CN101647911B - 治疗头痛的中药组合物和制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物和含有该组合物的药物，以及该药物的制备方法和应用，其由以下重量份的组分组成：川芎0.5-10份、熟地黄0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、何首乌0.5-5份、细辛0.1-2份、蔓荆子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈蚣0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中所述的组分均为药材的粉末，或为折合成药材的上述重量份的药材的提取物；本发明的中药组合物可用于治疗头痛等疾病。

Description

治疗头痛的中药组合物和制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，该组合物的组分为川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷和薄荷，该组合物的功效主要用于治疗头痛。

背景技术

现在用于治疗头痛的疾病的中药很多，在临床应用中，大都因药味众多、疗效不显著、制剂粗糙、质量不易控制、药品稳定性较差、存在较大副作用等，致使其不能长期临床应用，由此可见真正意义上的纯中药制剂在治疗头痛的市场相对来说仍处于相对弱势，因而使得中药在疾病治疗中的疗效好、副作用低的特点并没有充分体现出来，这其中有组方的原因，更有工艺的原因，因此市场急需开发一种组方合理、药味简单精练、工艺质量稳定易于掌控、疗效确切显著以及安全的治疗头痛的纯中药药物。

发明内容

本发明人源于中医理论，总结多方经验，经过大量试验和取以往的经验化裁而成一种滋补肝肾，疏风通络，健脑止痛的药物组合物。该组合物主要用于治疗头痛，凡证属肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰者，以及症见头痛反复发作，头晕目眩，腰膝酸软，目涩咽干，失眠多梦者均可见明显效果；本发明的组合物尤其适用于紧张性头痛见上述证候者。

本发明为中药组合物，由中药的原料粗粉或者经过提取精制而制得的纯中药制剂，疗效确切，安全可靠。

本发明的目的在于提供一种中药组合物，该组合物包括十三味药材，按照一定的配比配合施用可以用来治疗头痛。

本发明的目的在于提供一种包含上述组合物的中药药物，该中药药物可以治疗头痛。

本发明的目的还在于提供上述药物的制备方法，通过该方法，可得到用于治疗头痛的疗效显著、工艺先进、质量稳定的药物组合物。

本发明的目的还在于提供上述药物组合物用于治疗头痛等疾病的用途。

为了达到上述目的，本发明提供了一种中药组合物，其由以下重量份的组分组成：川芎0.5-10份、熟地黄0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、(制)何首乌0.5-5份、细辛0.1-2份、蔓荆子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈蚣0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷和薄荷均为药材粉末和/或其提取物，当上述组分为药材的提取物的时候，所述的重量份均为折合成原药材的重量份。

上述何首乌优选经过炮制后的何首乌，按照本行业常规的何首乌的炮制方法进行炮制制得，本文将其简称为(制)何首乌。

该组合物优选配比(重量份)：川芎1-7份、熟地黄1-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首乌0.8-2份、细辛0.15-1份、蔓荆子0.15-1份、羌活0.15-1份、全蝎0.1-0.3份、蜈蚣0.1-0.3份、三七0.1-0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15-1份。

上述组合物中的何首乌优选(制)何首乌。

在本发明的优选实施例中，上述组分的配比更优选为：川芎2.7份、熟地黄1.8份、枸杞子1.35份、白芍1.35份、(制)何首乌1.35份、细辛0.54份、蔓荆子0.54份、羌活0.54份、全蝎0.18份、蜈蚣0.18份、三七0.18份、白芷0.54份、薄荷0.54份；其中川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、制何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、白芷、薄荷为提取物形式，该提取物形式包括含有挥发油的药材，例如细辛、羌活、薄荷先提取挥发油，再对药材进行水和/或醇提取，全蝎、蜈蚣、三七为药材粉末，可以是10目筛以上(包括10目)的粉末，优选60目筛或者更细的粉末。

以上份均为重量份数，其可是任何表示质量或重量的单位，例如克、千克、吨或毫克等。

本组合物的配方由川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、制何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、白芷、薄荷、全蝎、蜈蚣、三七等十三味药物组成，为君二臣四佐五使二的奇方，具有滋补肝肾，疏风通络，健脑止痛之功效。

该配方采用攻补兼施，标本兼治的治疗法则。方中重用川芎、熟地为君药。其中川芎，《本经》曰：“味辛，温”，《汤液本草》曰：“入手足厥阴经、少阳经。”川芎为血中之气药，走而不守，可上行巅顶，下彻血海，中开郁结，旁达四肢，逐瘀通络止痛，是治疗头痛之要药。如《本草行义》曰：“芎穷，今人所用最多，头面风不可阙也，然须以他药佐之。”李杲曰：“头痛须用川芎，如不愈，加各引经药。”方中熟地，《纲目》曰：“甘微苦、微温”，《本草从新》曰：“入足三阴经。”具有滋阴补血，益精添髓作用。《药品化义》曰：“熟地，……安五脏，和血脉，润肌肤，养心神，宁魂魄，滋补真阴，封填骨髓，为圣药也。取其气味浓厚，为浊中浊品，以补肝肾……所谓阴不足者补之以味也。”在生理上，肝藏血，肾藏精，乙癸同源，精血旺盛上荣于脑则髓海充足、神清智明。在病理上肝肾亏虚，互为因果，则不能上荣于头，而脑络失养。肝肾阴虚贯穿偏头痛疾病始终，是为导致该疾病发生的本质所在。治疗时当以熟地为君药，滋阴补血，益精填髓以治本，这样肝肾双补，精血得生，脑髓得充。本品以川芎、熟地共为君药，川芎走而不守，上通脑络，下彻血海，熟地补肝肾，生精血，二药合用补而不滞，共奏添精髓，通脑络之功，达到府清神明的目的。

方中枸杞、白芍、制何首乌、细辛共为臣药。枸杞子，《药性论》曰：“味甘，平。”《本草汇言》曰：“入足少阴、足厥阴经。”具有滋补肝肾，益精明目之功效。《本草通玄》曰：“枸杞子，补肾益精，水旺则骨强，而消渴、目昏、腰疼膝痛无不愈也。”“按枸杞平而不热，……与地黄同功。”白芍，《别录》曰：味“酸、平微寒”。《品汇精要》曰：“行手太阴、足太阴经。”具有养血柔肝，缓中止痛之功效，《本草经疏》曰：“手足太阴引经药，入肝、脾血分。”《药品化义》曰：“白芍药微苦，能补阴，略酸能收敛，因酸走肝，暂用之生肝，肝性欲散恶敛，又取酸以抑肝，故谓白芍能补复能泻，专行血海。”首乌，《何首乌录》曰：“味甘、温，无毒。”入肝、肾经，具有补肝、益肾、养血、祛风作用。《纲目》曰：“何首乌……此物气温味苦涩，苦补肾，温补肝，能收敛精气，所以能养血益肝，固精益肾。”“入足厥阴、足少阴经”《本草正义》曰：“首乌，专入通于肝，为阴中之阳药，故专入肝精以为益气祛风之用，其兼补肾者，亦因补肝而兼及也。”以上枸杞子、白芍、首乌三药作为臣药辅助君药熟地滋补肝肾，填精益髓，充盈髓海。细辛《本经》曰：“味辛、温。”《本草汇言》曰：“入足厥阴、少阴血分。”具有祛风散寒，通窍止痛之功效。《本草正义》曰：“细辛，芳香最烈，故善开结气，宣泄郁滞，而能上达巅顶，通利耳目，……。”《本草衍义》曰：“治头面风痛”。本方所治头痛之发生乃因肝肾阴虚日久不愈，久病入络，脉络瘀阻，复感风邪，触动发作。细辛作为臣药，能上达巅顶，起到祛风散寒，通利耳目，治疗头痛之效，助君药川芎走而不守，逐瘀而上通脑络之力。四臣之药共奏助川芎、熟地黄二君药的补益肝肾、疏风通络而止痛之功。

