减慢心率，增强心肌耐缺氧能力，升高心内电极起搏所致室上性心动过速阈值，显著提高心肌对缺氧的耐受能力，抗心律失常，降低血中胆固醇，扩张冠脉，增加冠脉血流、抗血小板聚集等作用，故人参对高血压、动脉粥样硬化、冠心病等常见的老年性疾病有一定防治作用，组方选择人参以疗气虚之本，用以固本。赤芍总苷是赤芍的总提取物，赤芍是传统的活血化瘀药，现代药理研究表明，赤芍的总提取物赤芍总苷对血瘀大鼠血液流变学异常有明显改善作用，可增加动物冠脉血流量、抗血小板凝集、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化、抗实验性心肌缺血、改善微循环及降低门脉高压作用，对大鼠神经细胞脑缺血样损伤有显著的保护作用。临床用于治疗冠心病、心绞痛、缺血性脑血管病等心脑血管疾病。组方配比的药效学试验结果表明人参或其提取物和赤芍总苷二药合用，具有更强的生理活性。本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择。

本发明所述制剂是这样构成的：按照重量组份计算，它由人参10～10000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷0.1～50份制作而成。具体讲，按照重量组份计算，它由人参100～3000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷1～30份制作而成。更具体讲，按照重量组份计算，它由人参100～1000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷10～30份制作而成。

本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。优选的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。

本发明所述的制剂：按照重量百分比计算，其中人参皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；赤芍总苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的2％；注射剂中来源于人参的皂苷类成分、赤芍总苷和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。

所述制剂的制备方法是：取人参，加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩得人参粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参精提物，将人参粗提物或精提物和赤芍总苷混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。具体讲，取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，或经正丁醇萃取或过大孔树脂精制，浓缩，干燥得人参提取物；将人参提取物和赤芍总苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。

所述的注射剂是这样制备的：取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；将人参提取物和赤芍总苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。

所述的注射用无菌块状物是这样制备的：取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；将人参提取物与赤芍总苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.5％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。

本发明涉及的人参及其提取物还可以是相同比例的人参茎叶部分或红参或党参及其提取物；赤芍总苷还可以是相同比例的白芍总苷。人参提取物是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍总苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的：赤芍药材，加水或乙醇提取，提取液适当浓缩，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制得赤芍总苷。

所述的药物组合物主要用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等心脑血管疾病。

与现有技术相比，本发明以原药材人参入药，经适当提取后，除了人参皂苷主要有效成分外，还有人参多糖、维生素、微量元素等化学成分，人参多糖具有抗肿瘤、免疫调节，降血糖等作用；人参内含有的多种维生素类成分如维生素B1、B2、B12、C及烟酸、泛酸、叶酸、生物素等对保证人体对各种维生素的摄入有一定作用，人参中含有的如锌、铁、铜、钾、钙、锶、锗、砷等在内的20多种微量元素，可以满足机体需求，同时人参中含量很高的锗元素可以促进细胞新生，增加细胞分裂次数，延缓衰老；从而整体调节人体机能，进而提高患者生活质量，符合传统中医的整体观念理论和现代的药物经济学理论。同时本发明配以具有抗血栓形成、增加冠脉血流量等作用的赤芍总苷，使气盈血行，脉管通畅，标本兼治，胸痹心痛自止，较单独人参制剂的生理活性更强，对患者症状的改善效果更加明显，同时提高了机体功能，增强了抵御外邪入侵的能力。

本申请人进行了以下实验，证明本发明药物的有效性。

实验例1：药物组方试验研究

                         表1  组方药效学试验研究

试验项目	人参提取物组	赤芍总苷组	本发明组
				犬冠状动脉结扎法所致心肌缺血试验	效果明显	效果明显	效果增强
心脏功能及血流动力学试验	部分作用明显，部分作用不明显	效果一般	效果增强
				心肌耗氧量试验	效果明显	效果一般	效果增强
冠脉循环试验	效果明显	效果明显	效果增强
				活血化瘀试验	效果一般	效果明显	效果增强

由表1药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗心脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、对抗心肌耗氧量的增加，改善血流指标，从而更好的保护缺血心肌。

                   表2  发明组与参芍组比较

试验项目	参芍组	本发明组
			犬冠状动脉结扎法所致心肌缺血试验	效果明显	效果明显
心脏功能及血流动力学试验	效果明显	效果明显
			心肌耗氧量试验	效果明显	效果明显
冠脉循环试验	效果明显	效果明显
			活血化瘀试验	效果明显	效果明显
小鼠耐缺氧试验	效果一般	效果明显
			小鼠淋巴细胞增值免疫试验	效果一般	效果明显
动脉粥样硬化的平滑肌细胞模型细胞内过氧化脂质及细胞再生量的影响	效果不明显	效果明显

