KR20120130256A - 5,5-디페닐 바르비투르산의 생체이용률 향상 및 뇌 전달 강화용 조성물 및 방법 - Google Patents

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다니엘라 구트만
아브라함 야코비
다니엘 모로스
베리에 레빗
하워드 루트만
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타로 파르마수티컬 인더스트리즈, 엘티디.
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Abstract

본 발명은 신경병의 치료가 필요한 포유류의 중추신경계에 바르비투르산 유도체를 전달하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5,5-디페닐 바르비투르산의 나트륨 염의 경구 투약 형태를 투여하여, 5,5-디페닐 바르비투르산의 생체이용률 및 그의 뇌 전달을 강화하는 방법에 관한 것이다.

Description

5,5-디페닐 바르비투르산의 생체이용률 향상 및 뇌 전달 강화용 조성물 및 방법 {Composition And Method For Improved Bioavailability And Enhanced Brain Delivery Of 5,5-Diphenyl Barbituric Acid}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C.§1.119(e) 하에서 2004년 8월 10일에 출원한 가출원 일련 번호 60/600,327의 이익을 주장하며, 2003년 12월 11일에 출원한 미국 일련 번호 10/735,514의 일부계속출원 (Continuation-In-Part: CIP)이고, 이는 2002년 12월 11일에 출원한 가출원 일련 번호 60/432,470의 이익을 주장하며, 2003년 1월 30일에 출원한 미국 일련 번호 10/354,146의 CIP이고, 이는 2002년 1월 30일에 출원한 가출원 일련 번호 60/352,273의 이익을 주장하며, 2004년 6 월 10일에 출원한 미국 일련 번호 10/865,428의 CIP이고, 이는 2003년 1월 27 일에 출원하고 US 6,756,379로서 발행된 미국 일련 번호 10/333,957의 계속출원이고, 이는 2001년 7월 26일에 출원한 PCT/US01/23420의 국내단계 출원이며, 이는 2000년 7월 26일에 출원한 가출원 일련 번호 미국 일련 번호 60/221,672의 이익을 주장하며, 상기 모두의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 반영된다.
본 발명은 바르비투르산의 생체이용률 향상 및 포유류의 중추신경계에 대한 이의 전달 강화용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 함유하는 경구 투약 형태를 투여하여, 포유류의 혈액 및 뇌에 효능 수치의 5,5-디페닐 바르비투르산을 생성하는 방법에 관한 것이다.
5,5-디페닐 바르비투르산(DPB)은 비-진정성 바르비투레이트류의 일원이며, 1,3-디메톡시메틸-5,5-디페닐-바르비투르산(DMMDPB) 및 모노메톡시메틸-5,5-디페닐 바르비투르산(MMMDPB)의 대사 산물이다. 1935년에 DPB 합성이 최초로 보고된 이후로, 얼마간은 진정 활성이라 일컫는 것의 결핍으로 인하여, 5,5-디페닐 바르비투르산(DPB)의 치료적 용도는 간과되었다 (McElvain 등 "5,5-Diphenylbarbituric Acid" J. Am . Chem . Soc . 1935, 57:1301-04). DPB는 매우 과용량에서만 효과적인 것으로 알려져서, 어떠한 약리학적 응용도 시사되지 않았다. DPB의 구조는 다음과 같으며, 그것은 유리산(free acid) 형태로 존재한다. 본 발명자들의 아는 한, DPB의 어떠한 염 형태도 분리 및 보고되지 않았다.
Figure pat00001
5,5-디페닐 바르비투르산
1945년, Merritt등은 선별된 수백 가지 화합물 중에서, DPB의 고양이에서의 전기충격 발작역치의 상승에 대하여 보고하였다("Experimental determination of anticonvulsive activity of chemical compounds" Epilepsia, 1945, 3: 751-75). Merritt등은 DPB를 약한 항경련제로 기재하였다. DPB(유리산 형태)는 캡슐로 경구 투약되었지만, 저자들은 "일부 화합물은 용액으로 투약될 때 효과적이었지만, 캡슐로 투약될 때는 아주 무효하였음" 을 지적하였다. 1947년에, Alles 등은 DPB(유리산 형태)가 토끼에서 발작을 만드는데 필요한 전류의 지속을 연장시키는 활성을 가진다는 것을 발견하였다("Comparative central depressant actions of some 5-phenyl-5-alkyl-barbituric acids" J. Pharmacol ., 1947, 89: 356-367).
1973년, Raines등은 최대 전기충격 발작(maximal electroshock seizure: MES) 실험을 통해, 마우스 모델에서 DPB의 항경련 효과를 재평가하였다. ("A comparison of the anticonvulsant, neurotoxic and lethal effects of diphenylbarbituric acid, phenobarbital and diphenylhydantoin in the mouse" Journal of Pharmacology 1973, 186: 315-322). 위관에 투약된 DPB는 전기충격 또는 펜틸렌테트라졸(화학적 경련제)로 유도된 발작으로부터 마우스를 보호하는데 효과적이었다. 그러나, 신경독성 또는 사멸을 일으키기에 충분한 DPB 를 위관을 통해서 투약하기란 불가능하였는데, 이는 난용성인 DPB(유리산 형태)가 이러한 최후의 종점을 달성하기에는 충분히 흡수될 수 없었기 때문이다. 연이은 래트(rat) 연구에서, Raines등은 DPB의 혈장 및 뇌 농도를 조사하였고, DPB(유리산 형태)가 아마도 위장관으로부터 서서히 흡수되고 뇌로 서서히 이동하여 항발작 활성을 제공한다고 추측하였다("The effects of 5,5-diphenyl-barbituric acid on experimental seizures in rats: correlation between plasma and brain concentrations and anticonvulsant activity" Epilepsia, 1975, 16:575-581).
