CN100536831C - 一种治疗心脑血管疾病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物，本发明克服了目前滴丸所用辅料纯天然程度不高、以及目前常用的化学合成辅料不在某些国家的食品添加剂目录中、滴丸口感较差的缺点，是一种天然程度更高，安全性更强、毒副作用更低的药物制剂。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，是涉及以中药为原料制成的治疗心脑血管疾病的制剂。

背景技术

心、脑血管疾病是指脑血管病和各型心脏病而言，是当今人类生命和健康受到严重威胁的疾病之一。自本世纪50年代以来，西方发达国家，由于传染病得到有效的控制，一些非传染性疾病如心、脑血管及肿瘤等病的死因顺位前移，构成疾病的前三位死亡原因。

心、脑血管疾病的发病率高，致残率及死亡率也高，给患者本人、家庭及社会均带来了极大的痛苦及经济损失。研究资料表明：每千人中有5～10名存活下来的脑血管病患者，其中3/4的人，不同程度地丧失劳动能力。在心、脑血管疾病中，目前危害人民健康最严重的、主要致死的是脑卒中和冠心病，而高血压是两者的基础。我国目前正进行的心、脑血管病人群防群治工作中，也以此三病为重点。冠心病亦称缺血性心脏病，由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是“人类的第一杀手”；而脑卒中常见的症状是导致患者的行动不便。偏瘫，甚至死亡。目前，用于治疗冠心病心绞痛、脑卒中的药物较多，西药虽然起效快、疗效确定，但其毒副作用的影响，使患者在治愈一种疾病的同时有面临其他的痛苦，而目前的大部分中药制剂又普遍存在疗效不稳定、疗效低、起效慢、用量多的缺点。

作为现代医学常用的人工合成化学物质已遍及人类生活的各个角落，化学合成药成为药物的主流，然而，随着多种疑难重症杂症的出现，西医治疗呈现出不完美，人类生活和健康的现实以及最新的科学研究成果都对这种情况提出了质疑，特别是随着化学药品毒副作用的不断出现、疾病谱的改变以及医学模式的转变，使现代医学受到了前所未有的挑战，而人们也逐渐把希望寄托在传统医药的应用和发展上。提倡回归自然，重视植物药的使用、热衷于传统疗法、崇尚天然药物的潮流正在形成，充分利用天然物质是人类最佳的选择。

目前，在全球范围内，天然药物都有一定的市场，随着人们对健康要求认识水平的增高以及人口的老龄化，亚健康状态化，人们更加渴望回归自然，利用纯天然程度高的药物治疗、预防一些化学合成药物所不能解决的问题，因此天然植物药的应用已扩展超出它原来民族传统文化的背景。从天然药物中寻求副作用小、且物美价廉的药物成为世界各国医药企业所追逐的目标。欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利亚等国草药地位已经合法化，美国政府也已起草了植物药管理办法，开始接受天然药物的复方混合制剂作为治疗药，这些为中药作为治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。另一方面，随着全球经济一体化进程的加快，特别是我国正式加入WTO，中国医药市场融入国际医药大市场的广度和深度将进一步加剧。面临强大跨国医药集团的激烈竞争以及日本、韩国、印度、泰国等亚洲国家传统医药产品和德国、法国等欧洲国家植物药的巨大冲击，我国传统中药产生的众多产品由于尚不能符合国际医药市场的标准和要求而被拒之门外。