由表2可知，本发明组与市售的参芍制剂组相比，除改善心脑血管病症外，还可以提高免疫功能，抗应激，同时可以明显延缓衰老，能明显提高人体的生活质量。

实验例2  人参提取工艺考查

(1)提取条件考察

①提取溶剂的考察

称取人参200g，共5份，分别加入8倍量水、30％、50％、70％、90％的乙醇提取3次，每次1小时，过滤。浓缩，减压干燥，测定人参总皂苷含量，结果见表3。

                表3  提取溶剂对提取效果的影响

实验号	溶剂	药材重量(g)	膏重(g)	提取率(％)
					1	水	200.07	34.62	87.06
2	30％	200.01	30.51	87.21
					3	50％	200.03	26.33	84.83
4	70％	200.04	24.30	86.93
					5	90％	200.05	24.21	85.71

注：药材中总皂苷含量为2.07％

由表3可以看出，总皂苷的提取率差别不大，证明人参皂苷在水和乙醇中均有较好的溶解性。但是从总皂苷的含量来分析，以70％、90％乙醇提取物中总皂苷含量较高，所以选择70％的乙醇为最佳提取溶剂。

②提取条件的优化

在乙醇浓度确定的情况下，影响回流提取效果的主要因素有：溶剂的用量、提取时间和提取次数，因此对这些主要影响因素进行考察。称取人参100g，共9份，用70％乙醇作溶媒，以人参总皂苷提取率作为考察指标，结果见表4-6。

               表4  人参醇提因素水平表

    因素  A提取时间  B提取次  C乙醇用  误差项

                                               转移率(％)

序号      (小时)    数(次)   量(倍)

1          0.5        1        8         1      73.10

2          0.5        2        10        2      79.77

3          0.5        3        12        3      87.90

4          1          1        10        3      79.47

5          1          2        12        1      85.49

6          1          3        8         2      89.71

7          1.5        1        12        2      78.26

8          1.5        2        8         3      84.31

9          1.5        3        10        1      90.94

均值1      80.257     76.943   82.373    83.177

均值2      84.890     83.190   83.393    82.580

均值3      84.503     89.517   83.883    83.893

极差       4.633      12.574   1.510     1.313

由表4可知，各因素对指标影响大小的次序为：B＞A＞C，即提取次数对提取效果影响最大，其次是提取时间，乙醇的用量影响较小。在A₃B₃C₂条件下总皂苷的提取率最高，是正交试验中的较佳条件。方差分析表明，提取次数对试验结果有显著性影响，也就是提取次数是关键因素，因此选B₃；提取时间对实验结果有一定影响但不是非常显著，为保证提取完全同时又节约工时选A₂；溶剂用量对提取结果无影响，为了节约成本选C₁。即提取工艺拟定为A₂B₃C₁。

实验例3  精制工艺考察

精制方法的比较：正丁醇萃取液法：精密量取人参提取物，用水饱和的正丁醇振摇提取5次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解；大孔树脂法精密量取人参提取液，加到已处理好的ZTC-1型树脂柱上，先用5倍树脂重量的注射用水和3倍树脂重量的15％乙醇洗脱杂质，再用5倍树脂重量的70％乙醇解吸，收集解吸液，结果见表5。

                表5  精制方法的比较

精制方法	转移率％	总皂苷含量(％)
			萃取法	52.19	37.58
大孔吸附树脂法	53.78	53.24

由表5可知，萃取法和大孔树脂吸附法都能起到很好的纯化作用，二者比较，大孔树脂吸附法总皂苷的含量高，所以优选方案为采用大孔吸附树脂作为精制的方法。

由于不同型号的树脂其吸附力和比表面积都不相同，因此分离效果有所差异，本发明人对不同型号的树脂吸附人参皂苷的情况进行筛选，结果见表6。

           表6  树脂型号的选择

树脂型号                 载量(g药材/100g树脂)