DPB는 주로 그의 불량한 생체이용률과 연관된 문제들로 인하여, 실용적인 경구 치료제는 아니다. DPB의 수용해도는 pH 7에서 수용액 중 페노바르비탈에 비하여 1/100배 덜 가용성으로 매우 불량한 것으로 알려져 있다(Epilepsia, 1973, 186, 315-22 참조). DPB 유리산은 불용성 형태(즉, 현탁액)로 경구 투여되어 왔다. 실제로, Raines 등은 "제한적인 수용해도로 인하여, 위장관 흡수가 효과적이지 못하고..." 라고 언급하였다 (J. Pharmacol. & Exp. Ther. 1973, 186:315). 따라서, DPB의 낮은 경구 흡수는 그의 차선적 생체이용률의 원인이 되고, 지금까지 DPB의 경구 치료제로서의 사용을 제한하여 왔다. 여러 연구가 DPB(유리산 형태)의 경구 투약이 무효하다는 결론을 지적한다. 선행 기술은 생체이용률을 향상시킬 수 있는 어떠한 비-진정성 바르비투레이트류의 염 형태도 시사하지 않는다. 구체적으로는, 일부 바르비투레이트(예를 들어, 펜토바르비탈)는, 그 나트륨염이 해당 유리산보다 더욱 신속하게 흡수된다고 알려져 있지만, 그의 생체이용률은 그렇지 못하다(The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001, p. 417, 10 판). DPB는 유리산 형태에서는 대용량에서만 효과적임이 밝혀졌기 때문에, DPB의 어떠한 약리학적 응용도 시사되지 않았다.
상당한 노력에도 불구하고, DPB의 생체이용률을 향상시키는 데는 성공하지 못했다. 이는 대안적 투여 경로의 조사를 포함한다. 이 때문에, Raines등은 DPB (유리산 형태)의 복막내 및 경구 투여를 비교하였고, 혈장 DPB 농도와 항경련 활성을 상호연관지었다. ("The effects of 5,5-diphenylbarbituric acid on experimental seizures in rats: correlation between plasma and brain concentrations and anticonvulsant activity" Epilepsia, 1975, 16, 575-81). DPB(유리산 형태)의 경구 위관영양법이 DPB 의 복막내 투여와 비교하였을 때 효과가 상당히 덜함을 알게 되었고, 이는 DPB의 경구 흡수가 불량하다는 정보와 매우 상호연관된다. 더 양호한 생체이용률에도 불구하고, 복막내 투여는 실용적인 치료 경로를 나타내지 못한다.
DPB와 연관된 저흡수 문제를 피하기 위해서, Raines등은 정맥내 투여용 DPB 식염수 용액의 제조를 조사하였다(Epilepsia, 1985, 26: 158-166). DPB를 용액으로 유지시키기 위해서는 수산화나트륨이 필요하여, 용액은 약 10.5 내지 약 12의 높은 pH가 된다. 그러한 알칼리 용액의 정맥내 투여 또는 경구 투여는 상당한 조직 괴사를 야기하므로, 환자가 안전하게 사용하기 위한 알맞은 선택을 의미하지 않는다. DPB(유리산 형태)의 공지의 정맥내 및 복막내 투여 이외에, 포유류에서 양호한 생체이용률을 제공하여, DPB의 최적의 지속적 순환 수치를 허용할 기타 공지된 DPB의 투약 형태는 없다.
프로드러그(prodrug)의 투여를 포함하여, DPB의 수치를 더 높일 여러 시도가 행해졌다. 인간에 있어서, DMMDPB는 더 잘 흡수되며, 래트 또는 개에 비하여 반감기가 더 길다고 밝혀졌다 (예를 들어, WO 02/07729 참조). 인간에서 예상 밖의 고흡수 및 장기간의 반감기는, DMMDPB가 항경련 유효 기간이 연장된 DPB의 지속적 공급원을 이룰 수 있다는 가능성을 야기했다. 이 때문에, 신경 질환을 치료하기 위한 DPB의 혈중 수치를 제공하기 위해서 DMMDPB 및 MMMDPB를 프로드러그로서 사용하고자 하는 여러 노력이 행해졌다. 예를 들어, 미국 특허 No. 6,756,379 에는, 특히, 뇌경색, 두부 외상, 뇌졸중, 및 간질을 포함하는 신경병에 대항하는 DMMDPB 및 MMMDPB의 사용에 대해 나와 있다. WO 2004/052350 은, 운동 장애; 더욱 구체적으로는 본태성 떨림에 대항하는 DMMDPB, 및 MMMDPB의 사용에 대해 기재한다. DPB에 있어서 프로드러그로서 DMMDPB 및 MMMDPB의 사용은 DPB의 최적의 정상 혈중 수치를 얻기 위해서는 대용량(불량한 생체이용률에 기인함)의 프로드러그를 요한다. DMMDPB를 경구 투여한 경우, 혈청 DPB수치에서 개인간 및 개인내 변동성이 관찰되었다. 개인간 변동성은 불량하고 가변적인 생체이용률을 반영할 수 있거나, 환자 및 그들의 건상 상태에 따라 활성이 달라질 수 있는 간 효소에 의해서 DMMDPB가 MMMDPB 및 DPB가 되는 대사작용의 차이가 원인이 될 수 있다. 불량한 생체이용률은 개인내 및 개인간 변동성을 야기할 수 있다. 가변적 혈청 수치는 바람직하지 못한데, 이는 돌발 발작의 빈도 및 과도한 약물 수치로 생기는 역효과를 증가시킬 수 있기 때문이다.
