CN103006989A - 一种治疗糖尿病肾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医用配置品，具体涉及一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，该药物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：黄芪30%～45%，生地黄10～25%，丹参10～25%，山药10～25%，生甘草5～10%。本发明所述的药物组合物药简力专，提高了治疗糖尿病肾病的效果。

Description

一种治疗糖尿病肾病的药物组合物

发明领域

本发明涉及一种医用配置品，具体涉含来自植物的未确定结构的药物制剂。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见和主要的慢性微血管并发症之一，严重危害人类健康，早期表现为尿微量白蛋白，继而出现持续的蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低、肾功能不全，最终进入终末期肾病（ESRD),是糖尿病患者主要的死亡原因之一。研究发现，DN一旦发生，若蛋白尿控制不良，进展至ESRD的速度比其他肾脏疾病要快，大约是其他肾小球疾病的14倍。近年来，无论是在西方发达国家，还是在我国国内，DN己逐渐成为ESRD的首位致病原因。DN的发病机制较复杂，治疗方面目前缺乏特效的药物，仍以合理饮食和运动、降糖、降压、调脂和运用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)或者血管紧张素受体抬抗剂（ARB)降蛋白尿等对症治疗为主，但收效并不显著，肾脏病变的损害仍然持续在进展。

中医药治疗本病源远流长，积累了丰富的经验，对于保护肾脏功能，阻断病情的进展，延缓慢性肾衰的进程有着独特的疗效。糖尿病肾病属于中医消渴病肾病范畴，主要病机为阴虚燥热，阴虚为本，燥热为标，日久可致气阴两虚，阴阳两虚，并可兼夹血瘀、痰湿、浊毒等标证。气虚、阴虚、血瘀始终贯穿于本病的发生发展过程中。但目前发表的关于治疗糖尿病肾病的经验方和申请专利的药物大多偏重于补脾肾，如，百令胶囊、金水宝胶囊、虫草菌粉以及自拟补脾益肾方等，适用于脾肾气虚较重的糖尿病肾病患者；或者偏重活血化瘀、改善微循环；如，灯盏细辛注射液、丹参注射液、丹红注射液、川芎嗪注射液等，适用于瘀血内阻较重的糖尿病肾病患者；或者重于清热祛浊；再如，含有大黄、黄连、苦参等药，适用于脾胃湿热，湿浊内停的糖尿病肾病患者。但糖尿病肾病是一个以气阴亏虚为本，瘀血内停为标虚实并现的疾病，应益气养阴、活血化瘀同重，而不是单纯偏于补虚或活血化瘀。

李军的论文（李军.黄芪、生地黄、丹参配伍治疗糖尿病的临床疗效观察[J].求医问药,2012,10(2):135-136.）提到对2型糖尿病患者采用黄芪、生地黄、丹参配伍治疗（三种药物均生用，按照药物比例黄芪:生地黄:丹参以1.2:1:1比例称取）收到良好疗效，试验组空腹血糖、餐后2小时血糖以及糖化血红蛋白均较对照组有明显下降。但该方偏补脾肺之气，无补肾固摄之效，而糖尿病肾病患者以蛋白尿为主要临床表现，肾虚是其基本病机，故补肾摄精之药显得尤为重要；此外，方中黄芪性温，而生地黄和丹参性凉，无使药以调和药性，影响药物之间相互作用。

公开号为CN1304751A的发明专利申请公开了一种玄参胶囊，该胶囊剂由黄芪、西洋参、枸杞子、五味子、生地、玄参、山药、冬虫夏草等26味中药制成。经临床观察证明，上述玄参胶囊具有补气养阴、生津止渴、补益肝肾之功效，治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的总有效率为95%。但上述玄参胶囊所使用的中药多达26味，而且部分原料昂贵，超出了普通消费者的经济承受能力。尤其是，糖尿病肾病补气活血，而上述玄参胶囊的药味太多，从公开的最佳实施来看，其中，补气药黄芪、西洋参仅占15%，活血药续断和丹参不到5%，益气活血之力明显较弱。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗糖尿病肾病的药物组合物，该药物组合物药简力专，提高了治疗糖尿病肾病的效果。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，该药物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：黄芪30%～45%，生地黄10～25%，丹参10～25%，山药10～25%，生甘草5～10%。