ZTC-1                           58.61

D-101                           54.03

AB-8                            57.12

由表6可知，不同树脂都可以吸附并分离纯化人参皂苷，相比较而言，ZTC-1型树脂对总皂苷的载量更大一些，因此我们确定用ZTC-1型树脂为最优方案。

实验例4  注射剂工艺研究

(1)溶液pH考察

为适应人体生理需要，同时考虑药液中各类成分的性质，本申请人考察了药液的pH值。选择人参皂苷含量和澄明度作为评价指标。

试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化，实验结果见表3。

            表7  配液pH值的考察(以溶液外观为评价指标)

序号配液pH	15.5	26.0	36.5	47.0	57.5	68.0	78.5
								煮沸pH	5.0	5.6	6.2	6.8	7.3	7.8	8.2
外观	出现沉淀		无明显变化			颜色加深

表7结果表明，药液煮沸后pH值在6.0以下的样品出现沉淀，pH值在7.5以上的样品颜色明显加深，pH值为6.0～7.5的药液相对比较稳定，外观没有明显变化，下面从含量进行评价，结果见表4。

           表8配液pH值的考察(以含量为评价指标)

序号	配液pH	人参皂苷含量(％)	煮沸后pH	人参皂苷含量(％)
					1	6.0	7.86	5.6	7.48
2	6.5	8.26	6.2	8.01
					3	7.0	8.58	6.8	8.25
4	7.5	8.65	7.3	8.45

由表8可知，药液在调整pH值前后，指标成分人参皂苷含量没有太大变化。下面从澄明度方面进行验证，本申请人考察了不同pH值的注射液30℃放置3个月的稳定性，结果见表5。

       表9  配液pH值的考察(以澄明度为考察指标)

                0月                       3月

pH      澄明度    灯检合格率％    澄明度    灯检合格率％

6.0      稍好       72.58          稍好       66.32

6.5      澄明       83.21          澄明       77.85

7.0      澄明       90.21          澄明       88.76

7.5      澄明       97.35          澄明       94.58

由表9可知，药液在pH6.0～7.5之间，澄明度较好，综合上述药液的外观性状和人参皂苷和含量变化，确定配液时药液的pH值调在6.0～7.5之间。

(2)冻干粉针支架剂种类的筛选

支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。结果见表10。

                  表10  支架剂种类筛选

支架剂种类	支架剂∶药液(V∶V)	复溶性	成品外观
				葡萄糖	2∶1	一般	部分萎缩
甘露醇	2∶1	好	成型
				葡聚糖	2∶1	一般	成型
右旋糖酐、葡萄糖	2∶1	好	成型，少量萎缩
				泊洛沙姆、甘露醇	2∶1	好	成型
甘氨酸	2∶1	一般	成型，部分塌陷
				右旋糖酐	2∶1	好	成型
甘露醇、丙二醇	2∶1	好	成型
				甘氨酸、聚乙二醇	2∶1	好	成型，少量破碎
空白药液	3ml		萎缩

由表10可知，在所筛选的辅料中，从成品率、成型状况和样品的复溶性角度考察，使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，但是其它辅料也可以成型，只是成品率较甘露醇稍差，同时考虑尽量减少添加过多辅料，因此最优方案选择单独使用甘露醇作为支架剂。

(3)冷冻干燥条件筛选

冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程，同时也是一个耗能的过程。一个理想的冻干条件不但可以使样品符合标准，同时也可以节省能源和工时，因此我们对冻干条件进行优化筛选，见表11。

                   表11冷冻干燥条件筛选

   时

温度  间       条件I     条件II    条件III    冷阱

(℃)

-45(预冻)        10         -         10

-40(预冻)        -          8         -

-40(抽真空)      8          -         10

-35(抽真空)      8          8         10

-25(抽真空)      8          8         10       保持

-15(抽真空)      5          8         5        -70℃

0(抽真空)        5          5         5

10(抽真空)       2          4         2

20(抽真空)       2          4         2

30(抽真空)       2          4         2

实验结果显示：条件II所得样品出现喷瓶、萎缩现象，条件I和条件III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为：预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h得成品。

试验例5：分散片崩解剂筛选

分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见表12。

                            表12  崩解剂考核表

崩解剂	与药膏比例	崩解时间(分钟)
			微晶纤维素	0.8∶1	2.4
低取代羟丙基纤维素	0.8∶1	2.6
			羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮	0.8∶1	2.0
交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素	0.8∶1	2.2
			低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素	0.8∶1	2.6

从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮组合后，崩解效果最佳。

试验例6：滴丸基质筛选

本发明人通过大量的试验，对提取物制备成滴丸所需的基质进行考察，以滴丸外观、主药与基质的融合情况、丸重差异等为考察指标，优化筛选了影响滴丸质量的基质，试验结果如表13。