方中蔓荆子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七为佐药。蔓荆子，《本经》曰：“味苦、微寒。”“入足太阳、厥阴，兼入足阳明经。”具有疏散风热，清利头目之功效。《纲目》曰：“蔓荆实，气轻味辛，体轻而浮，上行而散，故所主者皆头面风虚之症。”《本草新编》曰：“蔓荆子，佐补中药以治头痛最有效，因其体轻力薄，籍之易于上升也。”羌活，《汤液本草》曰：“气微温，味苦甘，平。”“入足太阳、厥阴经。”具有散寒、祛风、除湿、止痛之功效。《医学启源》曰：“羌活，治肢节疼痛，手足太阳本经风药也。加川芎治足太阳、少阴头痛。”全蝎，《医林纂要》曰：“辛酸咸，寒。”《纲目》曰：“归足厥阴经。”“蝎，足厥阴经药也，故治厥阴诸病。”具有祛风、止痉、通络止痛、解毒之功效。张寿颐云：“蝎乃毒虫，味辛。其能治风者，盖亦以善于走窜之故。则风淫可祛，而湿痹可利。”蜈蚣，《本经》曰：“辛温、有毒。”《纲目》曰：“厥阴经”。具有熄风镇痉，通络止痛之功效。《医学衷中参西录》称：“蜈蚣，走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。”全蝎、蜈蚣二药为血肉有情之品，行走通窜之物，能通经窜络，透骨搜风，刮剔瘀垢，通络力强，止痛效著，是植物药不可替代的。三七，《纲目》：“甘微苦、温，”《本草汇言》曰：“入阳明、厥阴经。”具有散瘀止血，消肿定痛之功效。《本草求真》曰：“三七，世人仅知功能止血住痛，殊不知痛因血瘀则疼作，血因敷散则血止，三七气味苦温，能于血分化其血瘀。”以上五味药作为本方之佐药，辅助君臣药物，共奏疏风活血，通络止痛之功效。

方中白芷、薄荷二味药为使药。薄荷，《医林纂要》曰：“辛、寒。”《纲目》曰：“入手少、太阴，足厥阴经”。具有宣散风热，清利头目的作用。《纲目》曰：“薄荷，辛能发散，凉能清利，专于消风散热。故头痛、头风……为要药。”《药品化义》曰：“味辛能散，性凉而清，通利六阳之会首，祛除诸热之风邪。取其性锐而轻清，善行头面……同川芎达巅顶，以导壅滞之热。”白芷，《别录》曰：“辛，温。”《本草经解》曰：“入足厥阴肝经、足阳明胃经、手阳明大肠经。”具有祛风除湿，通窍止痛之功效。《本草汇言》曰：“白芷，上行头目，下抵胃肠，中达肢体，遍通肌肤以至毛窍，而利泄邪气。如头风头痛，目眩目昏。”方中二味使药作为引经药可载诸药上行头目抵达巅顶，起到疏风通络止痛作用。

头痛发病机制复杂，本方所治头痛乃因肝肾亏虚，髓海不足，脑失所养，日久不愈，气机不畅，血运受阻，瘀血阻络，加之感受风邪，导致头痛发作，方中熟地、枸杞子、制首乌、白芍可滋补肝肾、填精益髓、健脑安神。川芎、全蝎、蜈蚣、三七可刮剔瘀垢，活血通络，开窍止痛。细辛、蔓荆子、羌活可疏风通络止痛。白芷、薄荷可载药上行头目。以上药物相伍成方，相辅相成，“乃散中寓收，补中寓散”达到扶正祛邪，标本兼治之目的。十三味药物合用可滋补肝肾，疏风通络，使髓海得充，瘀血得散，风邪得疏，则头痛自止。因此，证属肝肾亏虚，瘀血阻络，风邪上扰所致头痛者本方最为适用。

用中医理论阐述适应症的病机与治则则是：中医学认为，脑为髓海，诸阳之会，清阳之府。手足三阳经上循头面，足厥阴经上至巅顶，凡五脏六腑之精气，皆上注于头，髓海充足，神明可安。《类证治裁·头痛》曰：“头为天象，诸阳会焉，若六淫外侵，精华内痹，郁于空窍，清阳不运，其痛乃作。”张炳厚教授认为，肾主骨生髓，上通于脑，脑为髓海，清阳之府；肾主藏精、肝主藏血、乙癸同源、精血相生，髓海充足则府清神明。头痛之患者或因素体肝肾阴虚，或由于劳作过度，阴血暗耗，脑失濡养，或多由禀赋不足，肾精亏虚，不能上充脑，髓海空虚。疾病日久，血运不畅，久病入络，脉络瘀阻，复感风邪，痹阻清阳而致头痛。所以，头痛的病因病机复杂，见症多端，治则治法各异。益肾通脑宁胶囊则针对肝肾阴虚，瘀血内阻，风邪上扰所致头痛而研制的。此种头痛的发病特点为肝肾阴虚贯穿着该疾病的始终，由于病势缠绵，反复发作，日久不愈，久病入络，脉络瘀阻，复感风邪，痹阻清阳，触动而发，所致偏正头部出现阵痛、胀痛、跳痛、刺痛、经期头痛，兼见腰酸腿软、目涩咽干、失眠多梦等属本虚标实之证。因此，治疗时应采用标本兼顾、攻补兼施的方法，以及采用了滋补肝肾治其本，疏风通络治其标的原则，以达到治疗头痛的目的。

为了达到更好的效果，本发明提供的上述中药组合物，其中组分优选由川芎1-7份、熟地黄1-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首乌0.8-2份、细辛0.15-1份、蔓荆子0.15-1份、羌活0.15-1份、全蝎0.1-0.3份、蜈蚣0.1-0.3份、三七0.1-0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15-1份，以上为重量份。

上述组合物中的何首乌优选(制)何首乌；其中川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、制何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、白芷、薄荷优选为各药材的提取物，全蝎、蜈蚣和三七则优选为药材原粉。

上述药材的提取物包括含有挥发油的药材，例如细辛、羌活、薄荷，先提取挥发油后再对上述药材的水煎煮后的提取液经过醇沉处理，以除去沉淀得到的提取物。

上述川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、蔓荆子和白芷七味药材，其为这些药材的乙醇提取物，优选药材经过乙醇加热提取例如加热回流提取得到的提取物。

本发明的组合物包括了上述水提醇沉的提取物与乙醇提取物混合干燥后再加入全蝎、蜈蚣、三七的原料细粉和细辛、羌活、薄荷的挥发油(优选挥发油的β-环糊精包结物)，得到的混合物即为本发明的组合物。

本发明的组合物中组成成分可选择药味全部生粉入药，也可选择经过上述方法(水或乙醇提取)后以提取物形式入药，只要包括了川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、全蝎、蜈蚣、三七、白芷、薄荷的有效成分，该组合物即可达到治疗头痛的药效。

上述乙醇提取也可以是用乙醇浸泡，包括冷浸、温浸或者热浸，冷浸的温度一般为0～20℃，温浸的温度一般为20～60℃，热浸的温度为60～98℃。

本发明上述的乙醇提取优选用50～90％wt的浓度乙醇进行提取。

经过大量配比试验，以及进行最佳配比的确认实验，在本发明优选实施方案中，上述药物组合物的组分和配比(重量)优选为：川芎2.7份、熟地黄1.8份、枸杞子1.35份、白芍1.35份、(制)何首乌1.35份、细辛0.54份、蔓荆子0.54份、羌活0.54份、全蝎0.18份、蜈蚣0.18份、三七0.18份、白芷0.54份、薄荷0.54份；其中川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、制何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、白芷、薄荷为提取物形式，该提取物形式包括含有挥发油的药材例如细辛、羌活、薄荷先提取挥发油，再对药材进行水和/或醇提取，全蝎、蜈蚣、三七为药材细粉。