上述方案中，所述原料药的最佳配比是，黄芪37.5%，生地黄18.8%，丹参18.8%，山药18.8%，生甘草6.3%。

本发明所述的药物组合物，其中所述的有效成分由以下方法制得：

按配比取原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水，煎煮1～3h，然后，合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏，即可。

上述浸膏加入药学上可接受的辅料按常规的方法可造成各种固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明药物组合物中的有效成分由黄芪、生地黄、丹参、山药、生甘草共五味中药制成，其中，黄芪为君药，具有益气固表、利水消肿的作用；生地黄清热凉血，养阴生津；丹参味苦微寒，活血化瘀而不伤气血，共为臣药；山药补益脾阴、亦能固精，为佐药；生甘草甘、平，益气和中，调和诸药，为使药。全方药简力专，共奏益气养阴活血之效。本药物组合物是根据糖尿病肾病的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效防止糖尿病肾病的药物，经动物实验及随机对照临床试验证明，能有效改善糖尿病肾病出现的神疲乏力、气短懒言、口渴喜饮、大便干结、失眠、多食易饥、心烦易怒、怕热、皮肤干燥、小便频多、手足心热等症状。制备本发明药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。

下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。

1、药效学实验

为验证本发明药物在治疗糖尿病肾病的药理作用，为其临床应用提供科学依据，特进行如下药效学实验。本实验采用糖尿病肾病大鼠模型，检测糖尿病肾病相关的血、尿指标。

1.1实验材料

1.1.1实验对象

SPF级雄性Wistar大鼠50只，体质量200～250g，南方医科大学实验动物中心提供(动物许可证号：SCXK粤2006-0015)。

1.1.2实验条件

清洁级动物房，温度为(22-25℃)，相对湿度40%～60％，12／12h明暗周期，自由进食饮水。实验过程中对动物的饲养及取材均遵守实验动物管理与保护的有关规定。

1.1.3主要实验仪器设备

Roche Modular-ISE9OO-P800型全自动生化分析仪；电子天平BP12lS型；LDZ5-2台式低速自动平衡离心机；Spectrumlab22PC型分光光度计；日本光电MEK-6318K全自动血球分析仪；Thermo可调式移液器；LEICARM2135切片机；BMJ-Ⅲ型生物组织包埋机；TSJ-Q型全自动封闭式组织脱水机；PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪；OLYMPUS一BX40光学显微镜。

1.1.4受试药品

实验组1：取下述实施例5的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏150mg。

实验组2：取下述实施例4的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏150mg。

实验组3：取下述实施例1的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏150mg。

1.2实验方法

1.2.1DN大鼠模型的建立

50只雄性SD大鼠，其中10只正常饲养，作为正常组，余40只给予高脂高糖饲料，喂养一月。正常对照组给予基础饲料(能量比：脂肪10％，碳水化合物67％，蛋白23％)，由南方医科大学实验动物中心提供。其余各组给予高脂饲料（D12492，能量比：脂肪60%，碳水化合物20%，蛋白质20%，每g高脂饲料可提供5.24kal能量），由广东省医学实验动物中心提供。一个月后用3%STZ按35mg/kg给大鼠腹腔注射。一周后，大鼠尾尖采血测空腹血糖，血糖>13.8mmol/L、24h尿量>正常大鼠50%者，为造模成功。

1.2.2造模组大鼠分组及给药方法

将造模成功大鼠(共40只)，随机分为4组:模型组(无药物干预)、实验组1、实验组2、实验组3，每日灌胃一次，灌胃剂量为3g/Kg，药物浓度为0.15g/ml，给药容积为20ml/Kg。正常组和模型组给予生理盐水2ml/d，共12周。于给药后的4、8、12周，留取血尿标本，其中尿标本为大鼠上代谢笼收集的24小时尿量，血为眼眶采取静脉血标本。于12周处死所有大鼠(期间无大鼠宰杀)，称取大鼠体重及左肾重并一记录，测24小时尿蛋白含量、血糖、ALT、SCR等指标。

