CN103006891B - 一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种医用配置品，具体涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：黄芪10～26%，熟地黄5～18%，牡蛎5～23%，丹参5～14%，海藻15～18%，首乌11～23%，陈皮2～8%，荆芥穗1～4%，当归2～8%，牛膝2～7%。本发明所述的药物组合物治疗脾肾气阴两虚和浊邪留滞所致慢性肾功能衰竭的效果显著。

Description

一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物

发明领域

本发明涉及一种医用配制品，具体涉及一种以植物为原料的药物组合物。

背景技术

慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)是各种原发性和继发性肾脏疾病的晚期，肾实质严重毁损，致使氮质代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡失调和内分泌紊乱等表现的一种临床综合征。终末期肾病(End stage of Renal Disease，ESRD)患者面临着高住院率、高死亡率及高额治疗费用的风险。美国肾脏数据库2005年年度报告表明:美国CRF的发病率和患病率已分别由1980年的84例/l0⁶和283例/l0⁶增至2003年的337.6例/l0⁶和1496例/l0⁶。在欧洲，慢性肾功能衰竭的发病率为700/l0⁶，在澳大利亚其发病率为1893/l0⁶。中国目前尚缺乏具有权威的统计数据，上海地区的CRF患病率与透析率已接近发达国家水平，而偏远地区仍有大量病例限于技术和经济原因尚不能得以及时诊治。根据200万城镇人口的统计调查结果推测，我国CRF的发病率约为568/l0⁶，是临床常见的危重病。随着经济的发展、生活水平的提高及人口老龄化，慢性功能衰竭的发病率有逐年增高的趋势。

目前，CRF进展到肾衰终末期，有效的治疗方案是肾替代疗法，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。虽然血液透析、腹膜透析及肾移植的开展为CRF的治疗开辟了新的途径，延长了患者的生命，但存在费用高、肾源不足以及各种并发症的问题，在发展中国家尚无法普及，许多患者无法得到治疗，所以寻求价格低廉的治疗药物是医药工作者研究的主要方向。

现代医学主要针对疾病的器质性病变，不能从整体对功能性病变进行调节，而中医以其独有的辨证思维，对机体进行整体调节，改善肾功能，促进机体自身对堆积毒素的排泄，达到延缓和治疗慢性肾功能衰竭的目的。但目前发表的关于治疗慢性肾功能衰竭的经验方和申请专利的药物大多偏重于活血化瘀、改善微循环，如灯盏细辛注射液、丹参注射液、肾康注射液等，适用于瘀血内阻较重的慢性肾功能衰竭患者；或者重于泄利二便，清热祛浊，如含有大黄、茯苓、黄连、苦参等药，适用于脾胃湿热，水湿内停的慢性肾功能衰竭患者；亦有一部分用药偏重于补虚，如肾可舒胶囊（含虫草菌粉）、肾康散、蝉花等，适用于气血亏虚较重的慢性肾功能衰竭患者。但慢性肾功能衰竭是一个以气血亏虚为本，以浊毒内蕴为标虚实并现的疾病，应补益气血、泄浊利水同重，而不是单纯重于补虚或活血化瘀。

陕西中医学院路凌2011年5月发表的硕士论文《“健脾补肾方”对慢性肾衰血透患者营养不良的影响》中提到为脾肾气虚证的合并营养不良的血液透析患者用“健脾补肾方”（处方：黄芪20g，当归10g，丹参10g，熟地12g，山药12g，山萸肉10g，党参15g，茯苓12g，白术10g，牛膝10g，枸杞子10g，泽泻10g，淫羊藿12g）进行干预，与对照组相比各项营养指标均有明显改善。但本方重在补脾肾之气虚，滋阴养血、泄浊之药甚少，适合于脾肾气虚、食欲不振的慢性肾衰竭患者，对于脾肾气阴两虚，浊邪留滞之标本虚实兼杂之症治疗效果欠佳。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物治疗脾肾气阴两虚和浊邪留滞所致慢性肾功能衰竭的效果显著。