随着市场全球范围的拓展以及人类回归自然要求，使用毒副作用低的药物，尤其是纯天然药物越来越成为人们的首选，滴丸制剂是一种具有高效、速效新型中药制剂，其克服了以往中药制剂的缺点与不足，但目前的滴丸制剂普遍面临以下问题：1、滴丸辅料纯天然程度不高：目前，滴丸基质辅料多为化学合成品，天然程度较低，新的替代基质辅料的寻找、特别是天然程度高的替代基质辅料的寻找及其制备工艺的确定，又是非常困难的事情，因为目前常见可能的天然基质辅料替代品所需的制备条件非常苛刻，辅料温度及其滴丸滴制条件都是影响滴丸制备成型的关键。辅料熔融温度过高则粘性低，可塑性差，辅料熔融温度过低可塑性虽强，但滴丸有易粘丸、变形等缺点，因此，寻找纯天然程度高，且适于替代现有滴丸基质的辅料是非常艰辛的一项工作。2、滴丸出口遇到问题：随着经济的发展，市场越来越国际化，中国也正努力适应这种趋势，目前作为保健食品的中药滴丸制剂，已成功的出口到许多国家，但目前也面临许多问题，因为不同的国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的认同有所不同，尤其是工业发达的欧洲，对食品辅料及医药辅料的更为严格，而作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的化学合成辅料(如聚乙二醇)并不在某些国家的食品添加剂的目录中，这对中药滴丸制剂走向国际市场非常不利，成为中药进入国际市场的绊脚石，因此，寻找一种或更多的新的、能为国际市场接受的基质辅料尤为重要，也刻不容缓。3、口感及起效速度的缺点：中药及其制剂的口感较差是其一大特点，人们在服用某些药物时对药物所具有的不良味道的恐惧甚至远远胜于对疾病的恐惧，更有甚者，一些患者因为不能克服中药或其制剂的不良口味或气味而放弃中药的治疗，如将药物制成胶囊剂或糖衣片剂虽可改善口感，减少刺激，但崩解速度却延长，不利于药物迅速起效，对某些疾病，特别是需药物迅速起效的疾病不适用。4、滴丸工业化生产的制剂工艺困难：在滴丸制剂辅料的替换过程中，其工业化生产的制剂工艺的确定是非常困难的一件事情，如基质辅料的熔融温度、滴制温度、辅料与药物的配比、滴管口径的比例、冷凝剂等均是影响滴丸的因素，因此，基质的替换且能适于工业化生产是一件耗时、耗费大量资金的工作。

为了改变滴丸剂基质辅料长期以化学合成辅料为主的局面，解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题；也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，增强国际市场的竞争能力；本发明通过大量的试验及制剂工艺的研究，发明了一种毒副作用低、疗效显著、价格适中、适应工业化大生产的纯中药滴丸制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种以新型天然基质辅料制备的治疗心脑血管疾病的药物。

本发明的另一目的是提供一种治疗心脑血管疾病药物制剂的制备方法。

本发明是根据中国传统医药学理论及现代医学对各种中药研究所发现的新的药理作用，根据“急则治其标，缓则治其本”，以培本扶正为主，“通”不得伤正，“补”不得留滞，标本兼治。按照该方法生产的药品对心脑血管疾病的治疗既有近期疗效，又有远期疗效，并最终达到治愈目的，且无任何毒副作用产生。本发明所采用的新型基质辅料，是通过大量的试验所得到的，具有纯天然性高、毒副作用小、服用口感好、患者易接受的特点，是未来基质辅料发展的方向。本发明所选用的基质辅料是通过大量的试验所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，纯天然程度高，毒副作用更低，且能降低药物刺激性气味，口腔含服时具有改善口腔酸碱度，改善口腔气味的特点，本发明所用基质辅料为食品轿味剂，服用口感好、患者易接受的特点，是未来基质辅料发展的方向。

本发明药物组分的用量及其辅料的选择也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述范围都有较好的疗效：三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：1制成的制剂，其中辅料包括填充剂和增塑性基质，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖等，以及它们含结晶水化合物；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：0.6制成的制剂，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；最佳的本发明药物组分用量及其辅料的选择为三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.2～1：0.4制成的制剂，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：淀粉、阿拉伯胶。

上述敷料中还可以含有化学合成辅料和动物来源辅料，其中填充剂包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基质包括聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、明胶。