1.2.3观察指标大鼠的一般状况，肾重、体重指数、24小时尿蛋白总量，血糖、转氨酶、血肌酐等指标。

1.2.4数据统计利用SPSS13.0软件进行数据统计分析，结果以均数±标准差

表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P<0.05。

1.3结果

1.3.1大鼠一般状况

正常对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应快。

模型组大鼠注射STZ3天后出现体重减轻、多饮、多尿、少动、精神萎靡，反应迟钝，毛竖无光泽，动作迟缓，尾卷缩，肢尾湿冷，外阴周围潮湿，卷曲弓背等现象。

本发明药物组造模结束后开始灌胃进行药物治疗，与模型组对比，各组大鼠低靡状态均有一定的缓解，具体实验组1<实验组2<实验组3。

1.3.224小时尿蛋白定量

实验0周起，造模组所有大鼠24小时蛋白定量均明显高于正常组，4周、8周、12周时，各造模组24小时蛋白定量仍明显高于正常组；8周时，实验组2和3蛋白定量明显小于模型组；12周时，实验组2和3的24小时蛋白定量明显低于模型组。(见表1)。

表1DN大鼠24小时尿蛋白（mg/24h）变化

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.3血糖变化

实验0周至12周，各造模组大鼠血糖均明显高于正常组。8周时，实验组3血糖值明显低于模型组；12周时，实验组2和1组血糖值明显低于模型组。(见表2)。

表2DN大鼠血糖（mmol/L）变化

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.4谷丙转氨酶(ALT)变化

4、8、12周时，各造模组均明显高于正常组。8周时，本发明药物中剂量和高剂量组ALT明显低于模型组；12周时，实验组2和1组ALT明显低于模型组。(见表3)。

表3DN大鼠谷丙转氨酶(ALT)（lu/l）变化

注：与正常对照组比较，*：P<0.05；与模型组比较，#：P<0.05

1.3.5各周血肌酐(SCR)值

4、8、12周时，各造模组血肌酐值均明显高于正常组。12周时，实验组3SCR明显低于模型组。(见表3)。

表4DN大鼠血肌酐(SCR)值（umol/l）变化

注：与正常对照组比较，*：P＜0.05；与模型组比较，#：P＜0.05

1.3.6体重、肾重、肾指数(肾重/体重)值

体重、肾重，12周时，各模型组体重均明显低于正常组，而肾脏重量则明显高于正常组，肾重/体重指数各模型组亦显著高于正常组，而给药组与模型组在体重、肾重、肾指数值方面没有统计学差异。

表5DN大鼠体重、肾重、肾指数(肾重/体重)变化

组别	体重（g）	肾重（g）	肾指数（%）
				正常组	590.43士74.88	1.5114士0.1699	2.573士0.232
模型组	474.29士58.34*-	2.0857士0.2116*	4.427士0.497*
				实验组1	460.71士32.23	2.1514士0.1878	4.367士0.475
实验组2	477.14士60.89	2.0657士0.5168	4.235士0.706
				实验组3	481.0士32.45	1.8829士0.2187	4.135士0.284

注：与正常对照组比较，*：P＜0.05；与模型组比较

1.4结论

本实验通过对药物干预大鼠糖尿病肾病模型的多项指标的综合研究，验证了本药物组合物对糖尿病肾病大鼠肾脏具有保护作用，可减少24h尿蛋白排泄，改善DN大鼠肾功能，降低血肌酐、谷丙转氨酶水平，一定程度上能降低血糖，调节糖脂代谢紊乱，有延缓糖尿病肾病病程进展的作用。

2临床试验

2.1病例选择

所选病例来源于广州南方医院住院及门诊病人。符合糖尿病肾病西医诊断标准及中医气阴两虚夹瘀的辩证标准,年龄在18～70岁的患者。四组病人治疗前在性别、年龄、病因构成、中医证型分布、中医症候分布等方面的差异均无显著性（P﹥0.05），表明组间均衡性较好，具有可比性。并符合以下条件:(1)神志清楚,能配合治疗；(2)不伴有传染病精神病及中毒性疾病。南方医科大学生物统计系承担中心随机和数据管理。按照纳入/排除标准，根据患者知情同意原则，将150例患者随机分为5组，各组观察30例。