本发明解决上述问题的技术方案是：

一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：

黄芪10～26%，熟地黄5～18%，牡蛎5～23%，丹参5～14%，海藻15～18%，首乌11～23%，陈皮2～8%，荆芥穗1～4%，当归2～8%，牛膝2～7%。

本发明上述方案，其中所述原料药的最佳配比是：黄芪17%，熟地黄9%，牡蛎17%，丹参9%，海藻17%，首乌17%，陈皮5%，荆芥穗3%，当归3%，牛膝3%。

上述方案中，所述有效成分可按常规的方法以水为溶媒提取得到，本发明人所推荐的制备方法如下：

按配比取原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水煎煮1～3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏即可。

上述有效成分加入药学上可接受的辅料按常规的方法可造成各种固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。

本发明药物组合物的有效成分由熟地、黄芪、牡蛎、丹参、首乌、荆芥穗、海藻、当归、陈皮和牛膝十味中药制成，其中，黄芪、熟地黄为君药，具有益气养血，填精益髓养阴的作用；养阴安神的牡蛎和活血化瘀的丹参为臣药；海藻利水软坚，泽泻泄热利水，两者与臣药合用，加强利水排浊之功，牛膝性善下行，引浊毒通过小便排出，同时用首乌可润肠通便而解毒，使浊毒通过大便排出；荆芥穗疏风开窍，当归养血活血，共为佐药；陈皮理气为使药。方中诸药合用，共凑益气滋阴，健脾温肾，化淤降浊之功，适用于脾肾气阴两虚，浊邪留滞的慢性肾功能不全的病人。本药物组合物的有效成分是根据慢性肾功能衰竭的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效延缓和治疗慢性肾功能衰竭的药物，经动物实验及临床病例对照证明能有效改善慢性肾功能衰竭出现的神疲乏力、头晕恶心、全身浮肿、纳差腹胀、皮肤瘙痒、小便癃闭、大便干结等症状。此外，制备本发明药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。

下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。

1、药效学实验

为验证本发明药物在延缓和治疗慢性肾功能衰竭方面的药理作用，为其临床使用提供科学依据，特进行如下药效学实验。本实验采用慢性肾功能衰竭老鼠模型，根据慢性肾功能衰竭主要的疲劳、水肿尿少及相关血液指标检测。

1.1实验材料

1.1.1实验对象

雄性SPF级Sprague～Dawley大鼠（南方医科大学实验动物中心提供，合格证号：粤检证字第2006～0015）78只，体重300±10g。

1.1.2实验条件

实验前全部大鼠大鼠适应性喂养3d，室温18～24℃，相对湿度65%，黑夜明暗交替12h，所有大鼠分笼饲养，5只/笼，自由饮水，标准饲料自由采食。

1.1.3主要实验仪器设备

Roche Modular-ISE9OO-P800型全自动生化分析仪;电子天平BP12lS型;LDZ5-2台式低速自动平衡离心机;Spectrumlab22PC型分光光度计;日本光电MEK-6318K全自动血球分析仪;Thermo可调式移液器;LEICARM2135切片机;BMJ-Ⅲ型生物组织包埋机;TSJ-Q型全自动封闭式组织脱水机;PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪;OLYMPUS一BX40光学显微镜。

1.1.4受试药品

实验组1：取下述实施例5的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏60mg。

实验组2：取下述实施例1的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏60mg。

实验组3：取下述实施例6的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于1ml含原料药所制得的浸膏60mg。