在对以上辅料的筛选中，我们发现：植物胶体如卡拉胶、西黄蓍胶、果胶、琼脂、阿拉伯胶、印度胶、罗望子胶、刺槐豆胶、白芨胶、瓜儿豆胶、魔芋胶、刺梧桐胶等植物胶体具有粘度大、流动性差、冷凝后不凝固等特点，而阿拉伯胶具有高浓低粘的性质，可配制成50％浓度的水溶液而仍具有流动性，这是其它亲水胶体所不具备的特点之一，阿拉伯胶具有在高温、低浓度下，可以滴出，但不冷凝，在低温、高浓度下，不易滴出，但能冷凝等特点。多糖如淀粉及其衍生物(如胶化淀粉、羧甲基淀粉等)、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、海藻酸、糊精、环糊精、乳糖等多糖，在筛选中发现海藻酸具有粘度大、呈果冻样，糊精具有胶体样，乳糖凝固性差等特点；而淀粉及其衍生物是医学辅料中常用的物质，故在多糖中优选淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麦芽糖醇(135～140℃)、异麦芽醇(98～103℃)等多元醇进行筛选，发现其作为滴丸基质具有以下特点：山梨醇、乳糖醇、异麦芽醇流动性差；甘露糖醇、麦芽糖醇熔点太高；木糖醇凝固性稍差。在初步筛选后，在多元醇的选择中优选木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作为滴丸基质具有以下特点：91℃时，木糖醇已出现熔融状态，但并未完全熔融，迅速降温，其很快析出结晶，木糖醇与浸膏在一定比例混合后流动性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝为粉末状物，结构松散，韧性极差，捏之即碎。有机酸和盐、碱如枸橼酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸钠(58℃)等有机酸和盐、碱，其作为滴丸基质具有熔点太高、与中药浸膏无法混匀等缺点。

因以上单一辅料在作为滴丸制备过程中所存在的缺点，特别是我们通过上述初步筛选后，确定对二种辅料配合使用进行筛选：主要是对以上各种辅料进行组合筛选，最终确定以下几种：植物胶体与植物胶体配合、多元醇与多元醇的配合、多元醇与植物胶体的配合、木糖醇与阿拉伯胶的配合、乳糖醇与阿拉伯胶的配合、以木糖醇为主的复合辅料。发现优选的配合为木糖醇、乳糖醇与其它辅料复合使用，此种组合具有以下特点：与甘露醇组合：能滴，不冷凝；与山梨酸组合：两者不互溶；与乳糖醇组合：能滴能冷凝，但易碎；与柚皮果胶、西黄蓍胶、海藻酸钠组合：粘度大，无法滴下；与阿拉伯胶组合：能滴、凝固性稍差；与糊精组合：能滴、凝固性稍差；与淀粉组合：能滴、凝固性也较好。最后确定最佳组合为木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶的配合。

在木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶组合的研究中，对木糖醇与淀粉复合应用制备滴丸的过程中所需的一些因素加以考察，主要是对木糖醇类型、冷凝液、冷凝液温度对滴丸成型性影响、木糖醇与淀粉比例对成型性影响、温度对滴丸成型性的影响、浸膏量对滴丸成型性影响、搅拌时间对滴丸成型性影响、滴管口径对滴丸粒径的影响、滴丸剂的处方优化、滴丸剂的初步测定、溶散时限进行考察。发现固体木糖醇有粉末、粒状及结晶性三种类型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解与分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流动性好，滴落容易，粒状和结晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它们与淀粉、浸膏形成的混合物流动性较差、粘度很大，几乎没法滴落，因此在滴丸滴制过程中首选粉末木糖醇。

在辅料配比对成型性影响的研究中发现，木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶的组合中，低熔点基质辅料与增塑性基质辅料的重量之比为1：0～1：1.5，优选为1：0.1～1：0.9，最佳为1：0.1～1：0.5。在此范围之内所组成的低熔点基质辅料与增塑性基质辅料，药物基质熔融液均能滴出，并能冷凝。具体到各组合而言，木糖醇与淀粉的重量之比优选为1：0.2～1：0.3，乳糖醇与淀粉的重量之比优选为1：0.2～1：0.3，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比优选为1：0.2～1：0.4。在温度对滴丸成型性的影响的研究中发现，温度对滴丸成型性影响特别大，当温度太低时，由于基质的粘度太大而影响滴丸的滴出效果，当温度太高时，滴丸不冷凝。在搅拌时间对滴丸成型性影响的研究中发现，搅拌时间可影响到滴丸的成型性，搅拌时间太短，流动性差，影响滴出，搅拌时间太长，影响滴丸的冷凝。在滴制温度下，搅拌时间在1～120分钟内均可，较适宜搅拌时间在10～30分钟。考虑到工业化生产中搅拌时间不可能太短，采用低温长时间搅拌、高温滴制的方法。在滴管口径对滴丸粒径的影响的研究中发现，滴管口径影响滴丸的大小和熔融基质的流动性，影响滴制效果。滴丸随着口径变小而变小，但到1.4毫米以后，随着口径变小粒径变化不明显，但基质流动性降低，影响滴制。