포유류에서 DPB의 생체이용률을 향상시키고, 중추신경계에 대한 상기의 뇌 전달을 강화시키기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이 지속적으로 요구된다. 향상된 생체이용률을 나타내는 DPB의 염 형태의 경구 고체 투약 형태가 나와 있는 선행 기술은 없다. 본원에서 DPB의 염 형태의 확실한 합성 및 DPB 염의 경구 고체 투약 형태의 제조를 보고한다. 놀랍게도, DPB 염의 경구 투약은, 그의 유리산 대응물과는 다르게, DPB의 높고 지속적인 혈중 수치를 제공하며, DPB의 뇌 전달을 강화시켜서, 중추신경계에서 그 효과를 발휘할 수 있다. DPB 의 향상된 생체이용률은 신경병의 치료에서 그의 이로운 효과의 원인이라고 생각된다.
본 발명의 목적은 DPB의 단리된 염 형태를 경구 투약 형태로 투여함으로써, 포유류에서 중추신경계에 대한 바르비투르산 유도체(즉, DPB)의 강화되고 유효한 전달을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 경구 투약 형태는 고체의 건성 투약 형태이다. 바람직하게는, DPB의 염 형태는 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염이다. 바람직하게는, DPB의 나트륨 염을, 신경병이 있는 인간에서 DPB의 지속적인 치료적 혈장 농도를 확보하기에 충분한 복용량으로 투여한다.
본 발명의 또 다른 목적은 바르비투르산 유도체(즉, DPB)의 염 형태를 이용하여 DPB를 중추신경계에 전달(즉, 혈뇌장벽을 통해서)시켜서, 중추신경계 및 뇌척수액으로 들어가는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 DPB의 단리된 염 형태를 투여하여 중추신경계에 DPB를 전달하는 단계를 포함하는 신경병의 치료 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 단리된 염 형태는 나트륨 DPB 이다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 DPB의 생체내 전달을 향상시키는데 사용할 수 있는 DPB의 단리된 염 형태를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 경구 투약 형태는 생체내에서 DPB의 생체이용률 향상 및 뇌 전달 증가라는 장점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 5,5-디페닐 바르비투르산의 효능 있는 혈중 수치를 얻기에 충분한 양으로 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 함유하는 경구 투약 형태를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 신경병의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 경구 투약 형태는 DPB의 단리된 나트륨 염을 함유한다.
본 발명에 따르면, 향상된 생체이용률은 800 ㎍ㆍ시간/㎖ 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 향상된 생체이용률은 1,200 ㎍ㆍ시간/㎖ 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 특징으로 한다. 바람직하게는, 향상된 생체이용률은 1,500 ㎍ㆍ시간/㎖ 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 향상된 생체이용률은 추가로 50 ㎍/㎖이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대( max )를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 향상된 생체이용률은 추가로 75 ㎍/㎖ 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대를 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 향상된 생체이용률은 추가로 100 ㎍/㎖ 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대를 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따르면, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태는, 유리산 형태와 비교할 때 생체이용률이 향상된 것으로 나타난다. 바람직하게는, 향상된 생체이용률은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48 을 특징으로 한다.
더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48 은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 2 배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48 은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 3 배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48 은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 3.5 배 이상 더 크다.
바람직하게는, 향상된 생체이용률은 추가로 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 1.25배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대를 특징으로 한다.
바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 1.5배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 2배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 C최대는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 2.5배 이상 더 크다.
바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태는 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트, 칼륨 5,5-디페닐 바르비투레이트 또는 리튬 5,5-디페닐 바르비투레이트이다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태는 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트이다.
바람직하게는, 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 1.5배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하기에 충분한 양으로 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 투여한다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 2배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 3배 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도는 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 얻은 것보다 약 4배 이상 더 크다.
바람직하게는, 투여 24 시간 후 약 20 ㎍/g 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하도록 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트를 투여한다. 더욱 바람직하게는, 투여 36 시간 후 약 20 ㎍/g 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하도록 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트를 투여한다. 더욱 바람직하게는, 투여 48 시간 후 약 8 ㎍/g 이상인 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하도록 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트를 투여한다.
바람직하게는, 경구 투약 형태는 정제, 알약, 캡슐, 캐플릿, 분말, 과립, 현탁액, 겔 또는 연질 겔이다. 더욱 바람직하게는 경구 투약 형태는 정제, 알약, 캡슐, 또는 캐플릿과 같은 고체 형태이다.
바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 약 3 ㎎/㎏ 내지 약 15 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 약 5㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏의 투여량으로 투여한다.
바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 60㎏ 환자에게 1일당 약 30㎎ 내지 약 3,000㎎의 양으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 1일당 60㎎ 내지 약 1,500㎎의 양으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 1일당 약 150㎎ 내지 900㎎ 의 양으로 투여한다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트는 1일당 약 300㎎ 내지 600㎎ 의 양으로 투여한다.