方法：将基质置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入人参提取物和赤芍总苷的混合物料，考察基质与物料的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温80℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距2～6cm，滴速30～40滴/分)。

                              表13  基质筛选试验

序号	1	2	3	4	5
						物料重(g)	20	20	20	20	20
PEG4000	40	25	-	-	-
						PEG6000	-	-	-	25	20
聚氧乙烯单硬脂酸酯	-	15	15	-	-
						聚醚	-	-	-	15	-
泊洛沙姆	-	-	25	-	20
						基质与物料融合情况	较好	较好	较差	较好	较好
滴丸外观	光滑，圆整度稍差	光滑，圆整度好	圆整度差	质软，圆整度好	质软，圆整度好
						丸重差异	6.2％	6.0％	8.7％	6.3％	7.0％

从上述表格可以看出，大部分基质都可以满足制剂成型的需要，但是综合考虑以PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯的组合条件最优。

具体的实施方式

(份为重量单位，如吨、千克、克)

实施例1：人参10份  赤芍总苷0.1份

取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；将人参提取物与赤芍总苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.5％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得冻干无菌块状物。经检测，制剂中的人参皂苷、赤芍总苷和其他所有可测成分之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的26％。

实施例2：人参3000份赤芍总苷1份

取人参药材，加入6倍体积60％乙醇回流提取2次，每次2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和4倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸，调pH值至5.0～7.0之间，药液备用；取赤芍总苷，加注射用水搅拌使之溶解，药液备用；将上述两药液混合均匀，调节pH值为6.0～7.5，加入0.2％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。

实施例3：人参10000份  白芍总苷50份

取人参药材，加入10倍体积80％乙醇回流提取2次，每次2.0小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用5倍树脂体积水和3倍树脂体积8％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；加注射用水溶解，调pH值在5.0～7.0之间，药液备用；取白芍总苷，加3倍量注射用水搅拌使之溶解，滤过，滤液备用将上述两种药液混合均匀，加入规定量的葡萄糖，煮沸，调节pH值为6.0～7.5，加入0.3％经活化的针用活性炭，煮沸吸附，除炭，4℃放置过夜，精滤，滤液加注射用水至规定量，分装，灭菌，即得葡萄糖静脉输液剂。

实施例4：人参茎叶3000份  白芍总苷30份

称取人参茎叶，加入5倍体积50％乙醇回流提取4次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用8倍树脂体积水和4倍树脂体积7％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参茎叶提取物；将人参茎叶提取物与白芍总苷混合均匀，加注射用水搅拌溶解，滤过，滤液煮沸后按质量体积百分比加入0.2％的针用活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值6.0～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的0.9％氯化钠溶液，用注射用水稀释至规定量，即得氯化钠输液剂

实施例5：红参1000份  赤芍总苷10份

取红参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过D101型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得红参提取物；将红参提取物与赤芍总苷混合，加入适量注射用水溶解，按体积加入1.2％的针用活性炭，煮沸，保持微沸20min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到搪瓷盘中，温度-40℃，预冻时间10h；-35℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持4h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，升温至25℃，保持2h，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得冻干无菌粉末。经检测，制剂中人参的皂苷类成分、赤芍总苷和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的48％。

实施例6：党参100份  赤芍总苷1份

取党参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过D101型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得党参提取物；将党参提取物与赤芍总苷混合均匀，加入适量注射用水搅拌溶解，加入0.2％(W/V)的针用活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，在5℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为150℃，出风温度为70℃，气流速度为18m·s^-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得喷雾干燥无菌粉末。经检测，制剂中人参皂苷类成分的含量占扣除辅料量和水分量后的总固体量的3％；制剂中人参的皂苷类成分、赤芍总苷和其他所有可测成分含量之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的28％。

实施例7：红参1000份  赤芍总苷10份

取红参药材，加入6倍体积75％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，与赤芍总苷合并，加入PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(5∶3)，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，以液体石蜡为冷却剂，滴制，收集滴丸，除去表面的液体石蜡，即得滴丸剂。

实施例8：人参提取物10份  白芍总苷0.8份

将人参提取物与白芍总苷混匀，制软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，用65％乙醇制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。