故在制剂的制备方法中，药物与基质辅料混合搅拌时间为10～30分钟；药物与基质辅料混合后的加热熔融温度为45～115℃，滴制温度为45～95℃，冷却液为液体石蜡、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷却液的温度为-20～25℃，滴管口内径为1.0～4.0毫米，；优选加热熔融温度为60～85℃，滴制温度为60～85℃，冷凝剂为液体石蜡、甲基硅油，冷凝剂温度为0～18℃，滴管口径为1.1～3.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好；最佳加热熔融温度为64℃、滴制温度为64℃、滴管口径为1.2～2.5毫米、冷凝剂为0℃的甲基硅油。

本发明最佳的基质辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.3；或为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.3；或为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1：0.2～1：0.4。

木糖醇是一种天然植物甜味剂，经世界卫生组织认可，木糖醇是一种最安全的甜味剂，世界各国在食品和口腔用品等领域广泛使用，木糖醇进入细胞内无需胰岛素的帮助、在糖利用障碍时也不会引起血糖升高、能改善糖尿病患者的症状、具有强大抑制酮体生成的作用、能促进肝糖元的生成、直接渗入组织参加代谢、能纠正蛋白质、脂肪和类固醇的代谢异常；木糖是体内代谢中间产物，机体对它具有较高的耐受性。临床实践证明：口服最高耐受量每日可达220g，每日静脉滴注可达100g。半数致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，静注6400mg/Kg，大鼠静注6200mg/Kg。

本发明药物中基质辅料与药物的用量比可以是制剂学上允许的范围，这里所述的药物可以是原药材也可以是药物有效成分提取物，为了适应工业化大生产，本发明中基质辅料与药物的配比范围指的是辅料与药物提取浸膏的重量配比，基质辅料与药物提取物的重量之比为1：0.1～1：1；优选的基质辅料与药物提取浸膏的重量之比为1：0.1～1：0.6；最佳的基质辅料与药物的提取浸膏重量之比为1：0.2～1：0.4。

本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好的发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。

本发明药物的制备方法如下：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：1的原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。

优选的制备方法包括下列步骤：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：0.6原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

最佳的制备方法包括下列步骤：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.2～1：0.4原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在64℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

本发明药物最佳制备方法为：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.2～1：0.4原料备用；

(b)向适量的、重量之比为1：0.2～1：0.3木糖醇和淀粉混合物；或重量之比为1：0.2～1：0.3的乳糖醇和淀粉混合物；或重量之比为1：0.2～1：0.4木糖醇和阿拉伯胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在64℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。

以上各组成中的单味中药，尤其是佐药、使药或佐药与使药，可以单独或同时被适当的具有相同药性、功效的中药替换，替换后中药制剂及其药物作用不变。

本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1—3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。

本发明所制备的滴丸，除了具有常规滴丸剂优点如制备简单、质量稳定、可使液体药物固体化、给药方便、及高效、速效外，其最大的优点在于：

1、本发明所选用辅料纯天然程度高：本发明中所使用的基质辅料来源于天然植物或以天然植物来源的基质辅料为主，所选用的基质辅料为木糖醇与淀粉或乳糖醇与淀粉或木糖醇与阿拉伯胶，此基质辅料具有纯天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散时限短，起效快，是一种新型基质辅料，可以用来替代目前的化学合成辅料，以此种辅料制成的滴丸，可以解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题。

2、解决中药出口中的一些问题：本发明药物也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，解决因为不同的国家，尤其是工业发达的欧洲国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的不同认定，克服作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的辅料聚乙二醇并不在某些国家的食品添加剂目录中的缺陷，提高中药滴丸制剂走向国际市场，增强国际市场的竞争能力。