1.2实验方法

1.2.1实验分组

购回后适应性饲养1周，选取尿蛋白定性检查为阴性者，称量每只大鼠体重，按体重分层，随机分为5组，即:空白对照组10只、模型对照组20只(考虑到模型组动物死亡率较高，故多设4只)、实验组1、实验组2、实验组3每组16只。实验时间为36天，前21天造模，每天上午9时除空白对照组外，其余各组空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液1次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg，逐渐诱发大鼠CRF，空白对照组大鼠灌胃给予等容积蒸馏水250ml/kg，按体重精确给药，每7天称量1次体重，根据体重调整灌胃给药量。造模期间各组大鼠自由摄取普通饲料和饮水。造模结束后连续给药14天，每天上午9时按设计剂量，空腹灌胃给药，给药容积为13.61ml/kg，按体重精确给药，空白对照组大鼠灌服等容积蒸馏水，给药期间各组大鼠自由摄取普通饲料和饮水。每7天称量1次体重，根据体重调整灌胃给药量。

正常对照组：在大鼠造模期间置于笼中，每日空腹灌服等容积蒸馏水250ml/kg，正常饮食。21天后，每日空腹灌服等容积蒸馏水13.61ml/kg，第14d处死采血。

模型组：每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液1次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日空腹灌服等容积蒸馏水13.61ml/kg，第14d处死采血。

实验组1：每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液1次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13.61ml/kg，第14d处死采血。

实验组2：每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液1次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13.61ml/kg，第14d处死采血。

实验组3：每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液1次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13.61ml/kg，第14d处死采血。

1.2.3观察指标大鼠的一般状况，24小时尿量和24小时尿蛋白总量，肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白、总蛋白、血清钾、钠、氯、钙、磷、镁含量。

1.2.4数据统计利用SPSS13.0软件进行数据统计分析，结果以均数±标准差

表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P<0.05。

1.3结果

1.3.1大鼠一般状况

正常对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应快。

模型组大鼠灌服腺嘌呤后7天左右出现体重减轻、多饮、多尿、少动、精神萎靡，反应迟钝，卷缩，肢尾湿冷，外阴周围潮湿，卷曲弓背，鼠毛脱落，无光泽，有耸毛现象，耳廓苍白，目色淡红，眼睑浮肿，大便稀薄等现象，且随着大鼠灌胃给予腺嘌呤时间的延长而加重。

本发明药物组造模结束后开始灌胃进行药物治疗，与模型组对比，各组大鼠低靡状态均有一定的缓解，具体为实验组3<实验组2<实验组1。

1.3.2大鼠24小时尿量变化

造模前各组大鼠24小时尿量无明显差异（P＞0.05）。

灌胃造模第7天、14天、21天，除空白对照组外各组大鼠因灌胃给与腺嘌呤，大鼠24小时尿量均明显高于空白对照组（P＜0.001）。提示各组大鼠（除空白对照组外）灌服腺嘌呤后，肾功能受到了破坏，影响了肾小球的滤过、肾小管和集合管对尿量的重吸收和分泌功能，从而导致大鼠24小时尿量明显增多。

各组大鼠在给与药物治疗（空白对照组、模型组灌胃给以等容积蒸馏水）后的第7天、第14天（即实验过程的第28天、35天）大鼠24小时尿量与空白对照组比较仍明显高于空白对照组大鼠24小时尿量（P＜0.001）。提示药物对模型大鼠24小时尿量无明显改善作用。

表1 药物对CRF大鼠24小时尿量的影响

1.3.3大鼠24小时尿蛋白总量（UTP）变化情况

造模前各组大鼠24小时尿蛋白总量（UTP）无明显差异（P＞0.05）。

灌胃造模第7天、14天、21天，除空白对照组外各组大鼠因灌胃给与腺嘌呤，大鼠24小时尿蛋白总量均明显高于空白对照组（P＜0.001）。提示各组大鼠（除空白对照组外）灌服腺嘌呤后，肾脏基底膜受到破坏，大分子蛋白质滤过肾小管，使大鼠24小时尿蛋白总量增多。