2.2糖尿病肾病的诊断标准：

（1）2型糖尿病西医诊断标准：2010年ADA糖尿病诊断标准。

①糖化血红蛋白A1c≥6.5%；

②空腹血糖FPG≥7.0mmol/l；

③口服糖耐量试验时2h血糖≥11.1mmol/l；

在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1mmol/l。

（2）糖尿病肾病诊断标准：

采用卫生部疾病控制司和中华医学会糖尿病学分会制定的《中国糖尿病防治临床指南》（北京医科大学出版社）标准：

已明确诊断为糖尿病，除外动脉硬化、高血压、尿路感染、急慢性肾炎、近期应用肾毒性药物史及其他可引起尿蛋白增加的因素，出现蛋白尿。

2.3中医辨证标准：

糖尿病分期辨证标准参照1992年5月18日山东明水中国中医药学会糖尿病专业委员会第三次大会通过的《消渴病中医分期辨证与疗效评定标准一一消渴病辨证诊断参考标准》)进行。

①气虚证：a神疲乏力；b少气懒言；c易自汗；d舌胖有印；e脉细无力。具备二项可诊断。

②阴虚证：a怕热汗出，或有盗汗；b手足心热或五心烦热；c舌瘦红而裂；d脉细数。具备两项可诊断。

③血瘀证：a定位刺痛，夜间加重；b口唇舌暗，或紫暗、瘀斑，舌下脉紫怒张；c肌肤甲错等。有一项可诊断。

具备气虚、阴虚、血瘀辨证标准者即为气阴两虚夹瘀证。

2.4治疗方法

基础治疗：患者入组前饮食控制、运动疗法、常规降糖、降脂及降压西药治疗，按《中国糖尿病指南》临床用药部分选药原则取舍，合理选择。进行本研究过程中原上述治疗药物种类、计量除病情发生变化需加以调整外，原则上维持不变。如使用ACEI/ARB血压控制仍不理想，可加用其他非ACEI/ARB类降压药。

治疗药物：

对照组1：按公开号为CN1304751A的发明专利申请所公开的玄参胶囊自制，具体处方为：西洋参10g，枸杞子10g，五味子10g，续断10g，当归10g，牡丹皮10g，沙参12g，石斛12g，知母12g，黄芪50g，麦冬20g，山药20g，玉竹20g，黄精20g，天花粉20g，山楂15g，葛根15g，鸡内金15g，山茱萸15g，生地30g，玄参30g，冬虫夏草5g，白豆蔻5g，甘草5g；具体制备方法为该专利申请说明书第1页倒数第1-5行所述的方法。服用方法：每日3次，每次4粒。

对照组2：按李军论文所述黄芪：生地黄：丹参=1.2:1:1的拟定处方为：黄芪24g生地黄20g丹参20g；制备方法与下述实施例1相同。温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。四组治疗疗程均为3个月。

治疗组1：下述实施例1所制备的颗粒剂，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。

治疗组2：下述实施例4所制备的颗粒剂，，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。

治疗组3：下述实施例5所制备的颗粒剂，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。

2.5评价指标

2.5.1主要疗效指标

主要评价指标采用24小时尿微量白蛋白排泄率（ALBU）。

2.5.2次要疗效指标

中医证候疗效:

