CN1891269A - 一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，它由灯盏细辛、山楂叶和三七经提取精制而成；灯盏细辛、山楂叶活血祛瘀，能使心功能不良的心脏功能改善，抗血栓形成和改善血液流变学，改善微循环，常用于冠心病的治疗。两者合用化淤通络，达到对冠心病的治疗作用；由于三七具有活血化淤的作用，所以如果其用量选择得当，则加入三七后在改善心肌缺血，改善心脏血流动力学的效果更好。
Description
技术领域：本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景：本方所对症---心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾，而且近年有逐步上升的趋势。心脑血管病死亡率的高低，是衡量一个国家或地区、居民的生活质量、卫生保健事业的重要指标，随着小康生活的来临，膳食谱的改变，居民长寿、健康生存欲望不断提高。为了预防、控制心脑血管疾病的发生，开发心脑血管疾病类药物已成一大趋势。至今已有大量中西药面世。但是西药的副作用大，中药疗程长。因此，寻找一种成本低，疗效确切，无毒副作用的纯天然中药制剂十分迫切，经研究对比，我们开发出一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，由灯盏细辛、山楂叶组成。迄今为止，没有将两者配伍制剂的报道。并且，经过对该组合处方有效性的确认及拆方试验研究，结果显示，加入三七后组成的灯盏细辛、山楂叶、三七组方改善心肌缺血，改善心脏血流动力学的效果更好。
发明内容：本发明的目的在于：利用灯盏细辛、山楂叶活血祛瘀，将两者组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛方面的协同互补效应，为此类疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，经过系统深入研究灯盏细辛、山楂叶、三七三者配伍疗效更优。并且其有效部位或提取物制剂系采用先进工艺对药物进行了提纯和精制，采用有效成含量对其质量进行控制，使得药效成分进行了富集，疗效更为突出。
本发明是这样构成的：治疗心脑血管疾病的中药制剂：按照重量组分计算，它由灯盏细辛1～99份与山楂叶99～1份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的灯盏细辛提取物或有效部位与相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物或有效部位制作而成。
具体的是：按照重量组分计算，它由灯盏细辛1～99份、山楂叶和三七99～1份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
更具体的是：按照重量份数计算，它由灯盏细辛20～80份、山楂叶10～70份、三七0～60份制作而成，或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
比较准确的：按照重量份数计算，它由灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份制作而成，或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
本发明中：灯盏细辛提取物中含野黄芩苷不低于3％，山楂叶提取物中含金丝桃苷不低于0.1％，三七提取物中含三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1的总量不低于3％。
灯盏细辛的有效部位灯盏细辛总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，山楂叶的有效部位山楂总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，三七的有效部位三七总皂苷中含皂苷类成分不低于50％。
本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法：取灯盏细辛、三七、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物或有效部位，合并各提取物或有效部位，制成不同的制剂。
具体的说：取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～12倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过树脂柱，用2～6倍树脂体积水和1～4倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2～8倍树脂体积的20～40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～12倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过树脂柱，用1～5倍树脂体积水和1～4倍树脂体积5～20％乙醇冲洗杂质，然后用2～8倍树脂体积的50～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过树脂柱，用2～7倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用20～40％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇，得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物、三七提取物和山楂叶提取物合并，制成不同的制剂。
本发明所述的冻干粉针剂这样制备：取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物和山楂叶提取物合并，加入适量注射用水，加热，用40％的氢氧化钠溶液，调整pH值为6.5～7.0，使溶解，加入上述三七提取物，和甘露醇混匀，加入注射用水，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，冷冻干燥，即得。
本方中，灯盏细辛、山楂叶活血祛瘀，能使心功能不良的心脏功能改善，抗血栓形成和改善血液流变学，改善微循环，常用于冠心病的治疗。两者合用化瘀通络，达到对冠心病的治疗作用。
与现有技术相比，申请人进行了完善的药物组方配伍实验，并不仅仅是简单叠加；通过抗血小板聚集试验、心肌细胞培养试验，对灯盏细辛∶山楂叶按5∶1、5∶2、5∶3、5∶4和1∶5五个组合处方分进行了系统的药效试验筛选，结果发现以灯盏细辛、山楂叶5∶3组合的处方药理作用较强且用量较低，也就是说两者配伍能达到增效解毒的效果。还对该组合处方有效性的进行了确认及拆方试验研究，结果显示，加入三七后在改善心肌缺血，改善心脏血流动力学的效果更好。
在制备注射剂的过程中发现，我们在制备注射剂的过程中发现，灯盏细辛提取物为黄酮类成分，在水中不能完全溶解。所以需要在本产品中加入pH调节剂，控制在一个适宜的PH范围，可有效地提高注射液制剂的稳定性，使质量可控，稳定。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；
实验例1：药物组合配伍依据
通过抗血小板聚集试验、心肌细胞培养试验，对灯盏细辛∶山楂叶∶三七按5∶1∶0、5∶2∶1、5∶3∶2、5∶4∶3和1∶5∶0五个组合处方分进行了系统的药效试验筛选研究，结果表明灯盏细辛∶山楂叶∶三七＝5∶3∶2组合处方药理作用较强，故确定该比例处方为本项目的正式处方。数据见下表。
药物组合配伍的处方筛选试验研究结论
| 配方编号 | 筛选评价指标 | |||||