本发明还提供了一种治疗头痛的中药药物，该药物为中药制剂，包括本发明的组合物和药学辅料，尤其是所述中药制剂优选为口服固体剂型，该药学辅料为与该中药制剂相对应的剂型的常规药用辅料，如淀粉、硬脂酸镁、羧甲基纤维素、微晶纤维素或其任意组合。本发明提供的治疗头痛的中药药物，其主要活性组分包括上述配比的由所述十三味中药组成的中药组合物，以及适量的药学可接受的辅料，根据药物剂型的不同，所选择的辅料也不同，在该药物制剂中，优选固体口服制剂的辅料。

实验证明，本发明组合物和含有该组合物的中药制剂的疗效明显优于现有的治疗头痛效果较好的中成药，与之相比，本发明组合物提高了药效。

本发明还提供了一种制备上述中药组合物的方法，该方法包括：

(1)将所有药材混合粉碎成粉末；或者

(2)全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取挥发油，得到挥发油或者挥发油进一步用β-环糊精包结得到的包结物；细辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，滤过，得到醇沉滤液；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、何首乌、蔓荆子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油或挥发油的β-环糊精包结物混合均匀；

以上(1)和/或(2)均得到本发明的组合物。

优选(2)的制备方法，即：

全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取挥发油，优选该挥发油用β-环糊精包结；细辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，滤过，得到醇沉滤液；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、蔓荆子和白芷，用乙醇提取，优选用乙醇热提，更优选用乙醇加热回流提取，得到乙醇提取液；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油(优选挥发油的β-环糊精包结物)混合均匀，即得到本发明的组合物。

在本发明的最优选实施例中，上述组合物采用如下方法制得：

全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用12倍的β-环糊精包结，备用；

细辛、羌活、薄荷的水煎液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，得到醇沉滤液，备用；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、蔓荆子和白芷，用70％乙醇加热回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小时后回流提取1.5小时，第二次加10倍量，回流提取1.5小时，得到乙醇提取物，备用；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，回收乙醇至相对密度1.13-1.20(50℃)，喷雾干燥，得到干膏粉，该干膏粉加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油β-环糊精包结物混合均匀，即得到本发明的组合物。

本发明还提供了一种制备上述含有中药组合物的中药制剂的方法，该方法包括以下步骤：

全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷用水煎煮的方法提取挥发油，优选该挥发油用β-环糊精包结；细辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，滤过，得到醇沉滤液；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、(制)何首乌、蔓荆子和白芷，用乙醇提取，优选用乙醇热提，更优选用乙醇加热回流提取，得到乙醇提取液；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油(优选挥发油的β-环糊精包结物)混合均匀，即得到本发明的组合物；

将上述组合物加入所需剂型的常规药用辅料，再采用所需剂型的常规制备工艺，即可得到本发明中药药物。

例如，所需要的剂型为胶囊剂，则将上述组合物加入胶囊剂的辅料，用干压法制粒，装入胶囊，其为胶囊剂。

本发明的上述药物可达到治疗头痛的效果。

本发明的上述制备工艺是在大量科学实验的基础上精选而成的，筛选实验主要考虑以下条件：粉碎药材收率和灭菌条件考察；醇提条件考察；挥发油提取与包结条件考察；干燥方法与条件考察；成型条件考察。

筛选过程摘录如下：

先进行工艺路线设计分析：

1.全蝎、蜈蚣为动物药，其有效成分为蛋白、多肽类生物活性物质，由于此类物质不耐热，并且剂量不大，因此全药粉碎入药，保留全成分。三七含皂甙类成分，因其为细料药，用量少，也直接打粉入药，即可保留全成分，又可减少辅料用量。

2.细辛、羌活、薄荷三味药主要有效成分为挥发油，此外还含黄酮类等成分。所以选用水蒸气蒸馏法提取挥发油，为保留全成分水煎液，同时采用醇沉工艺。

3.川芎含有挥发油、生物碱、有机酸和酚性物质，因挥发油沸点高，用水蒸气蒸馏法提取不容易，因此用醇提为好。其主要有效成分为川芎嗪和一些有机酸类，也是醇提为优选。

4.地黄主要含有环烯醚萜甙为主的甙类及糖类等成分，枸杞子含有甜素碱、氨基酸、糖类、维生素等成分，有效成分既溶于水，也溶于醇。因其含糖量高，采用稀乙醇提取既可提出水溶性有效成分，又可减少糖类等无效杂质的提出，达到缩小体积，减少服用剂量的目的，故用稀乙醇提。

5.制何首乌中的有效成分为蒽醌类、卵磷脂、二苯乙烯甙、芪三酚甙等成分，这些成分可溶于水也可溶于醇，在乙醇中溶解度较好，可用稀乙醇提取。

6.白芍中主要成分为芍药甙，既可溶于水，也可溶于醇，为简便工艺，故与其它药材合并用稀醇提取。

7.白芷中主要有效成分为香豆素类物质和一部分挥发油，此类物质水中不溶，在醇中有一定的溶解度，因此也只能是醇提。

8.蔓荆子含有挥发油、蔓荆子黄素、还有蔓荆子碱等，因此选用乙醇提取。

通过以上分析，拟订制作方案如下：

1.全蝎、蜈蚣、三七三味直接粉碎入药；

2.细辛、羌活、薄荷三味提取挥发油，水煮液醇沉去杂质；

3.所剩七味用稀乙醇提取。

制备工艺研究：

1、全蝎、蜈蚣、三七出粉率考察，结果显示，本发明的全蝎、蜈蚣、三七三味药适合过筛得80目细粉入药。优选细粉(即80目)按处方药材剂量投料。

2、川芎等七味药乙醇提取条件的考察：

影响提取的因素很多，如溶媒、溶媒用量、煮提次数、PH值、煮提时间、粉碎度等。根据此方和生产的实际情况，本次试验采用提取两次的煮提方法。因有川芎、首乌等药材，需浸渍时间较长，所以把浸泡时间统一定为3小时，重点对乙醇浓度(A)、用量(B)、煮提时间(C)3个因素进行考察，因为提取浸膏干燥很困难无法用干浸膏的量做为指示计算，所以用提取液浓缩至500ML时的相对密度和芍药甙的含量作为评定指标。

结果显示：乙醇浓度虽然对芍药甙的提取没有影响，但对浸膏的提出量起着关键的作用。而且川芎的有效成份阿魏酸受热和见光不稳定，在醇中溶解度较好，在高浓度醇中提出率好一些。

所以本发明选用50-90％wt的乙醇作为提取溶剂，其中以65％-75％wt的乙醇为优选，最优选70％乙醇做为溶媒。

在溶媒，总用量一定，提取时间一定的情况下，提取2次和3次对芍药甙的提出率没有显著影响。所以选择提取2次，即最佳提取工艺条件为50-90％wt乙醇分两次煮提，优选每次10倍量，药材首先浸泡3小时再进行煮提，第一次1.5小时，第二次1.5小时。

3、挥发油的提取与包结：

(1)挥发油提取时间的考察

细辛为全草和须根，不用粉碎，羌活为酥松的饮片，提取也较易，因此也没有考虑粉碎，薄荷饮片为0.5-1cm的碎片，如再粉碎，在提取中易爆沸，所以三味提取挥发油都直接采用饮片规格。用5000ml的烧瓶加样300g，三味药各100g，加水3000ml，首先浸泡1小时，加热回流，直到油量不再增加，记提取时间。