3、解决滴丸制剂口味较差的问题并进一步提高药物起效速度(溶散时限)：以此种基质辅料制成的本发明药物滴丸，可改善中药制剂、特别是目前滴丸制剂口味不佳的缺点，改善口感，更易为患者接受，而且采用本发明药物所选用的辅料制成的滴丸具有更短的溶散时限，使药物起效更快，是一种起效更快的治疗心脑血管疾病的药物。

4、更高的安全性及解决滴丸存贮过程中的一些问题：本发明所选用的基质不仅是食品工业中常用的添加剂、营养剂，而且也可作药用，但未见其作为药物基质辅料用，因此，就基质而言绝对安全、无毒副作用，大量试验证明，以此辅料制成的滴丸可降低有效成分在贮存过程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮变软等缺点，可适宜工业化大生产。

本发明是在中医理论指导下，经过大量的制备工艺试验以及药理学、药效学试验所得到的制剂。本发明疗效显著，具有活血祛瘀，通脉活络之功效，临床上用于治疗脑络瘀阻引起的中风偏瘫，心脉瘀阻引起的胸痹心痛；脑梗塞，冠心病，心绞痛见上述症状者。本发明组方合理，药物毒副作用低，克服了西药治疗心绞痛毒副作用较大，中药疗效低、药味多、或辅料毒副作用较大、不适应大规模生产的缺点，是一种经济、实惠、疗效确定的治疗心绞痛的药物。

为了更好地理解本发明，下面用血塞通滴丸的溶散时限、重量差异比较试验说明本发明的优点。

试验例1：溶散时限、重量差异对比实验例

体外试验

本发明与以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸进行比较，通过测定溶散时限等指标，考察其良好的释放效果；通过重量差异，考察其制备工艺是否成熟，是否适合工业化生产。

1.试验用药：本发明新基质血塞通滴丸(新)，由天津市金士力药物研究开发有限公司提供；以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸(旧)，云南金不换集团有限公司生产。

2.方法和结果：

溶散时限：按《中国药典》该项下方法进行测定；丸重差异：按《中国药典》该项下方法进行测定，试验结果见表1。

表1 三批以新型基质辅料制成的血塞通滴丸(新)与以聚乙二醇6000为辅料制成的血塞通滴丸(旧)溶散时限、重量差异比较

试验数据显示，新基质血塞通滴丸的溶散时限较以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸少；新旧基质辅料制成的血塞通滴丸的丸重差异均在药典规定范围内。试验结果说明，以新型辅料制成的血塞通滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；新基质血塞通滴丸的丸重差异与以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸相似，丸重差异均控制在药典规定范围以内，差异无统计学意义，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

试验例2：本发明与以聚乙二醇6000为辅料制成的血塞通滴丸软硬度、滴丸粘丸比较观察

1.试验用药：本发明新基质血塞通滴丸(新)，以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸(旧)。

2.方法和结果：取药物三批次，分别装于瓷瓶内，并用瓶塞密封好。将其放入底部有饱和Nacl(湿度75％)溶液的干燥器中，再将干燥器放入恒温40℃干燥箱中，定时取样，观察滴丸软硬度、滴丸粘丸等情况，结果见表2.1、表2.2。

表2.1 三批以聚乙二醇6000为辅料制成的血塞通滴丸留样观察比较

表2.2：三批以新型基质辅料制成的血塞通滴丸(新)与以聚乙二醇6000为辅料制成的血塞通滴丸(旧)性状观察比较

试验数据显示，新基质血塞通滴丸软硬度变化与以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸相似，稍强；新基质滴丸的滴丸粘丸变化、硬度变化与以聚乙二醇为辅料制成的血塞通滴丸相似。结果说明，新旧基质辅料制成的血塞通滴丸的粘丸变化、硬度变化相似，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

具体实施方式

实施例1

(a)取三七总皂苷2g、木糖醇16.7g、淀粉3.3g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在100～115℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为5分钟，保温，在45～50℃温度下滴制、滴管口径为2.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例2