| 灯盏细辛 | 当归 | 三七 | 血小板聚集率(％) | 培养心肌细胞损伤试验 | ||
| LDH降低％ | CK降低％ | |||||
| 1 | 5 | 1 | 0 | 67.2％ | 36.10％ | 24.50％ |
| 2 | 5 | 2 | 1 | 56.6％ | 32.21％ | 35.10％ |
| 3 | 5 | 3 | 2 | 50.6％ | 47.03％ | 51.32％ |
| 4 | 5 | 4 | 3 | 58.6％ | 43.25％ | 35.56％ |
| 5 | 1 | 5 | 0 | 53.1％ | 27.30％ | 21.29％ |
(2)拆方研究结论
经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同增效作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同增效作用，加入三七还可以明显增加冠状动脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。结果见下表。
| 试验项目 | 处方组成及比例 | ||
| 灯盏细辛、山楂叶配伍使用 | 单用灯盏细辛组 | 单用山楂叶组 | |
| 犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验 | 二者配伍后作用增强，可显著降低模型动物LDH和CK以及左心室梗塞范围 | 可降低模型动物LDH和CK以及左心室梗塞范围 | 降低模型动物LDH和CK以及左心室梗塞范围的趋势 |
| 改善血瘀模型大鼠血液流变性试验 | 二者配伍后作用增强，可显著改善血瘀模型大鼠血流变性指标 | 可明显改善血瘀模型大鼠血流变性指标 | 对血瘀模型大鼠血流变性指标有一定的改善作用 |
| 试验项目 | 处方组成及比例 | ||
| 三者配伍使用 | 灯盏、山楂叶组 | 单用三七组 | |
| 抗血小板聚集试验 | 三者配伍后作用增强，可显著降低血小板聚集率 | 有降低血小板聚集率的作用 | 有一定的降低血小板聚集率的作用 |
| 抗小鼠尾血栓形成试验 | 三者配伍后作用增强，可显著抑制血栓形成 | 有一定抑制血栓形成的作用 | 作用不明显 |
| 家兔纤维蛋白溶解试验 | 三者配伍后作用增强，有显著加速溶解血浆中纤维蛋白、降低血浆中纤维蛋白含量作用 | 有明显的降低血浆中纤维蛋白含量、加速溶解血浆中纤维蛋白溶解的作用 | 有降低血浆中纤维蛋白含量的作用趋势 |
实验例2配液pH值的选择
溶解最佳pH：我们调节溶液的pH值，研究灯盏细辛提取物较佳的溶解情况。
灯盏细辛提取物溶解最佳pH
| 灯盏细辛提取物用量(mg) | 溶液体积(ml) | PH值 | 澄明度 |
| 50 | 100 | 5.5 | 混浊 |
| 50 | 100 | 6.0 | 混浊 |
| 50 | 100 | 6.5 | 澄清 |
| 50 | 100 | 7.0 | 澄清 |
从上述试验结果可以看出：灯盏细辛提取物在pH值为6.5～7.0的范围内比较稳定。
实验例3冻干工艺的考察
①支架剂种类的筛选
支架剂加入与否及其种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。取含生药4.5g/ml的药液，分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖的溶液混合均匀，用0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液3ml。
冻干条件：预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h得成品。
支架剂种类筛选
| 支架剂种类 | 支架剂溶液浓度 | 药液∶支架剂(v∶v) | 成品外观性状 |
| 甘露醇 | 150mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 成型部分塌陷萎缩 |
| 葡萄糖 | 150mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 萎缩不成型萎缩不成型萎缩不成型 |
| 乳糖 | 150mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 部分塌陷萎缩不成型萎缩不成型 |
| 空白药液 | 3ml | 色泽不均匀，萎缩不成型 |
由表可得，冻干药液需加入支架剂；其中药液∶支架剂＝1∶2的甘露醇成型效果较好，故支架剂最终选用甘露醇。
②冷冻干燥条件筛选
冷冻干燥条件筛选
实验结果显示：条件II所得样品出现喷瓶、萎缩现象，条件I和原冻干条件制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件I，即冷冻干燥条件为：预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；再升温至-35℃，保持8h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h得成品。
具体的实施方式：
实施例1：灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物和山楂叶提取物合并，加入适量注射用水，加热，用40％的氢氧化钠溶液，调整pH值为6.5～7.0，使溶解，加入上述三七提取物，和甘露醇混匀，加入注射用水，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂，一日一次，一次一支。
实施例2：灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物和山楂叶提取物加入适量注射用水，加热，用40％的氢氧化钠溶液，调整pH值为6.5～7.0，使溶解，加入上述三七提取物和甘露醇混匀，加入注射用水，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌即得小容量注射液或注射用浓溶液。
实施例3：灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物和山楂叶提取物加入适量注射用水，加热，用40％的氢氧化钠溶液，调整pH值为6.5～7.0，使溶解，加入上述三七提取物和甘露醇混匀，加入注射用水，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液或氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得。
实施例4：灯盏细辛提取物20份、山楂叶提取物10份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物，干燥，粉碎，制粒，压片，即得片剂。