结果表明细辛、羌活、薄荷采用水蒸汽蒸馏法提取可行，1小时后提出50％以上，提取5小时后油量不再增加。三味药的挥发油提取率应优选在1％以上。

水提液浓缩至相对密度1.10-1.20(50℃)加乙醇至含醇量达60％，沉淀，过滤，滤液浓缩，干燥获得干浸膏。

由于三种药材除挥发油外，难于测定其他成分，因此只做干膏率考察。

结论：干膏得率应控制在7％左右。

(2)挥发油β-CD包结条件考察：试验对β-CD用量(A)、乙醇溶解挥发油的用量(B)、搅拌时间(C)影响包裹的3因素进行了3水平的考察(表3-4)，采用L₉(3⁴)正交试验。

具体方法：取β-CD一定量，用8倍量水，加热溶解，温度达到70℃时β-CD全部溶解为透明状，电磁搅拌器电磁搅拌，按表中所列，缓缓加入挥发油与乙醇的溶解液，搅拌一定时间，取下，放入冰箱中，冷藏24小时，过滤，得包结物；40℃干燥即得。包结率的测定采用蒸馏法，即取包结物置挥发油提取器中，提取挥发油，按油得量计算包结率。

空白回收为91.3％(n＝3)

结论：方差分析结果表明影响包结率的主要因素为β-环糊精的用量和乙醇溶解挥发油的用量。得出可行的方案为β-环糊精的用量为挥发油的8-20倍；最优选的技术方案为β-环糊精的用量为挥发油的12倍，在本发明优选实施例中，挥发油用大约4倍量的乙醇溶解，搅拌时间为30分钟，包结率可达90％以上。

4、干燥条件的研究：

试验对真空干燥、70℃烘干、喷雾干燥三种方法进行了考察。结果表明真空干燥需15小时，而烘干则需48小时，且收率比真空干燥低。本发明优选喷雾干燥法。

三批干膏粉出粉率实验：按上述优选出的提取、净化、干燥条件，制备三批样品并考察出膏率。

结论：提取药材出膏率在14.5-15.5％之间。

若本发明的药物为固体口服制剂，以胶囊或片剂为例，本发明还进行了成型工艺研究，经过测试，优选采用干压法制粒成型工艺制成组合物颗粒。

由于颗粒的吸湿性还很强，本发明优选加膜后抗吸潮能力增加5倍，起到了很好的保护作用。

5.剂型选择

本发明的药物制剂可以是任何口服剂型，优选口服固体制剂剂型，口服品由川芎茶调散加减而成，处方中大部分药材经过提取，除去大部分杂质，保留有效成分，达到缩小体积，减少服用剂量，因此以胶囊剂、颗粒剂或者片剂为优选，拟每天服用3g，优选的剂型中，胶囊剂型除具有外观好，能掩盖药材的不良气味，便于服用携带外，更重要的是药物生物利用度好，可提高药物稳定性，因此本品最选用硬胶囊剂型。

对于本发明的组合物的原料药材，应该符合下属标准：

1川芎本品为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根。本品符合中国药典2005年版一部川芎项下。饮片投料。

2熟地黄本品为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch的干燥块茎的炮制加工品。本品符合中国药典2005年版一部熟地黄项下。饮片投料。

3枸杞子本品为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。本品符合中国药典2005年版一部枸杞子项下。饮片投料。

4白芍本品为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。本品应符合中国药典2005年版一部白芍项下。饮片投料。

5何首乌本品为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根的炮制加工品。本品符合中国药典2005年版一部制何首乌项下。饮片投料。

6细辛本品为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.var.mandshuricum(Maxim)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulenseNakai的根及根茎。本品符合中国药典2005年版一部细辛项下。饮片投料。

7蔓荆子本品为马鞭草科植物单叶蔓荆Vitex trifolia L.var.simplicifoliaCham.或蔓荆Vitex trifolia L.的干燥成熟果实。本品符合中国药典2005年版一部蔓荆子项下。饮片投料。

8羌活本品为伞形科植物羌活Notopterygium incisum Ting ex H.T.Chang或宽叶羌活Notopterygium forbesii Boiss.的干燥根茎及根。本品符合中国药典2005年版一部羌活项下。饮片投料。

9全蝎本品为钳蝎科动物东亚钳蝎Buthus martensii Karsch的干燥体。本品符合中国药典2005年版一部全蝎项下。以细粉投料为优选。

10蜈蚣本品为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣Scolopendra subspinipes mutilans L.Koch的干燥体。本品符合中国药典2005年版一部蜈蚣项下。以细粉投料为优选。

11三七本品为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。本品符合中国药典2005年版一部三七项下。以细粉投料为优选。

12白芷本品为伞形科植物白芷Angelia dahurica(Fisch.ex Hoffm)Benth.et Hook.f或杭白芷Angelia dahurica(Fisch.ex Hoffm)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et Yuan的干燥根。本品符合中国药典2005年版一部白芷项下。饮片投料。

13薄荷本品为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的干燥地上部分。本品符合中国药典2005年版一部薄荷项下。饮片投料。

上述中药的剂型为口服制剂，例如膏剂，口服液，丸剂等；优选固体口服制剂，例如可为胶囊剂，片剂，颗粒剂，散剂，锭剂等。

根据本领域常规技术，本发明的组合物可以制成内服剂，内服剂的剂型优选为胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂等，也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸，其工艺步骤均为常规操作，可视药材情况不同酌情改变工艺条件，其为本领域技术人员所公知。以胶囊剂为例，将上述浸泡液浓缩的稠膏加入淀粉，制成颗粒，再制成胶囊。

针对所需要的产品的不同，本发明药物的制备步骤也可不同，但均为公知常识性制剂工艺，不再一一描述。例如，当需要制备浓缩蜜丸时，该步骤还可包括用5％-25％的蜂蜜水对干燥后的药粉进行泛制的过程，以制成浓缩蜜丸产品；又例如：浓缩蜜丸经过泛丸后一般还要磨光，干燥，即可得到最终的产品。

本发明的组合物中采用的中药材均为2005年版药典所收载的药材，经鉴定，各项指标均符合药典规定。

本发明药物中砷盐和重金属的检查：按中国药典2005年版一部，附录IX E、IX F项下规定，对本品3批样品的砷盐和重金属进行检查，结果在规定范围内。

本发明药物中卫生学检查：经卫生学检查，符合药典卫生学标准。

本发明还提供了上述组合物在制备治疗头痛的药物中的应用。

本发明的组合物是属纯中药配方。

经动物试验和临床实验证明，本发明的中药组合物及其中药具有缓解和治疗各种原因引起的头痛等功效，尤其适用于血管紧张性头痛，且用法简单、显效快、成本低、治疗时间短、患者痛苦少、治疗效果显著。

本发明还提供一种上述中药组合物在制备治疗头痛的药物中的应用。

以及，本发明还提供一种含有上述中药组合物的中药制剂在制备治疗头痛的药物中的应用。

药效学试验

本发明组合物由川芎、熟地、细辛等13味中药组成的制剂，具有滋补肝肾、疏风通络、健脑止痛功能。主治偏正头痛的反复发作阵痛、晕痛、空痛、跳痛、刺痛、经期头痛，兼见腰酸腿软、目涩咽干、失眠多梦等证属肝肾亏虚，瘀血阻络，风邪上扰中医证候的血管紧张性头痛。本研究对其主要药效学进行了试验观察，试验结果表明本发明组合物大剂量可明显降低氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠血清中前列腺素E₂含量；大、中剂量能明显增加下丘脑中5-羟色胺的含量；对下丘脑中多巴胺的含量无影响。对脑血管的影响试验结果表明，灌胃给予大鼠益肾通脑宁胶囊大剂量时，可使其脑血流量增加，并对急性不完全性脑缺血具有显著改善作用；该药还可增大猫的脑血流量，并降低脑血管阻力。该方对大、小鼠软脑膜微循环障碍模型的多项指标具有明显改善作用。该药对凝血时间、血小板计数、血液流变学主要指标无影响，但大剂量可加快红细胞电泳、降低血小板粘附率，并抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集功能。