바람직하게는, 신경병은 경련, 간질, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 척수 손상, 불안증, 신경성 긴장 및 운동 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 운동 장애는 본태성 떨림(essential tremor), 근육긴장이상 또는 파킨슨 질환이다. 바람직하게는, 운동 장애는 떨림, 근육긴장이상, 무도병, 무정위운동, 눈꺼풀연축, 편무도병, 간대성근경련, 기운목, 및 손가락 경련으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 포유류는 개, 래트, 마우스, 영장류, 가축 또는 애완동물이다. 바람직하게는, 포유류는 개이다. 더욱 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
따라서, 본 발명은 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구 투약 형태를 제공하며, 상기 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태는 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트, 칼륨 5,5-디페닐 바르비투레이트 및 리튬 5,5-디페닐 바르비투레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염이다. 바람직하게는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태는 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트이다. 더욱 바람직하게는, 경구 투약 형태는 정제, 알약, 캡슐, 캐플릿, 분말, 과립, 현탁액, 겔 및 연질 겔로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 a) 5,5-디페닐 바르비투르산을 유기 용매 및 염기와 화합시켜 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 형성하는 단계; 및 b) 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 단리하는 단계를 포함하는, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 염기는 에탄올 중에서 화합시킨다. 바람직하게는, 상기 단계는 염기를 제 2 용매에 용해시키고, 용해 상태의 염기를 유기 용매 중 5,5-디페닐 바르비투르산 용액에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은 a) 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 에탄올, n-프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸린, 디메틸설폭시드, 설포란, 아세토니트릴 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 용매에 5,5-디페닐 바르비투르산을 용해시키는 단계; b) 염기를 유기 용매에 첨가하는데, 용해된 5,5-디페닐 바르비투르산 용액에 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기를 첨가하여, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 형성하는 단계; 및 c) 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 단리시키는 단계를 포함하는 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 유기 용매는 테트라히드로푸란이다. 바람직하게는, 단계 b) 에서 염기 및 용해된 5,5-디페닐 바르비투르산은 약 1:1 의 몰비로 존재한다. 바람직하게는, 단리 단계는 여과에 의해서 수행한다. 바람직하게는, 본 발명은 5,5-디페닐 바르비투르산의 단리된 염 형태의 세척 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 단리된 염 형태는 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트이다.
DPB 의 염 형태는 대략 등몰비의 양이온 및 음이온을 갖도록 1치환될 수 있다. 이는 실질적으로는 순수하고, 고체일 수 있다.
도 1은 비글(Beagle)개에 MMMDPB 를 단일 경구 투약(30㎎/㎏, n=8) 한 후, MMMDPB 및 DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 2는 비글 개에 NaMMMDPB를 단일 경구 투약(30㎎/㎏, n=8) 한 후, MMMDPB 및 DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 3은 비글 개에 NaMMMDPB를 단일 정맥내 주입(15㎎/㎏, T=15분, n=8) 한 후, MMMDPB 및 DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 4는 비글 개에 DPB를 단일 경구 투약(75㎎/㎏, n=8)한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 5는 비글 개에 NaDPB를 단일 경구 투약(75㎎/㎏, n=8)한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 6은 비글 개에 NaDPB를 단일 정맥내 주입(75㎎/㎏, T=30분, n=4) 한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 7은 Sprague-Dawley 래트에 DPB를 단일 경구 투약(150㎎/㎏, n=18)한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 8은 Sprague-Dawley 래트에 NaDPB를 단일 경구 투약(150㎎/㎏, n=18) 한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 9는 Sprague-Dawley 래트에 NaDPB를 단일 정맥내 주입(150㎎/㎏, T=30 분, n=18) 한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 예시한다.
도 10은 Sprague-Dawley 래트에 DPB를 단일 경구 투약(150㎎/㎏, n=18) 한 후, DPB의 평균 뇌 농도를 예시한다.
도 11은 Sprague-Dawley 래트에 NaDPB를 단일 경구 투약(150 ㎎/㎏, n= 18)한 후, DPB의 평균 뇌 농도를 예시한다.
도 12는 Sprague-Dawley 래트에 NaDPB를 단일 정맥내 주입(150㎎/㎏, T=30 분, n=18)한 후, DPB의 평균 뇌 농도를 예시한다.
하기의 상세한 설명, 및 그것이 참조하는 도면은 본 발명의 특정예 또는 구현예를 설명하고 예시하기 위한 목적만으로 제공되며, 본 발명의 모든 가능한 구현예 또는 실시예를 남김없이 기재 또는 보여주고자 하는 의도는 아니다.
실시예 1 DPB 의 염 형태의 제조
나트륨 염
재료:
Figure pat00002
THF: 테트라히드로푸란; DI수: 탈이온수
절차:
DPB를 1,500 ㎖ THF 에 용해시켰다. 탁한 용액을 접힌 여과지를 통해서 여과하였다. THF 150 ㎖ 및 물 25 ㎖ 의 혼합물에 용해시켜서 수산화나트륨 용액을 제조하였다. 수산화나트륨 용액을 DPB 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 용액으로부터 DPB의 나트륨 염이 형성되고 침전되었다. 혼합물을 약 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 4℃ 까지 냉각시키고, 그 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 저온의 THF 로 세척하였다. 42.57 g 습윤 생성물을 수득하였다. 수집한 염을 40.12g의 일정한 중량이 될 때까지 50 ℃ 에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 수율: 80 %.