实施例5：灯盏细辛80份、山楂叶70份、三七60份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入12倍体积80％乙醇回流提取4次，每次3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用6倍树脂体积水和4倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用8倍树脂体积的40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入12倍体积80％乙醇回流提取4次，每次3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和4倍树脂体积20％乙醇冲洗杂质，然后用8倍树脂体积的80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入15倍体积50～80％乙醇回流提取4次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用7倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用40％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇，得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物、三七提取物和山楂叶提取物合并，干燥，粉碎，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例6：灯盏细辛提取物80份、山楂叶提取物70份、三七提取物60份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物、三七提取物，制丸，即得丸剂。
实施例7：灯盏细辛1份、山楂叶和三七99份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取0.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用2倍树脂体积水和1倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2倍树脂体积的20％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取0.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用1～5倍树脂体积水和1倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取1次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用2倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用20％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇，得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物、三七提取物和山楂叶提取物混合，干燥，粉碎，制粒，即得颗粒剂。
实施例8：灯盏细辛99份、山楂叶和三七1份
取灯盏细辛、三七、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物，合并各提取物，加蒸馏水，即得口服液
实施例9：灯盏细辛提取物1份、山楂叶提取物和三七提取物99份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物、三七提取物，混合，挤压制丸，即得微丸剂。
实施例10：灯盏细辛提取物99份、山楂叶提取物和三七1提取物份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物、三七提取物，混合，制粒，即得颗粒剂。
实施例11：灯盏细辛1份、山楂叶99份
取灯盏细辛、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物，合并各提取物，干燥，粉碎，即得散剂。
实施例12：灯盏细辛99份、山楂叶1份
取灯盏细辛、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物，合并各提取物，干燥，制粒，压片，即得片剂。
实施例13：灯盏细辛提取物1份、山楂叶提取物99份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物，加入崩解剂，即得口崩片。
实施例14：灯盏细辛提取物99份、山楂叶提取物1份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物，加入大豆油，制丸，即得软胶囊。
实施例15：灯盏细辛提取物50份、山楂叶提取物30份、三七提取物20份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物、三七提取物，混合，加入蒸馏水，即得口服液。
实施例16：灯盏细辛20份、山楂叶10份
取灯盏细辛、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物，合并各提取物，加入卡拉胶，即得凝胶剂。
实施例17：灯盏细辛有效部位99份、山楂叶有效部位1份
取灯盏细辛、山楂叶有效部位，混匀，加入蒸馏水，即得口服液。
实施例18：灯盏细辛有效部位1份、山楂叶有效部位99份
取灯盏细辛有效部位、山楂叶有效部位，混匀，加入卡拉胶，即得凝胶剂。
实施例19：灯盏细辛有效部位80份、山楂叶有效部位70份、三七有效部位60份
取灯盏细辛有效部位、山楂叶有效部位、三七有效部位，混匀，挤压制丸，即得微丸剂
实施例20：灯盏细辛有效部位20份、山楂叶有效部位10份
取灯盏细辛有效部位、山楂叶有效部位，混匀，粉碎，制粒，压片，即得片剂。
实施例21：灯盏细辛有效部位50份、山楂叶有效部位30份、三七有效部位20份
取灯盏细辛有效部位、山楂叶有效部位、三七有效部位，混匀，制粒，即得颗粒剂。
实施例22：灯盏细辛有效部位50份、山楂叶有效部位30份、三七有效部位20份
取灯盏细辛有效部位、山楂叶有效部位、三七有效部位，混匀，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶1.5，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制径为6.1mm的滴管，20～30滴/min滴入120cm长的冷却柱中，采用梯度冷却，梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、20℃～30℃、0℃～4℃，即得滴丸。
实施例23：灯盏细辛提取物50份、山楂叶提取物30份、三七提取物20份
取灯盏细辛提取物、山楂叶提取物、三七提取物，混匀，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶1.5，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制径为6.1mm的滴管，20～30滴/min滴入120cm长的冷却柱中，采用梯度冷却，梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、20℃～30℃、0℃～4℃，即得滴丸。
实施例24：灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份