试验结果还表明该方具有显著镇痛、镇静作用。

[受试药物]本发明组合物的药物制剂的粉末形式，以胶囊剂为例，采用胶囊制粒前的药粉，每g药粉相当4.716g生药，批号980911，由北京市临床药学研究所制剂室提供。临用前以去离子水配成所需浓度，即小鼠试验药液浓度为0.236、0.118、0.059g生药/ml，给药体积均为0.4ml/20g体重；大鼠试验浓度也为0.236、0.118、0.059g生药/ml，给药体积均为1.0ml/100g体重；猫的试验药液浓度2.0、1.0、0.5g生药/ml，给药体积均为1.0ml/kg体重。

[动物]昆明种小鼠、Wistar大鼠、猫购自医科院试验动物研究所繁殖场、北京医科大学。大、小鼠合格证号分别为医动字第01-3008、01-3056、01-3001号。

[方法与结果]

一、对肾阴虚大鼠血清中前列腺素E₂和下丘脑中多巴胺及5-羟色胺的影响

1、对肾阴虚大鼠血清中前列腺素E₂的影响

试验方法：

(1)将大鼠分为6组，即肾阴虚模型组、空白对照组、阿司匹林组、益肾通脑宁胶囊3个剂量组。

(2)试验第1-3天阿司匹林组灌胃给予阿司匹林50mg/kg，本发明组合物组分别灌胃给予2.36、1.18、0.59g生药/kg/天(将一天药量分为上、下午两次给药)，空白对照组和肾阴虚模型组灌胃给水；从第4天起至第10天，在灌胃给药的同时肾阴虚模型组和各给药组皮下注射氢化可的松50mg/kg，空白对照组皮下注射生理盐水。

(3)第11天将全部大鼠断头取血。将血离心(1000rpm，20min)后收集血清，取血清0.5ml，以1M HCL酸化至pH＝3，乙酸乙酯提取两次3ml/次，合并乙酸乙酯提取液，氮气下减压至干，残渣用放免法测定血清中前列腺素E₂(PGE₂)含量。

试验结果：

试验结果可见氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠血清中PGE₂含量明显升高，由984.33pg/ml增至1471.04pg/ml。

阿司匹林可明显降低氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠血清中PGE₂含量，由1471.04降至640.31pg/ml。

结果显示：灌胃给予本发明组合物2.36g生药/kg，能明显降低氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠血清中PGE₂含量，由1471.04pg/ml降至735.59pg/ml，而1.18g和0.59g生药/kg对血清中PGE₂含量无明显影响。

2、对肾阴虚大鼠下丘脑中多巴胺及5-羟色胺的影响

试验方法：

(1)大鼠分组、造模及给药方法同血清PGE₂试验。

(2)第11天将全部大鼠断头处死，分离出下丘脑，称重后放入盛有定量体积的高氯酸和内标溶液中匀浆，离心(10000rpm，10min，4℃)，吸取上清液，再加入1/2体积的钾离子缓冲液，混匀后于冰浴中放置10分钟，再离心(10000rpm，10min，4℃)，取上清液进样于HPLC，用电化学检测器测定多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)的含量[HPLC测定条件：仪器为岛津LC-6A液相色谱泵，BAS公司LC-4B电化学检测器，YWG-C18(10um)柱，流动相为柠檬酸-乙酸钠缓冲液，含甲醇15％，PH＝3.7]。

试验结果：

试验结果表明氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠下丘脑中DA和5-HT的含量明显降低，DA含量由1.73ng/mg组织降至1.19ng/mg组织，5-HT含量由2.18ng/mg组织降至1.74ng/mg组织。

阿司匹林可非常明显地增加氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠下丘脑中DA的含量，由1.19ng/mg组织升至2.58ng/mg组织；对5-HT含量无明显影响。

灌胃给予本发明组合物2.36和1.18g生药/kg，能明显增加氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠下丘脑中5-HT的含量，由1.74ng/mg组织分别升至2.40、2.26ng/mg组织。本发明组合物3个剂量对DA含量均无影响。

二、对脑血流量的影响

1、对大鼠脑血流量的影响

试验方法：

(1)试验设本发明组合物2.36、1.18、0.59g生药/kg 3个剂量组、阳性对照药中风回春丸2.0g/kg组、模型对照组及假手术对照组。

(2)将1日剂量分为2次，每天灌胃给药2次，连续给药5次。

(3)末次给药后20分钟，以水合氯醛35mg/100g体重腹腔注射麻醉大鼠，分离双侧颈总动脉；手术剪除头皮，以牙钻将颅骨打孔，电极刺入大脑，无关电极置于背部皮下，令大鼠吸入氢气10秒钟，以DHM-3001型组织血流量计测定给药后30分钟大鼠脑血流量。

(4)除假手术组外，各组大鼠结扎双侧颈总动脉，造成大鼠急性不完全性脑缺血，结扎后15分钟及30分钟同法再次测定结扎后脑血流。

(5)从清除曲线计算氢在体内的半衰期，按下列公式计算脑血流量：

0.693÷T_1/2×100＝血流量ml/min/100g

(6)统计试验资料，t检验法检测组间显著性差异。

试验结果：结果表明本发明组合物2.36g生药/kg可使大鼠结扎颈总动脉前及结扎30分钟的脑血流量明显增加，P值分别小于0.05及0.01；0.59g生药/kg组仅于结扎后30分钟与模型对照组间有显著性差异(详见表3)。

2、对猫脑血流量的影响

试验方法：

(1)将试验用猫以1％戊巴比妥钠、10％苯巴比妥(1∶1)腹腔注射麻醉，各1ml/kg。

(2)手术分离气管插管后，分离结扎左颈外动脉，用电磁血流量计测量左颈总动脉流量，代表颈内动脉流量；同时分离椎动脉，测定椎动脉流量。探头直径分别为2.0、0.5mm。

(3)分离左侧股动脉，肝素抗凝，六导生理记录仪测定股动脉血压。

(4)平稳30分钟后，记录给药前上述指标数值，手术开腹12指肠给药或生理盐水，记录给药后10、20、30、60、120分钟血流量、血压。

(5)试验结束时，颈动脉放血，解剖取脑称重以计算脑血流量。

(6)统计试验资料，按下列公式计算脑血流量及脑血管阻力：

脑血流量(ml/100g·min)＝(颈内动脉血流量+椎动脉血流量)ml/min×100g/一侧脑重(g)

脑血管阻力(mmHg/ml·100g·min)＝血压(mmHg)/脑血流量(ml/100g·min)

比较用药前后脑血流量、脑血管阻力变化值，统计组间差异。

试验结果：试验结果可见本发明组合物2.0g生药/kg组可增大脑血流量，降低脑血管阻力，给药20分钟以后作用较为显著(表4)。

三、对软脑膜微循环的影响

1、对大鼠软脑膜微循环的影响

试验方法：

(1)试验大鼠随机分为5组，每组10只。试验设本发明组合物2.36、1.18、0.59g生药/kg3个剂量组、维脑路通[北京恒达榕业制药有限公司生产，批号971102]0.3g/kg组及模型对照组。