各组大鼠在给与药物治疗（空白对照组、模型对照组灌胃给以等容积蒸馏水）后，与模型对照组比较，实验组1-3大鼠第14天（即实验过程的第35天）24小时尿蛋白总量明显低于模型对照组大鼠的24小时尿蛋白总量（P＜0.05）。提示1.25g/kg/d剂量对肾脏基底膜受到的破坏有一定的保护作用。

表2 药物对CRF大鼠24小时尿蛋白总量（UTP）的影响

1.3.4大鼠血液生化学指标的变化情况

与空白对照组比较，模型组血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）、总蛋白（TP）白蛋白（ALB）、CO₂结合率发生了明显的改变（P＜0.05）。提示出现了临床慢性肾功能衰竭时的氮质血症、酸中毒、蛋白质代谢紊乱等症状，表明大鼠慢性肾功能衰竭模型复制是成功的。

造模成功后，各组药物对上述症状有不同程度的改善作用，尤其是在降低血清BUN、SCr改善肾功能，升高血清CO₂结合率减轻酸中毒方面疗效明显（P＜0.05）。

表3 药物对CRF大鼠血液生化指标的影响

1.3.5大鼠血液电解质指标的变化

与空白对照组比较，模型对照组大鼠血清Ca、P、Cl、Mg等电解质水平发生了明显的变化（P＜0.05）。提示出现了临床慢性肾功能衰竭时的电解质代谢紊乱、酸碱失衡的症状。各组对上述症状均有不同程度的改善作用（P＜0.05）。

表4 药物对CRF大鼠电解质指标的影响

1.3.6大鼠血液学指标的变化

与空白对照组相比，模型组大鼠RBC、HGB、HCT主要红细胞系数指标均有明显的降低（P＜0.05）。提示出现了临床慢性肾功能衰竭时的肾性贫血症状。各药物治疗组中，仅中组队贫血症状有改善趋势（P＞0.05），且能明显升高血液中HGB含量（P＜0.05）。

表5 药物对CRF大鼠血液学指标的影响

1.4结论

本实验通过对药物干预大鼠CRF模型的多项指标的综合研究，验证了本药物组合物能改善CRF大鼠肾功能，使血清尿素氮、肌配水平下降，缓解肾性贫血状态，纠正钙、磷、镁电解质代谢紊乱，纠正酸中毒，改善机体蛋白质代谢紊乱的状态，有延缓慢性肾功能衰竭病情的趋势。

2临床试验

2.1病例选择

所选病例来源于广州南方医院住院及门诊病人。符合慢性肾功能衰竭西医诊断及中医脾肾气阴两虚的辩证标准,年龄在18～60岁的患者。两组病人治疗前在性别、年龄、病因构成、中医证型分布、中医症候分布等方面的差异均无显著性（P﹥0.05），表明组间均衡性较好，具有可比性。并符合以下条件:(1)神志清楚,能配合治疗；(2)不伴有传染病精神病及中毒性疾病。采用随机分组法，将符合条件的病人随机分为治疗组和对照组，按1：1比例分配病人，治疗组和对照组各观察58例。

2.2慢性肾功能衰竭的诊断标准：

①内生肌酐清除率＜80ml/min

②血肌酐＞133umol/L。

③有慢性肾脏疾病或累及肾脏的系统性疾病病史。

2.3脾肾气阴两虚证的诊断标准：

主症：倦怠乏力，腰膝酸软，口干咽燥，五心烦热。

次症：夜尿清长，舌淡有齿痕，脉沉细。

2.4治疗方法

治疗组：口服下述实施例1所制得的颗粒剂，温开水冲服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。

对照组：服用药物为按“健脾补肾方”所制得的颗粒剂，温开水送服，每日2次，于每日7、19时各服10g（1小包）。两组疗程均为1个月。

上述“健脾补肾方”所制得的颗粒剂的处方为，黄芪20g，当归10g，丹参10g，熟地12g，山药12g，山萸肉10g，党参15g，茯苓12g，白术10g，牛膝10g，枸杞子10g，泽泻10g，淫羊藿12g。