采用[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%],以百分数表示。

(1)临床痊愈:原有症状、体征基本消失,总积分减少>90%；

(2)显效:原有症状、体征大部分消失或明显减轻,总积分减少>70%；

(3)有效:原有症状、体征较治疗前减轻,总积分减少70%～30%；

(4)无效:原有症状、体征无好转,总积分减少<30%。

实验室指标：

24小时尿蛋白定量(TPU)、单次尿白蛋白/肌酐比值(A/C)的增减量、空腹血糖（FBG）、糖基化血红蛋白（HbA1c）等。

2.6结果

2.6.1主要评价指标比较结果

治疗前五组尿微量白蛋白排泄率比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后各治疗组尿微量白蛋白排泄率下降程度与对照组2相比，差异均具有显著性；与对照组1相比，各治疗组尿微量白蛋白排泄率下降程度无统计学差异。与治疗组1相比，治疗组3尿微量白蛋白排泄率下降程度小于治疗组1，差异具有统计学意义。见表6。

表6两组治疗前后尿微量白蛋白排(ALBU)泄率比较

*:与对照组2同一测定点数据相比，P＜0.05；#：与治疗组1相比，P＜0.05

2.6.2次要评价指标比较结果

2.6.2.124小时尿蛋白定量（TPU）比较

治疗前五组24小时尿蛋白定量比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后各治疗组24小时尿蛋白定量下降程度与对照组2相比，差异均具有显著性；与对照组1相比，各治疗组24小时尿蛋白定量下降程度无统计学差异。与治疗组1相比，治疗组324小时尿蛋白定量下降程度小于治疗组1，差异具有统计学意义。见表7。

表7两组治疗前后24小时尿蛋白定量(TPU)比较

*:与对照组2同一测定点数据相比，P＜0.05；#：与治疗组1相比，P＜0.05

2.6.2.2单次尿白蛋白/肌酐比值(A/C)比较

治疗前五组单次尿白蛋白/肌酐比值比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后各治疗组单次尿白蛋白/肌酐比值下降程度与对照组2相比，差异均具有显著性；与对照组1相比，各治疗组单次尿白蛋白/肌酐比值下降程度无统计学差异。与治疗组1相比，治疗组3单次尿白蛋白/肌酐比值下降程度小于治疗组1，差异具有统计学意义。见表8。

表8两组治疗前后单次尿白蛋白/肌酐比值（A/C）比较

*:与对照组2同一测定点数据相比，P＜0.05；#：与治疗组1相比，P＜0.05

2.6.2.3空腹血糖（FBG）比较

治疗前五组空腹血糖比较无显著性差异(P>0.05)，治疗后各治疗组空腹血糖下降程度与对照组2相比，差异均具有显著性；与对照组1相比，各治疗组空腹血糖下降程度无统计学差异。与治疗组1相比，治疗组3空腹血糖下降程度小于治疗组1，差异具有统计学意义。见表9。

表9两组治疗前后空腹血糖（FBG）比较

*:与对照组2同一测定点数据相比，P＜0.05；#：与治疗组1相比，P＜0.05

2.6.2.4中医证候评分疗效检验

与对照组2相比，各治疗组的中医证候评分有效率均有统计学差异。与治疗组1相比，治疗组3中医证候评分有效率小于治疗组1，差异具有统计学意义。见表10。

表10两组治疗前后中医证候评分疗效比较

具体实施方式

例1：颗粒剂

处方：黄芪30g、生地黄15g、丹参15g、山药15g、生甘草5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.50的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例2：片剂

处方：黄芪26g、生地黄14g、丹参17g、山药19g、生甘草4g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：每次2片，每日2次，温开水送服。

例3：胶囊剂

处方：黄芪33g、生地黄20g、丹参11g、山药11g、生甘草5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.12的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：每次3粒，每日2次，温开水送服。

例4：颗粒剂

处方：黄芪25g、生地黄20g、丹参20g、山药10g、生甘草5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例5：颗粒剂

处方：黄芪35g、生地黄10g、丹参10g、山药20g、生甘草5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日3次，温开水冲服。

Claims (4)

1.一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，该药物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：黄芪30%～45%，生地黄10～25%，丹参10～25%，山药10～25%，生甘草5～10%。

2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，其特征在于，所述原料药的配比是，黄芪37.5%，生地黄18.8%，丹参18.8%，山药18.8%，生甘草6.3%。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制得：

按配比取原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水，煎煮1～3h，然后，合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏，即可。

4.根据权利要求3所述的一种治疗慢性糖尿病肾病的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。