칼륨 염
재료:
Figure pat00003
THF: 테트라히드로푸란; DI수: 탈이온수
절차:
DPB 를 300 ㎖ THF 에 용해시켰다. 탁한 용액을 접힌 여과지를 통해서 여과하였다. THF 30 ㎖ 및 물 5 ㎖ 의 혼합물에 용해시켜서 수산화칼륨 용액을 제조하였다. 수산화칼륨 용액을 DPB 용액에 0.5 시간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 용액으로부터 DPB의 칼륨 염이 형성되고 침전되었다. 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 4℃ 까지 냉각시키고, 그 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 저온의 THF로 세척하였다. 10.11g 습윤 생성물을 수득하였다. 수집한 염을 일정한 중량이 될 때까지 50 ℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 수율: 96.9 %.
리튬 염
재료:
Figure pat00004
THF: 테트라히드로푸란; DI수: 탈이온수
DPB를 30㎖ THF에 용해시켰다. 탁한 용액을 접힌 여과지를 통해서 여과하였다. THF 3㎖ 및 물 1㎖ 의 혼합물에 용해시켜서 수산화리튬 용액을 제조하였다. 수산화리튬 용액을 DPB 용액에 0.5 시간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 용액으로부터 DPB의 리튬 염이 형성되고 침전되었다. 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 4℃ 까지 냉각시키고, 그 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 저온의 THF로 세척하였다. 0.92g 습윤 생성물을 수득하였다. 수집한 염을 일정한 중량이 될 때까지 50 ℃에서 진공 오븐내에서 건조시켰다. 수율: 97.2 %.
실시예 2 나트륨 DPB 의 추가 제조
실시예 1에서, DPB를 THF에 용해시킨 후, 등몰량의 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 이 실시예는 수산화나트륨의 에탄올 용액(즉, 에탄올 중 10 % NaOH 를 제조)을 이용한다.
절차 ( THF 중 합성):
DPB (7.0 g) 를 70 ㎖ THF 에 실온에서 용해시켰다. 상기 용액에 10㎖ 의 무수 에탄올 중 1g NaOH (펠릿) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 즉시 탁도가 관찰되었고, 수분 내에 덩어리 침전이 검출되었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 두 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 15 ㎖ THF로 세척하였다. 습윤 생성물을 105℃ 에서 진공 하에 건조시켰다. 정량적 양의 DPB를 수득하였다. 생성물의 순도는 99.2 % 였고, Karl Fisher 법에 의한 물의 양은 1.26 % 였다.
절차 (에탄올 중 합성):
DPB (1.2 g) 를 무수 에탄올에 현탁시키고, 0.17 g 의 NaOH 펠릿을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 약 0.5 시간 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 추가로 두 시간 동안 교반한 후, 에탄올의 절반을 증발시켜(40 ℃ 및 100 mbar) DPB 및 NaOH를 농축시켰고, 생성물이 침전되었다. 이어서, 혼합물을 7℃ 까지 냉각시키고, 생성물을 여과하였다. 생성물의 용해를 막기 위해서 케이크를 세척하지 않았다. 정량적 수율 및 99.1 % 의 순도를 얻었다.
실시예 3 MMMDPB 의 염 형태의 제조
나트륨 염
22 g(68m㏖)의 MMMDPB 를 330㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르 및 10 ㎖ 의 메탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 60℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 메톡시드 30 % 용액 13㎖를 적가하였다. 첨가 도중에 현탁액은 맑은 용액으로 변하였고, 얼마 후에 생성물이 침전되기 시작했다. 염기의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후에 매우 미세한 나트륨 염 결정을 수득하였다.
생성물(NaMMMDPB)을 60℃ 에서 진공 오븐 내에서 3시간 동안 건조시켰다. 18.4g의 건성 나트륨염을 수득하였고, 그것의 HPLC에 의한 순도는 98.6% 인 것으로 측정되었다. 수율: 78.4 %.
실시예 4
MMMDPB 의 나트륨 염은 MMMDPB 및 DPB 의 생체이용률을 증가시키지 않음
본 연구는 개에 MMMDPB(30 ㎎/㎏) 및 MMMDPB의 나트륨 염(30 ㎎/㎏)을 경구 투약한 후, MMMDPB 및 DPB의 약동학을 비교하였다. 2 %(w/v) 수성 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)에 MMMDPB 또는 MMMDPB의 나트륨 염을 현탁시켜서, MMMDPB 및 MMMDPB 의 나트륨 염의 경구 현탁액을 제조하였다. 여덟 마리의 비글 개에 단일 경구 위관영양법에 의해서 MMMDPB 또는 MMMDPB의 나트륨 염의 경구 현탁액을 투여하였다.
투약 전 및 투약하고 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 18, 및 24 시간 후에 혈액 샘플을 얻었다. 정맥혈 (~ 1 ㎖)을 뽑고, 리튬 헤파린(항응고제)내에 모았다. 혈액 샘플을 냉장 원심분리기에서 회전시키고, 분석하기 전에 혈장을 -80℃에서 보관하였다. 직렬 질량 분석법(Tandem Mass Spectrometry) 으로 검출하는 HPLC (LLOQ = 0.25 ㎍/㎖)를 사용하여 혈장 중 MMMDPB 및 DPB를 정량화하였다. 교정 표준의 명목상 농도에 대한 피크 면적비(분석물/내부 표준) 의 가중 (1/C2) 최소제곱 선형 회귀 분석을 사용하여 교정 곡선을 얻었다. 교정 곡선을 정의하는 실행으로부터 내삽하여 농도를 얻었다. 회귀분석 및 도면은 PE Sciex Analyst 버전 1.2 소프트웨어로 생성하였다.