(a)取三七总皂苷15g、乳糖醇15g、淀粉3g备用；

(b)向乳糖醇和淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在45～65℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为60分钟，保温，在68～60℃温度下滴制、滴管口径为1.20～2.0毫米，滴入0～8℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例3

(a)取三七总皂苷10g、木糖醇16g、淀粉4g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在60～68℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为15分钟，保温，在62～66℃温度下滴制、滴管口径为1.20～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例4

(a)取三七总皂苷6g、木糖醇10.7g、阿拉伯胶3.3g备用；

(b)向木糖醇和阿拉伯胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在85℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为20分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为1.5毫米，滴入0～5℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例5

(a)取三七总皂苷12g、山梨醇12.5g、甲壳素7.5g备用；

(b)向山梨醇和甲壳素混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例6

(a)取三七总皂苷9.4g、木糖醇12g、黄原胶3.6g备用；

(b)向木糖醇和黄原胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在60℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10分钟，保温，在60℃温度下滴制、滴管口径为2.0毫米，滴入0～10℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例7

(a)取三七总皂苷10g、乳糖醇20g、羧甲基淀粉5g备用；

(b)向乳糖醇和羧甲基淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在75℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为20分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为1.6毫米，滴入0～5℃的植物油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例8

(a)取三七总皂苷8g、赤藓糖醇25g、红藻胶7g备用；

(b)向赤藓糖醇、红藻胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在70℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为25分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为2.5毫米，滴入0～5℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例9

(a)取三七总皂苷5g木糖醇20g、淀粉5g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在64℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例10

(a)取三七总皂苷5g、乳糖醇16.8g、海藻酸3.2g备用；

(b)向乳糖醇、海藻酸混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在66℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入3℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例11

(a)取三七总皂苷5.8g木糖醇10.2g、西黄蓍胶4g备用；

(b)向木糖醇和西黄蓍胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在68℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在66℃温度下滴制、滴管口径为1.21毫米，滴入5℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例12

(a)取三七总皂苷10g、木糖醇17.8g、阿拉伯胶7.2g备用；

(b)向木糖醇和阿拉伯胶混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在85℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10分钟，保温，在63℃温度下滴制、滴管口径为2.5毫米，滴入10℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。。

实施例13

(a)取三七总皂苷8g、阿拉伯醇15g、淀粉7g备用；

(b)向阿拉伯醇、淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在62～68℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为150分钟，保温，在62～66℃温度下滴制、滴管口径为1.6毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例14

(a)取三七总皂苷10g、木糖醇80g、淀粉10g备用；

(b)向木糖醇和淀粉混合物中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在78℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为8分钟，保温，在65℃温度下滴制、滴管口径为1.4毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

Claims (9)

1、一种治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于它是由三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：1制成，其中辅料包括填充剂和增塑性基质，所说的填充剂选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：赤藓糖醇、山梨醇、阿拉伯醇、木糖醇、乳糖醇；所说的增塑性基质选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：淀粉及其衍生物、阿拉伯胶、甲壳素、红藻胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸及其盐、羧甲基淀粉；其中填充剂与增塑性基质辅料的重量之比为1：0.1～1：0.9；所述的填充剂为低熔点基质辅料。

2、如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于它是由三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：0.6制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：羧甲基淀粉、阿拉伯胶；其中填充剂与增塑性基质辅料的重量之比为1：0.1～1：0.5。

3、如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于它是由三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.2～1：0.4制成，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：淀粉、阿拉伯胶；其中填充剂与增塑性基质辅料的重量之比为1：0.1～1：0.5。

4、如权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于所述辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.3。

5、如权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于所述辅料为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1：0.2～1：0.3。

6、如权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的滴丸剂，其特征在于所述辅料为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1：0.2～1：0.4。

7、权利要求1、2或3所述的治疗心脑血管疾病滴丸剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：1的原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。

8、如权利要求7所述的治疗心脑血管疾病滴丸剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.1～1：0.6原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

9、如权利要求7所述的治疗心脑血管疾病滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)取三七总皂苷与辅料的重量之比为1：0.2～1：0.4原料备用；

(b)向适量辅料中加入三七总皂苷，充分混合，混合物在64℃加热熔融，再加入备用挥发油，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。