上述“健脾补肾方”所制得的颗粒剂的制备方法与下述实施例1所述的颗粒剂相同。

2.5疗效评定标准

参照《中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床研究指导原则》^[2]。显效：脾肾气阴两虚证自觉症状和体征显著好转或基本消失，血肌酐、尿素氮分别降低≥30％；有效：脾肾气阴两虚证自觉症状和体征减轻，血肌酐、尿素氮分别降低≥20％而<30％；稳定：脾肾气阴两虚证临床症状及体征有所改善，血肌酐、尿素氮分别降低<20％或未增加；无效：达不到稳定标准或加重。

2.6结果

治疗组58例，显效18例，有效15例，稳定17例，无效8例，总有效率为86.2％。对照组58例，显效8例，有效9例，稳定19例，无效22例，总有效率为62.1％。两组总有效率比较差异非常显著(P<0.01)，两组显效率比较亦有显著差异(P<0.05)。治疗组治疗后SCr、BUN明显下降、CCr明显升高；对照组治疗后，仅SCr下降明显，说明治疗组药物改善肾功能明显优于对照组药物(P<0.05)。

表6 58例患者治疗前后实验室指标变化

*与本组治疗前比较，P<0.05

不良反应：治疗组患者治疗期间多为不成形大便，每日1～3次，均能坚持治疗。两组患者在治疗及随访过程中，未见明显不良反应。

2.7结论

本发明药物具有益气养血补阴，理气开窍泄浊之功效,对临床常见的气阴两虚型慢性肾功能衰竭患者具有很好的治疗效果，可见本药物治疗慢性肾功能衰竭疗效确切，且未发现该产品对心脏、肝及胃肠道有明显毒副作用，使用安全，服用方便。

具体实施方式

例1：颗粒剂

处方：熟地15g，黄芪30g，牡蛎30g，丹参15g，首乌30g，荆芥穗5g，海藻30g，当归5g，陈皮10g，牛膝5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.50的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例2：片剂

处方：熟地24g，黄芪42g，牡蛎24g，丹参12g，首乌23g，荆芥穗3g，海藻26g，当归8g，陈皮4g，牛膝9g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮1h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.49的浸膏，按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。

服用方法：每次2片，每日2次，温开水送服。

例3：胶囊剂

处方：熟地14g，黄芪32g，牡蛎26g，丹参13g，首乌25g，荆芥穗6g，海藻26g，当归14g，陈皮9g，牛膝10g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.12的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

服用方法：每次3粒，每日2次，温开水送服。

例4：颗粒剂

处方：熟地14g，黄芪18g，牡蛎31g，丹参13g，首乌35g，荆芥穗6g，海藻29g，当归9g，陈皮14g，牛膝6g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日2次，温开水冲服。

例5：颗粒剂

处方：熟地21g，黄芪25g，牡蛎17g，丹参17g，首乌40g，荆芥穗4g，海藻30g，当归6g，陈皮11g，牛膝4g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日3次，温开水冲服。

例6：颗粒剂

处方：熟地24g，黄芪30g，牡蛎37g，丹参19g，首乌23g，荆芥穗2g，海藻27g，当归4g，陈皮4g，牛膝5g

制备方法：按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。

服用方法：每次10g，每日3次，温开水冲服。

Claims (4)

1.一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物：

黄芪10～26%，熟地黄5～18%，牡蛎5～23%，丹参5～14%，海藻15～18%，首乌11～23%，陈皮2～8%，荆芥穗1～4%，当归2～8%，牛膝2～7%。

2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的原料药的配比是：黄芪17%，熟地黄9%，牡蛎17%，丹参9%，海藻17%，首乌17%，陈皮5%，荆芥穗3%，当归3%，牛膝3%。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制备得：

按配比取原料药用水提取2～4次，每次加8～12倍水煎煮1～3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.10～1.50的浸膏，即可。

4.根据权利要求3所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。