혈장 샘플을 해동시키고, 2㎖ 아세토니트릴을 이용하는 고체상 추출에 이어서, 직렬 질량 분석법으로 검출하는 HPLC 법을 행하였다. 크로마토그래피 조건은 다음과 같이 수행하였다:
크로마토그래피 방식: 역상
동용매 (Isocratic)/구배 방식: 동용매
이동상 유속: 1 ㎖/분
역압: (대략) 140 bar
자동시료주입기 부상 (rising) 부피: 1,000 ㎕
칼럼: Zorbax SBC18
정체 시간: 2.15 분 (DPB)
3.46 분 (MMMDPB)
MMMDPB 및 DPB 의 평균 혈장 농도는, 비글 개에 MMMDPB를 단일 경구 투약 (30㎎/㎏) 한 후(도 1)가, MMMDPB 의 나트륨 염의 경우(도 2)보다 약간 더 높았다. 비글 개에 NaMMMDPB 를 단일 정맥내 주입(15 ㎎/㎏)한 후, MMMDPB 및 DPB 의 평균 혈장 농도를 도 3 에 나타낸다.
비글 개에 MMMDPB 및 NaMMMDPB 를 경구 투여 및 NaMMMDPB를 정맥내 투여 (30 ㎎/㎏ PO, 15 ㎎/㎏ IV, n = 8) 한 후, MMMDPB 및 DPB 의 평균 약동학 변수를 표 1 에 요약한다.
MMMDPB를 경구 투여한 후보다, MMMDPB 의 나트륨 염을 경구 투여한 후, MMMDPB에 있어서의 AUC0 -t 및 C최대 가 덜했다(29.44 ㎍ㆍ시간/㎖ 대 57.41 ㎍ㆍ시간/㎖ 및 6.45 ㎍/㎖ 대 10.22 ㎍/㎖) (표 1 참조).
유사하게, MMMDPB를 경구 투여한 후보다, MMMDPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후, DPB에 있어서의 AUC0 -t 및 C최대가 덜했다(135.10 ㎍ㆍ시간/㎖ 대 193.18 ㎍ㆍ시간/㎖ 및 7.28 ㎍/㎖ 대 9.39 ㎍/㎖) (표 1 참조).
MMMDPB의 평균 경구 생체이용률은 NaMMMDPB 에 있어서 60 % (34 % - 99 % 범위) 인데 비하여, MMMDPB 를 투약한 후가 107 % (43 % - 177 % 범위) 였다. 다시 말해서, MMMDPB 를 경구 투여한 후 MMMDPB 의 절대 생체이용률 (즉, F 값) 은 1.07 이었다. MMMDPB 의 나트륨 염을 경구 투여한 후 MMMDPB 의 F 값은 0.60 이었다. 상기 데이터는 MMMDPB 의 염 형태 (즉, 나트륨) 는 MMMDPB 및 DPB 의 생체이용률을 증가시키지 않음을 나타낸다.
Figure pat00005
이와 같이, 이들 데이터는 MMMDPB의 나트륨 염의 경구 투여가 DPB의 생체이용률을 증가시키지 않음을 보여준다.
실시예 5
DPB 의 나트륨 염은 DPB 의 생체이용률을 증가시킴
개에 DPB를 직접 투여함으로써 혈관 구역에 대한 DPB 의 전달을 조사하고, 그것을 DPB의 나트륨 염과 비교하였다. 이 연구는 비글 개에 DPB (75 ㎎/㎏) 또는 DPB의 나트륨 염 (75 ㎎/㎏)의 단일 복용량을 경구 투여한 후 DPB의 약동학을 비교하였다. 28 마리의 비글 개에 DPB 및 DPB의 나트륨 염을 단일 경구 위관영양법으로 투여하였다(n = 24). 투약 전 및 투약하고 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36 및 48 시간 후에 혈액 샘플을 얻었다. HPLC(LLOQ = 0.25 ㎍/㎖)를 사용하여 혈장 중 DPB를 정량화하였다.
DPB의 평균 혈장 농도는, 비글 개에 DPB를 단일 경구 투약(75 ㎎/㎏, n = 8)한 후가(도 4), DPB의 나트륨 염의 경우(75 ㎎/㎏, n = 8) (도 5)보다 약간 더 낮았다. 비글 개에 NaDPB 를 단일 정맥내(IV) 주입(75 ㎎/㎏, T=30 분, n=4)한 후, DPB 및 DPB의 평균 혈장 농도를 도 6 에 나타낸다.
비글 개에 DPB, NaDPB를 경구 투여 및 NaDPB를 정맥내 투여(75 ㎎/㎏, n = 28) 한 후, DPB의 평균 약동학 변수를 표 2에 요약한다.
DPB 를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후, DPB에 있어서의 AUC0 -t가 더 컸다 (~ 4 배)(882.8 ㎍ㆍ시간/㎖ 대 222.1 ㎍ㆍ시간/㎖) (표 2 참조).
DPB를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후, DPB에 있어서의 C최대 가 더 컸다(~ 3 배)(54.2 ㎍/㎖ 대 18.7 ㎍/㎖)(표 2 참조).
Figure pat00006
이들 데이터는 DPB의 나트륨 염의 투여가 DPB의 생체이용률을 증가시킴을 나타낸다. DPB에 있어서 평균 AUC0 -t 및 C최대는 DPB의 경구 투여 후보다, NaDPB 의 경구 및 정맥내 투여 후가 더 컸다. NaDPB 투여 후 DPB의 절대 생체이용률은 약 58% 였다.