(2)大鼠灌胃给药1次，剂量如上述。

(3)给药后30分钟，以戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，手术剪开大鼠

头皮，暴露顶骨，用牙钻磨薄、开窗，显微镜下观察固定视野范围内软脑膜血管管径、流态、毛细血管开放数和交叉点。

(4)大鼠尾静脉注射2.5％葡聚糖(Sweden Pharmacia公司产品，Lot No.RB13443)，1ml/100g体重，造成软脑膜微循环障碍。观察上述指标变化，记录微循环各指标变化值(其中管径以测微尺测量，流态以4级记分法记录，即线流：流速极快，血流光滑，无沙粒感，记4分；线粒流：流速快，血流有沙粒感，记3分；粒线流：流速稍慢，有明显沙粒感，可见红细胞排列紧密流动，记2分；粒流：流速慢，可见红细胞间有间隙，记1分。)。

(5)统计试验资料，自身对比计算差值后，t检验法检测与模型对照组

间的显著性差异。

试验结果：结果表明本发明组合物对葡聚糖所致大鼠软脑膜微循环障碍改善作用显著，即可明显拮抗葡聚糖所致的微循环障碍作用，尤以大、中剂量组作用显著。

2、对小鼠软脑膜微循环的影响

试验方法：

(1)将试验小鼠随机分为6组，每组10只，雌雄各半。试验设本发明组合物4.72、2.36、1.18g生药/kg3个剂量组、维脑路通[北京恒达榕业制药有限公司生产，批号971102]0.3g/kg组、空白对照组及模型对照组。

(2)小鼠灌胃给药1次，剂量如上述。

(3)给药后30分钟，以戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠，手术剪开头皮，显微镜观察固定视野范围内软脑膜血管管径、流态、毛细血管开放数和交叉点。

(4)尾静脉注射2.5％葡聚糖(生产厂家、批号同大鼠软脑膜微循环试验)，0.3ml/20g体重，造成软脑膜微循环障碍。观察上述指标变化，记录微循环各指标变化值(判断标准同大鼠软脑膜微循环试验)。

(5)统计试验资料，自身对比计算差值后t检验法检测组间显著性差异。

试验结果：结果表明本发明组合物对葡聚糖所致小鼠软脑膜微循环障碍改善作用显著，即可明显拮抗葡聚糖所致的微循环障碍作用，尤以大、中剂量组作用显著。

四、对凝血时间、血小板和血液流变学的影响

1、对凝血时间、血小板计数、血小板粘附率的影响

试验方法：

(1)试验大鼠随机分为5组，即本发明组合物3个剂量组、阳性对照药阿司匹林[京卫药准字(1996)第106024号，北京海德润制药有限公司生产，批号980604]组及空白对照组，每组10只大鼠，雌雄各5只。

(2)大鼠眼眶取血，自动血球计数器测定给药前血小板数。

(3)每日灌胃给药1次，连续给药14天。

(4)末次给药后1小时，再次眼眶取血测定血小板数；毛细管法测定凝血时间；3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝心脏取血，置于ANCOM血小板粘附仪进行粘附试验；自动血球计数器测定粘附前、后血小板数，计算粘附率。

试验结果：试验结果表明本发明组合物对凝血时间、血小板计数无明显影响，大剂量组对血小板粘附有明显抑制作用。

2、对血小板聚集功能的影响

试验方法：

(1)大鼠分组给药方法、剂量同前。

(2)诱导剂的配制：

二磷酸腺苷[ADP，中科院上海生物化学所产品，批号880921]以0.1mol/L磷酸缓冲液(PH7.2)配成1mmol/L储备液，临用前以磷酸缓冲液稀释10倍，0.4ml富血小板(PRP)中加入ADP 20ul诱导血小板聚集。

花生四烯酸[AA，Sweden Fluka产品，批号287300]100mg以2滴无水乙醇溶解，再加等克分子碳酸钠使成盐，配成1.0ml母液，临用前以磷酸缓冲液稀释10倍，诱导血小板聚集时用量同ADP。

(3)末次给药后1小时以戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝心脏取血。

(4)1000rpm离心5分钟制备富血小板血浆(PRP)，3000rpm离心15分钟制备贫血小板血浆(PPP)。

(5)以PPP调整PRP至血小板聚集仪计数12*10K(相当血小板40万/mm³)。取PRP 0.4ml在37℃温育5min，以二磷酸腺苷、花生四烯酸诱导血小板聚集，SPA-2型血小板聚集仪测定血小板聚集峰，计算血小板聚集百分率。

(6)与空白对照组比较，t检验法检测组间差异。

试验结果：结果表明本发明组合物2.36g生药/kg组对AA诱导的血小板聚集有抑制作用p，＜0.05。

3、对血液流变学的影响

试验方法：

(1)大鼠分组、给药剂量同前。阳性对照药为中风回春丸[粤卫药准字(1994)第116114号，广州敬修堂(药业)股份有限公司生产，批号980882]2.0g/kg。每日灌胃给药1次，连续给药14天。

(2)试验第13天，除空白对照组外，各组大鼠皮下注射肾上腺素1.5mg/kg，上、下午各1次，间隔4小时；两次注射中间将大鼠冰水浸泡5分钟，复制大鼠血液流变学呈粘、浓、凝状态模型。

(3)次日晨末次给药后1小时，颈动脉放血，肝素抗凝，以LG-R-80血液粘度仪测定全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数；以细胞电泳仪测定红细胞电泳时间，并离心测定压积。

试验结果：试验结果见本发明组合物该药可使红细胞电泳加快。阳性对照药中风回春丸可使全血粘度、血浆粘度下降、红细胞电泳加快，表明试验方法可靠。

五、镇痛作用研究

1、对热板法的镇痛作用

试验主要步骤：

(1)将试验用雌性小鼠随机分为5组，即本发明组合物4.72、2.36、1.18g生药/kg 3个剂量组、阳性对照药元胡止痛片[ZZ-0083-京卫药准字(1996)第0190022号，北京市东升制药厂生产，批号971101]2.52g(6片)/kg组及空白对照组。[注：元胡止痛片产品未标每片含药量，临床用量为每次4-6片，一日3次。称重得0.42g/片。]

(2)按上述剂量上、下午各灌胃给药1次，共给药2次。

(3)末次给药后1、2小时，将小鼠置予55±0.5℃热板，观察小鼠置于热板至舔足时间。

(4)统计试验资料，t检验法检测组间显著性差异。

结果：试验结果表明本发明组合物镇痛作用明显，给药后1hr，3个剂量组均有显著镇痛作用，给药后2hr，大、中剂量组仍有明显镇痛作用。

2、对电热刺激疼痛的镇痛作用

试验主要步骤：

(1)试验分组、剂量、给药方法同前。

(2)末次给药后1、2小时，以改装的电烧灼器在电压1.0V通电，电热刺激小鼠尾根，记录电热刺激至鼠尾收缩反应时间。

(3)统计试验资料，比较组间差异。

结果：试验结果表明本发明组合物3个剂量组在给药后1小时均显示明显镇痛作用。

3、对缓激肽所致疼痛反应的镇痛作用

试验方法：

(1)将试验小鼠随机分组，试验设本发明组合物4.72、2.36、1.18g生药/kg 3个剂量组、阿司匹林[鲁卫药准字(1995)第031032号，青岛第三制药厂生产，批号980913]25mg/kg组及对照组。

(2)缓激肽的配制：十万分之一电子天平称取缓激肽[BRADKININ，Sigma公司产品，LOT 128H58191，购自华美生物工程公司]590ug用生理盐水40ml配成14.75ug/ml溶液，备用。