取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取0.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用2倍树脂体积水和1倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2倍树脂体积的20％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取0.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用1～5倍树脂体积水和1倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2倍树脂体积的50％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6倍体积50％乙醇回流提取1次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用2倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用20％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇，得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物、三七提取物和山楂叶提取物混合，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶1.5，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制径为6.1mm的滴管，20～30滴/min滴入120cm长的冷却柱中，采用梯度冷却，梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、20℃～30℃、0℃～4℃，即得滴丸。
本发明所述的提取物可以是市售或按本发明方法制得的，其中灯盏细辛提取物中含野黄芩苷不低于3％，山楂叶提取物中含金丝桃苷不低于0.1％，三七提取物中含三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1的总量不低于3％。
本发明所述的有效部位可以是市售或按本发明方法制得的，其中灯盏细辛的有效部位灯盏细辛总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，山楂叶的有效部位山楂总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，三七的有效部位三七总皂苷中含皂苷类成分不低于50％。
Claims (10)
1.一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它由灯盏细辛1～99份与山楂叶99～1份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的灯盏细辛提取物或有效部位与相应重量份药材经提取后得到的山楂叶提取物或有效部位制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它由灯盏细辛1～99份、山楂叶和三七99～1份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
3.按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量份数计算，它由灯盏细辛20～80份、山楂叶10～70份、三七0～60份制作而成，或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
4.按照权利要求3所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量份数计算，它由灯盏细辛50份、山楂叶30份、三七20份制作而成，或是由相应重量份药材经提取后得到的提取物或有效部位制作而成。
5.按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：灯盏细辛提取物中含野黄芩苷不低于3％，山楂叶提取物中含金丝桃苷不低于0.1％，三七提取物中含三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1的总量不低于3％。
6.按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：灯盏细辛的有效部位灯盏细辛总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，山楂叶的有效部位山楂总黄酮中含黄酮类成分不低于50％，三七的有效部位三七总皂苷中含皂苷类成分不低于50％。
7.按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛、三七、山楂叶药材，粉碎，分别用乙醇提取，提取液减压回收乙醇，用柱层析、絮凝沉淀等方法进行精制，得各药材提取物或有效部位，合并各提取物或有效部位，制成不同的制剂。
9.按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～12倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过树脂柱，用2～6倍树脂体积水和1～4倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用2～8倍树脂体积的20～40％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～12倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过树脂柱，用1～5倍树脂体积水和1～4倍树脂体积5～20％乙醇冲洗杂质，然后用2～8倍树脂体积的50～80％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入6～15倍体积50～80％乙醇回流提取1～4次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入1～4倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过树脂柱，用2～7倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用20～40％乙醇解吸，收集乙醇解吸液，回收乙醇，得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物、三七提取物和山楂叶提取物合并，制成不同的制剂。
10.按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的冻干粉针剂这样制备：取灯盏细辛，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用5倍树脂体积水和3倍树脂体积5％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得灯盏细辛提取物；取三七，粉碎成过10目筛的粗粉，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍药材体积的水溶解，过滤，滤液过ZTC-1型大孔吸附树脂，用4倍树脂体积水和3倍树脂体积15％乙醇冲洗杂质，然后用4倍树脂体积的60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，得三七提取物；取山楂叶，粉碎成过10目筛的粗粉，加入10倍体积60％乙醇回流提取3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入2倍药材重量体积的水加热溶解，过滤，滤液过ZTC-1大孔吸附树脂柱，用5倍树脂体积水冲洗树脂柱，然后用30％乙醇解吸，收集30％乙醇解吸液，回收乙醇得山楂叶提取物；将上述灯盏细辛提取物和山楂叶提取物合并，加入适量注射用水，加热，用40％的氢氧化钠溶液，调整pH值为6.5～7.0，使溶解，加入上述三七提取物，和甘露醇混匀，加入注射用水，再加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，冷冻干燥，即得。
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