본 연구에서, 동일 중량의 DPB 나트륨 염 및 DPB(즉, 75 ㎎/㎏)를 투여하였음을 주의한다. 나트륨의 분자량을 고려할 때, DPB의 나트륨염과 비교시 DPB 에서는 6 % (초과(몰))이다. 이런 차이에도 불구하고, 놀랍게도, DPB 의 나트륨 염에서 AUC0 -t 및 C최대 의 상당한 증가가 관찰되었다.
실시예 6
DPB 의 나트륨 염은 DPB 의 생체이용률을 증가시킴
DPB 및 DPB의 나트륨 염의 경구 투여 후 여러 시간(24, 36 및 48 시간) 에서 DPB에 있어서의 AUC0 -t를 계산하였다. 데이터를 하기 표 3에 요약한다.
Figure pat00007
이들 데이터는 DPB 의 나트륨 염의 경구 투여가 DPB 의 경구 투여 후에 비하여 평균 AUC0 -24, AUC0 -36 및 AUC0 -48 을 증가시킴을 나타낸다.
실시예 7
DPB 및 DPB 의 나트륨 염 형태의 투여
DPB를 직접 투여함으로써 혈관 구역에 대한 DPB 의 전달을 조사하고, 그것을 DPB 의 나트륨 염과 비교하였다. 이 연구는 래트에 DPB(150 ㎎/㎏) 및 DPB의 나트륨 염(150 ㎎/㎏)을 경구 투여한 후 DPB의 약동학을 비교하였다. 54 마리의 래트에 DPB 및 DPB 의 나트륨 염을 단일 경구 위관영양법으로 투여하였다(n = 54). 각각의 처리에 이어서 동물들의 목정맥을 통해서 혈액 샘플 (대략 각각 0.5 ㎖) 얻었다. 투약하고 여러 시간 후에 3 마리의 래트/성별/시점 군으로부터의 혈액 샘플을 모아서, 투약 전 및 투약하고 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 24, 36 및 48 시간 후의 전 시점을 얻었다. 각각의 혈액 샘플을 리튬 헤파린을 포함하는 튜브 속에 모으고, 샘플들을 냉장 원심분리기에서 회전시켰다. 생성된 혈장을 분석하기 전에 -80 ℃에서 보관하였다. HPLC (LLOQ = 0.25 ㎍/㎖) 를 사용하여 혈장 중 DPB 를 정량화하였다.
DPB의 평균 혈장 농도는, Sprague-Dawley 래트에서 DPB를 단일 경구 투약 (150 ㎎/㎏, n = 18)한 후가(도 7), DPB의 나트륨 염의 경우(150 ㎎/㎏, n = 18)(도 8)보다 상당히 더 낮았다. Sprague-Dawley 래트에 NaDPB를 단일 정맥내 주입(150 ㎎/㎏, T = 30 분, n = 18)한 후, DPB의 평균 혈장 농도를 도 9 에 나타낸다.
Sprague-Dawley 래트에 DPB 및 NaDPB를 경구 투여 및 NaDPB를 정맥내 투여(150 ㎎/㎏, n = 72) 한 후, DPB의 평균 약동학 변수를 표 4에 요약한다. DPB에 있어서, AUC0 -t 및 C최대 는 DPB에 비하여 NaDPB의 경구 및 정맥내 투여 후가 더 컸다.
AUC0 -t 및 C최대는 수컷에 비해서 암컷에서 더 컸다. 표 4 에 나타낸 바와 같이, DPB 에서의 AUC0 -t는 DPB를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후가 수컷(~ 4.5 배) 및 암컷(~ 2 배)에서 더 컸다(3,414.7 ㎍ㆍ시간/㎖ 대 775.5 ㎍ㆍ시간/㎖ 및 4,037.6 ㎍ㆍ시간/㎖ 대 1,945.9 ㎍ㆍ시간/㎖) (표 4 참조).
DPB에서의 C최대는 DPB를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후가 수컷(~ 2.5 배) 및 암컷(~ 1.5 배)에서 더 컸다(86.9 ㎍/㎖ 대 38.3 ㎍/㎖ 및 104.5 ㎍/㎖ 대 74.0 ㎍/㎖)(표 4 참조).
AUC0 -t 및 C최대는 경구에 비하여 정맥내 투여한 후가 약간 더 컸다.
NaDPB의 경구 투여 후, 수컷에서 NaDPB의 절대 생체이용률(F)는 70.6 이었다. DPB의 나트륨 염의 경구 투여 후, 암컷에서 NaDPB의 F값은 87.7 이었다. 이들 데이터는 DPB의 염 형태(즉, NaDPB)가 DPB의 절대 생체이용률을 매우 증가시킴을 나타낸다.
Figure pat00008
요컨대, 이들 데이터는 DPB 의 나트륨 염의 투여가 DPB 의 생체이용률을 매우 증가시킴을 나타낸다.
실시예 8
DPB 의 나트륨 염은 DPB 의 생체이용률을 증가시킴
DPB 및 DPB의 나트륨 염의 경구 투여 후 여러 시간 (24, 36 및 48 시간) 에서 DPB 에 있어서의 AUC0 - t 를 계산하였다. 데이터를 하기 표 5 에 요약한다.
Figure pat00009
이들 데이터는 DPB의 나트륨 염의 경구 투여가 DPB의 경구 투여 후에 비하여 평균 AUC0 -24, AUC0 -36, 및 AUC0 -48 을 증가시킴을 나타낸다.