(3)按上述剂量灌胃给药1次。

(4)给药后1小时，小鼠腹腔注射缓激肽7.375ug/0.5ml/只。

(5)记录自腹腔注射缓激肽至注射20分钟的扭体次数。

(6)统计试验资料，t检验法检测组间显著性差异。

试验结果：试验结果表明灌胃给予小鼠本发明组合物1小时后，3个剂量组均可减少小鼠扭体次数，与对照组比较P值分别小于0.01、0.05。

六、镇静作用研究

1、对自主活动的影响

试验方法：

(1)将试验小鼠随机分组，试验设本发明组合物3个剂量组、安神补心胶囊[(96)卫药准字Z-21号，北京京都苑制药厂生产，批号：980642]0.67g/kg组及空白对照组。

(2)上、下午各灌胃给药1次，共给药2次。

(3)末次给药后1小时，将小鼠置于xz-4型自主活动计数器，观察5分钟内小鼠活动次数，共观察2次，求其平均值为每鼠活动次数。

(4)统计试验资料，t检验法比较组间显著性差异。

试验结果：试验结果表明当给予小鼠本发明组合物4.72g生药/kg时，可显著减少小鼠自主活动，表明该药大剂量具有镇静作用(表1)。

表1益肾通脑宁对小鼠自主活动的影响(X±SD)

与空白对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

2、对戊巴比妥钠睡眠时间的影响

试验方法：

(1)将试验小鼠随机分组，试验设本发明组合物4.72、2.36、1.18g生药/kg3个剂量组、安神补心胶囊[(96)卫药准字Z-21号，北京京都苑制药厂生产，批号：980642]0.5g/kg组及空白对照组。

(2)灌胃给药1次。

(3)给药后30分钟，小鼠腹腔注射戊巴比妥钠55mg/kg体重。

(4)观察小鼠注射戊巴比妥钠至翻正反射消失1分钟以上的入睡潜伏时间及恢复翻正反射的睡眠持续时间。

(5)统计试验资料，t检验法比较组间显著性差异。

试验结果：试验结果表明本发明组合物3个剂量均可延长戊巴比妥钠睡眠时间，大剂量4.72g生药/kg还可缩短睡眠潜伏时间(表2)。

表2益肾通脑宁对戊巴比妥钠睡眠时间的影响(X±SD)

与空白对照组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01。

将上述组合物制成含有本发明的该组合物的药物制剂，制剂的剂型例如片剂、胶囊剂、口服液等，并均采用上述记载的实验方法步骤进行了同步考察，结果显示，含有本发明的组合物的药物制剂的药效学实验结果与该组合物的上述各项实验结果相近或相似。

小结：本研究对本发明组合物的主要药效学进行了试验观察，结果表明该药大剂量能明显降低氢化可的松诱发的肾阴虚模型大鼠血清中PGE₂含量；大、中剂量能明显增加肾阴虚大鼠下丘脑中5-HT的含量；该药可增大猫的脑血流量、降低脑血管阻力；大剂量可增加大鼠脑血流量并对急性不完全性脑缺血具有显著改善作用。本发明组合物对大鼠、小鼠软脑膜微循环障碍模型的多项指标具有明显改善作用；本发明组合物大剂量可降低血小板粘附率、抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集；未见该药对凝血时间、血小板计数和血液流变学主要指标有明显影响。该药对热板、电热刺激及缓激肽所致疼痛具有明显镇痛作用。本发明组合物3个剂量均可延长戊巴比妥钠睡眠时间，大剂量还可缩短睡眠潜伏时间；大剂量可减少小鼠自主活动。

临床试验结果：

人口学一般情况及疾病基线情况：两组在性别、年龄、病程、体重、身高、治疗史、西医诊断(反复发作性紧张型头痛、慢性紧张型头痛)、合并其他疾病、合并其他药物、上上月偏头痛发作次数、上月偏头痛发作次数、头痛发作次数、头痛疼痛10cm水平视力对照表(VAS)、头痛持续时间、头痛持续天数，中医症状评分分布：头痛发作次数、头痛程度、头痛持续时间、头痛持续天数，头晕目眩、腰膝酸软、目涩、咽干、失眠多梦、舌象(舌质、舌苔)、脉象等方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。

主要疗效指标：本发明的组合物最佳实施例所制成的药物制剂，例如胶囊剂型治疗紧张型头痛头痛症状的疗效、治疗前后头痛症状总积分变化、头痛发作具体次数、程度(VAS)、具体持续时间、持续天数，试验组与对照组对于治疗头痛症状均有较好的疗效。FSA人群中，试验组近期控制疗效16/70(22.9％)，显效10/70(14.3％)，有效32/70(45.7％)，无效12/70(17.1％)。对照组近期控制疗效10/70(14.3％)，显效9/70(12.9％)，有效34/70(48.6％)，无效17/70(24.3％)。采用秩和检验及按中心分层的CMH-X²检验对两组进行比较，试验药疗效高于对照药，但差异无统计学显著性意义。FAS、PPS结论一致。说明试验药和对照药治疗紧张型头痛(肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证)头痛症状均较好疗效。

试验组与对照组在治疗前后头痛症状总积分变化；头痛发作具体次数、程度(VAS)、具体持续时间、持续天数及症状单项症状评分变化疗效相近，试验组在减少头痛发作次数的积分方面优于对照组。

安全性观察结果：安全性观察说明临床使用本发明的组合物治疗紧张型头痛(肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证)未见不良反应发生。对受试患者的心率、血压等生命体征无不良影响。治疗前后经血常规(白细胞、红细胞、血色素)、尿常规(尿蛋白、白细胞、红细胞)肝功(ALT)、肾功(BUN、Cr)心电图检查均无不良影响，说明试验用药益肾通脑宁临床使用安全。

II期临床试验表明：本发明的药物例如胶囊具有补益肝肾、活血祛瘀、祛风通络的作用，可用于治疗紧张型头痛肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证所致的头痛、以及伴随症状头晕目眩、腰膝酸软、目涩咽干，失眠多梦等。临床试验表明本发明的药物例如胶囊能减少或减轻紧张型头痛发作次数、头痛程度、头痛持续时间、及持续天数。临床试验结果表明，试验组与对照组比较，在治疗紧张型头痛的头痛症状方面疗效相近，在治疗紧张型头痛肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证证候疗效及在紧张型头痛肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证所致的头晕目眩、目涩、咽干、失眠多梦症状消失率方面疗效优于对照组。

临床试验表明使用本发明的药物例如胶囊安全，未见不良反应发生。由于试验药与对照药比较，试验药疗效高于对照药，本发明接下来还进行了该品种治疗紧张型头痛的III期临床试验研究。

III期临床试验表明：本发明的药物例如胶囊具有补益肝肾、活血祛瘀、祛风通络的作用，治疗紧张型头痛肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证所致的头痛有较好的疗效，临床试验表明其能减少或减轻紧张型头痛头痛发作次数、头痛程度、头痛持续时间、头痛持续天数，并能改善紧张型头痛肝肾亏虚、瘀血阻络、风邪上扰证所致的头晕目眩、腰膝酸软、目涩咽干，失眠多梦等。试验组疗效优于对照组。临床试验表明使用本发明的组合物以及含有该组合物的药物例如胶囊剂安全，未见不良反应发生。

综上所述，本发明组合物对治疗头痛的改善作用优于目前常用药，试验结果显示疗效确切，安全有效，长期稳定性考察表明本发明组合物质量稳定可靠。

毒理学试验试验结果表明，本发明的组合物未见有明显毒性。

具体实施方式

为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。

以下为提取物的形式的药材，其重量份均按照折合成原药材的重量计。

实施例1：

本发明的组合物的处方：

川芎270g、熟地黄180g、枸杞子135g、白芍135g、制何首乌135g、细辛54g、蔓荆子54g、羌活54g、全蝎18g、蜈蚣18g、三七18g、白芷54g、薄荷54g。