实施例9：人参茎叶1000份  白芍总苷25份

取人参茎叶，加8倍量水浸泡12h，超声波(功率100、温度30℃)提取，提取3次，每次30min，合并提取液，减压抽滤，滤液通过D-101型大孔树脂纯化，得人参茎叶提取物，将人参茎叶提取物与白芍总苷混匀，加入0.5倍药粉重量的大豆油和3％的蜂蜡，滴制法制丸，压制即得软胶囊剂。经检测，人参茎叶皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的3％；赤芍总苷的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的5％。

实施例10：红参1000份  赤芍总苷2份

取红参药材，加入10倍体积80％乙醇回流提取2次，每次2.5小时，合并提取液，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量正丁醇，振摇萃取4次，合并正丁醇液，减压回收溶剂至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得红参提取物；将红参提取物与赤芍总苷混合均匀，粉碎成细粉，加入MCC和羟丙基淀粉、甜菊苷适量，压片，即得口腔崩解片。

实施例11：党参提取物15份  白芍总苷12份

将党参提取物与白芍总苷混合，粉碎成细粉，过筛，加入甜叶菊苷和淀粉适量，混匀，制粒，干燥，压片，包衣，即得片剂。

实施例12：红参500份  白芍总苷18份

取红参药材，加入10、8、8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.05～1.15(60℃测定)，加入3倍量水溶解，过滤，滤液以0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用8倍树脂体积水和4倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用6倍树脂体积的55％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得红参提取物，将红参提取物与白芍总苷混合均匀，加羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮(0.8∶1)适量混匀，加75％乙醇湿润，制料、整粒，压片，即得分散片。

实施例13：人参叶提取物12份  赤芍总苷5份

将人参叶提取物与赤芍总苷混匀，加入70％乙醇，滚圆法制丸，包甘草炭，即得微丸剂。

实施例14：人参3000份  白芍总苷50份

取人参药材，粉碎后加10倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度60℃时为1.05～1.10，减压干燥得人参提取物，将人参提取物与白芍总苷混匀，制软材，干燥，粉碎成细粉，加甜菊苷及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，即得颗粒剂。

Claims (14)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算它由人参10～10000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷0.1～50份制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于按照重量组份计算，它由人参100～3000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷1～30份制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组份计算，它由人参100～1000份或相应重量份药材经提取分离后得到的人参提取物与赤芍总苷10～30份制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其他药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、微丸剂、分散片或颗粒剂。

6、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量百分比计算，其中人参皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1％；赤芍总苷的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的2％；注射剂中来源于人参的皂苷类成分、赤芍总苷和其他所有可测成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25％。

7、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取人参，加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩得人参粗提物，也可以进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得人参精提物，将人参粗提物或精提物和赤芍总苷混匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。

8、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，或正丁醇萃取或过大孔树脂精制，浓缩，干燥得人参提取物；将人参提取物和赤芍总苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成不同的制剂。

9、按照权利要求7或8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：注射剂是这样制备的：取人参药材，加入5～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～5倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.3～0.8ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用1～10倍树脂体积水和1～6倍树脂体积5～15％乙醇冲洗杂质，然后用1～7倍树脂体积的30～70％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；将人参提取物和赤芍总苷混合均匀，加入辅料以不同的方法制备成各种注射剂。

10、按照权利要求7～9任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：注射用无菌块状物是这样制备的：取人参药材，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液以0.5ml/g药材.min的速度过ZTC-1型大孔吸附树脂，依次用7倍树脂体积水和5倍树脂体积10％乙醇冲洗杂质，然后用5倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，干燥得人参提取物；将人参提取物与赤芍总苷混合均匀，加注射用水搅拌使之溶解，煮沸后加入0.5％(W/V)的针用活性炭，保持微沸20分钟，稍冷过滤，滤液加注射用水至规定量，调pH值6.0～7.5，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将注射用甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，与上述滤液混匀，粗滤，精滤，分装，温度-45℃，预冻时间10h，开始抽真空，并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，即得。

11、按照权利要求7～9中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：制剂中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆、糊精、淀粉、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蜡、改性淀粉、硬脂酸镁、二甲基硅油、液体石蜡中的一种或几种。

12、按照权利要求1～3、7～10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：人参及其提取物还可以是相同比例的人参茎叶部分或红参或党参及其提取物；赤芍总苷还可以是相同比例的白芍总苷。

13、按照权利要求1～3、7～10中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：人参提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的；赤芍总苷可以是市售的或通过以下方法提取分离得到的：赤芍药材，加水或乙醇提取，提取液经适当浓缩得药材粗提物，进一步采用水沉、醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制得赤芍总苷。

14、如权利要求1～3所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛、心肌缺血等疾病药物中的应用。