制备：

以上十三味，全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成80目筛的细粉，灭菌。细辛、羌活、薄荷水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用12倍的β-环糊精包结备用。水煎液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.13(50℃)，加乙醇使含醇量达60％wt，静置，滤过，备用。其余川芎等七味，用70％wt乙醇加热回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小时后回流提取1.5小时，第二次加10倍量，回流提取1.5小时，提取液与上述醇沉滤液合并，回收乙醇至相对密度1.13-1.15(50℃)，喷雾干燥，干膏粉加入上述全蝎等细粉及挥发油β-环糊精包结物混合均匀，干燥，即得本发明的中药组合物。

实施例2：

组合物处方：川芎5份、熟地黄3.5份、枸杞子1.7份、白芍1.7份、(制)何首乌1.7份、细辛1份、蔓荆子1份、羌活1份、全蝎0.35份、蜈蚣0.35份、三七0.35份、白芷1份、薄荷1份，以上为重量份。

制备：以上十三味，全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成60目筛的细粉，灭菌。

细辛、羌活、薄荷用水提取法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包结备用。

水煎液滤过，浓缩，加乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，得醇沉滤液。

其余川芎等七味用55％wt乙醇加热回流提取，提取液与上述醇沉滤液合并，回收乙醇至相对密度1.13-1.15(50℃)，喷雾干燥，干膏粉加入上述全蝎等细粉及挥发油β-环糊精包结物混合均匀，即得本发明的中药组合物。

实施例3：

川芎7份、熟地黄5份、枸杞子2份、白芍2份、(制)何首乌2份、细辛1份、蔓荆子1份、羌活1份、全蝎0.3份、蜈蚣0.3份、三七0.3份、白芷1份、薄荷1份；以上为重量份。

制备：参照实施例2的制备方法。

实施例4：

川芎1份、熟地黄1份、枸杞子0.8份、白芍0.8份、何首乌0.8份、细辛0.15份、蔓荆子0.15份、羌活0.15份、全蝎0.1份、蜈蚣0.1份、三七0.1份、白芷0.15份、薄荷0.15份；以上为重量份。

制备：将所有的药材粉碎成能过20目筛的粉末，混合，即可。

实施例5：

川芎5份、熟地黄3份、枸杞子1份、白芍1份、何首乌1份、细辛0.5份、蔓荆子0.5份、羌活0.5份、全蝎0.2份、蜈蚣0.2份、三七0.2份、白芷0.2份、薄荷0.2份；以上为重量份。

制备：参照实施例1的方法制备组合物；

加入颗粒剂常规辅料例如淀粉适量，达到握之成团松之即散的程度，制粒，即可得到本发明组合物的颗粒剂。

实施例6：

川芎10份、熟地黄7份、枸杞子5份、白芍5份、(制)何首乌5份、细辛2份、蔓荆子2份、羌活2份、全蝎0.5份、蜈蚣0.5份、三七0.5份、白芷2份、薄荷0.1-2份，以上为重量份。

制备：将所有的药材粉碎成能过50目筛的粗粉，得到的粗粉混合，即可得到本发明组合物的散剂。

或者参照实施例1的制备方法得到本实施例的组合物，然后混合片剂常规辅料例如微晶纤维素，压片，得到本发明组合物的片剂。

实施例7：

川芎0.5份、熟地黄0.5份、枸杞子0.5份、白芍0.5份、(制)何首乌0.5份、细辛0.1份、蔓荆子0.1份、羌活0.1份、全蝎0.05份、蜈蚣0.05份、三七0.05份、白芷0.1份、薄荷0.1份，，以上为重量份。

制备：将所有的药材粉碎成能过30目筛的粉，得到的粉混合，即可得到本发明组合物。

或者，以上十三味，全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成80目筛的细粉，Co60 50万拉德照射24小时灭菌。细辛、羌活、薄荷水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油用12倍的β-环糊精包结备用。水煎液滤过，浓缩至相对密度1.10-1.13(50℃)，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，备用。其余川芎等七味，用75％乙醇加热回流二次，第一次加10倍量，浸泡3小时后回流提取1.5小时，第二次加10倍量，回流提取1.5小时，提取液与上述醇沉滤液合并，回收乙醇至相对密度1.13-1.15(50℃)，喷雾干燥，干膏粉加入上述全蝎等细粉及挥发油β-环糊精包结物混合均匀用干压法制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种治疗头痛的中药组合物，其由以下重量份的组分组成：川芎0.5-10份、熟地黄0.5-7份、枸杞子0.5-5份、白芍0.5-5份、何首乌0.5-5份、细辛0.1-2份、蔓荆子0.1-2份、羌活0.1-2份、全蝎0.05-0.5份、蜈蚣0.05-0.5份、三七0.05-0.5份、白芷0.1-2份、薄荷0.1-2份，其中所述的组分均为药材的粉末，或为折合成药材的上述重量份的药材的提取物。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其由以下重量份的组分组成：川芎1-7份、熟地黄1-5份、枸杞子0.8-2份、白芍0.8-2份、何首乌0.8-2份、细辛0.15-1份、蔓荆子0.15-1份、羌活0.15-1份、全蝎0.1-0.3份、蜈蚣0.1-0.3份、三七0.1-0.3份、白芷0.15-1份、薄荷0.15-1份；其中所述的何首乌为经过炮制后的何首乌。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其中所述川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、制何首乌、细辛、蔓荆子、羌活、白芷、薄荷为药材的提取物形式，所述全蝎、蜈蚣、三七为药材粉末。

4.如权利要求3所述的中药组合物，其中所述的药材的提取物形式包括含有挥发油的药材先提取挥发油，再对药材进行水和/或醇提取。

5.一种治疗头痛的中药制剂，包括权利要求1所述的中药组合物和药学辅料，该药学辅料为与该中药制剂相对应的剂型的常规药用辅料。

6.如权利要求5所述的中药制剂，其中，所述的中药制剂为口服固体剂型。

7.制备权利要求1所述的中药组合物的方法，该方法包括：

(1)将所有药材混合粉碎成粉末；或者

(2)全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷用水蒸气蒸馏的方法提取挥发油，得到挥发油或者挥发油进一步用β-环糊精包结得到的包结物；细辛、羌活、薄荷的水煎液加乙醇沉淀，滤过，得到醇沉滤液；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、何首乌、蔓荆子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油或挥发油的β-环糊精包结物混合均匀；

以上(1)和/或(2)均得到所述的中药组合物。

8.制备权利要求5所述的中药制剂的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将所有药材混合粉碎成粉末；或者

(2)全蝎、蜈蚣、三七分别粉碎成细粉；

细辛、羌活、薄荷用水蒸气蒸馏的方法提取挥发油，得到挥发油或者挥发油进一步用β-环糊精包结得到的包结物；细辛、羌活、薄荷的水提液加乙醇沉淀，滤过，得到醇沉滤液；

川芎、熟地黄、枸杞子、白芍、何首乌、蔓荆子和白芷，用乙醇提取，得到乙醇提取液；

乙醇提取液与上述醇沉滤液合并，干燥，得到干膏粉，加入上述全蝎、蜈蚣、三七的细粉及挥发油或挥发油的β-环糊精包结物混合均匀；

以上(1)和/或(2)均得到所述的组合物；

将上述组合物加入与该中药制剂相对应的剂型的常规药用辅料，再采用该剂型的常规制备工艺，即得到所述的中药制剂。

9.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗头痛的药物中的应用。

10.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗血管紧张性头痛的药物中的应用。