실시예 9
DPB 의 나트륨 염이 DPB 의 뇌 전달을 증가시킴
본 연구에서, DPB 의 뇌 농도를 측정하였다. 각각의 래트를 안락사시킨 후 가능한 한 빨리 뇌를 수집하였다. 그것들을 DPB 뇌 조직 농도의 측정 전에 동결기에서 -80 ℃로 보관하였다. Sprague-Dawley 래트에서 DPB 및 DPB 의 나트륨 염의 경구 투여 후 DPB 의 뇌 농도를 표 6 에 요약한다.
DPB 의 평균 뇌 농도는, Sprague-Dawley 래트에서 DPB 를 단일 경구 투약(150 ㎎/㎏, n = 18) 한 후(도 10) 가 DPB의 나트륨 염의 경우 (150 ㎎/㎏, n = 18)(도 11) 보다 상당히 더 낮았다. Sprague-Dawley 래트에서 NaDPB를 단일 정맥내 주입(150 ㎎/㎏, t = 30 분, n = 18)한 후(도 10), DPB의 평균 뇌 농도를 도 12 에 나타낸다.
혈장의 경우와 마찬가지로, NaDPB의 투여 후 DPB 의 뇌 조직 평균 농도는 일반적으로 수컷 동물에서보다 암컷 동물에서 더 컸다. 표 6 에 나타낸 바와 같이, 수컷에서의 DPB의 뇌 농도는 DPB를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후 모든 시간 간격(즉, 24, 36 및 48 시간)에서 더 컸다(각각 29.91 ㎍/g 대 3.09 ㎍/g; 23.64 ㎍/g 대 3.36 ㎍/g; 9.46 ㎍/g 대 BQL)(표 6 참조).
암컷에서의 DPB의 뇌 농도도 또한 DPB를 경구 투여한 후보다, DPB의 나트륨 염을 경구 투여한 후 모든 시간 간격(즉, 24, 36 및 48 시간)에서 더 컸다 (각각 25.80 ㎍/g 대 7.04 ㎍/g; 28.40 ㎍/g 대 6.84 ㎍/g; 14.94 ㎍/g 대 5.24) (표 6 참조).
Figure pat00010
이들 데이터는 DPB의 나트륨 염의 투여가 소화기계통으로부터 신속하고 상대적으로 광범위하게 흡수되어, 뇌에 대한 DPB의 생체이용률을 DPB의 유리산 형태의 경구 투여 후에 보이는 것에 비하여 적어도 수배 증가시킴을 나타낸다.
당업자는, 본원에 기재한 본 발명의 특정 구현예의 다수의 균등물을 인식하게 되거나, 단지 통상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있다. 본 출원에 인용한 간행물의 개시내용은 참고로 그 전체가 본원에 참고로 반영된다. 그러나, 본 발명의 범주가 앞서 기재한 특정 구현예로 한정되지 않음은 물론이다. 본 발명은 특별히 기재한 바와 달리 실행할 수 있으며, 또한 첨부한 청구의 범위의 범주 내이다.

Claims (53)

  1. 5,5-디페닐 바르비투르산의 나트륨 염, 칼륨 염, 또는 리튬 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 신경병(neurological condition) 치료용 경구용 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 고체 또는 현탁액이며, 다음 중 적어도 하나를 제공하는 것인 경구용 약제학적 조성물:
    적어도 800 ㎍ㆍ시간/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48;
    적어도 50 ㎍/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대);
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 적어도 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48;
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대); 또는
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도.
  2. 제1항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트인 경구용 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 건조형인 경구용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 적어도 90% 순도인 경구용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 적어도 95% 순도인 경구용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물이 단위 투약 형태인 경구용 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 5,5-디페닐 바르비투르산 염의 음이온 및 양이온을 동일 몰 함량으로 함유하는 것인 경구용 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 캐플릿, 분말, 과립, 현탁액, 겔 및 연질 겔로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 적어도 1,200 ㎍ㆍ시간/㎖의 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 적어도 1,500 ㎍ㆍ시간/㎖의 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 75 ㎍/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대)를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 100 ㎍/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대)를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 2 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 2.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 3 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 3.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48을 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 2 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대)를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 2.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대)를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 2 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 3 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 4 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 따른 경구용 약제학적 조성물을 신경병 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하여, 포유류에서의 5,5-디페닐 바르비투르산의 생체이용률을 향상시키는 방법으로, 상기 포유류는 인간을 제외한 포유류인, 5,5-디페닐 바르비투르산의 생체 이용률 향상 방법.
  23. 5,5-디페닐 바르비투르산의 나트륨 염, 칼륨 염, 또는 리튬 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물의, 신경병 치료가 필요한 포유류에서의 5,5-디페닐 바르비투르산의 치료적 혈중 수준 달성 방법으로서, 상기 포유류는 인간을 제외한 포유류이며, 상기 경구용 약제학적 조성물은 고체 또는 현탁액이고, 다음 중 적어도 하나를 제공하는 것인, 5,5-디페닐 바르비투르산의 치료적 혈중 수준 달성 방법:
    적어도 800 ㎍ㆍ시간/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48;
    적어도 50 ㎍/㎖ 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대);
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 적어도 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 AUC0 -48;
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 Cmax (최대); 또는
    동량의 5,5-디페닐 바르비투르산의 유리산 형태를 경구 투여하여 제공되는 것보다 1.5 배 이상 더 큰 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 신경병은 경련, 발작, 간질, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 척수 손상, 불안증, 신경성 긴장, 및 운동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 신경병은 떨림, 근육긴장이상, 무도병, 무정위운동증, 눈꺼풀연축, 편무도병, 간대성근경련, 국소성 근육긴장이상, 손가락 경련, 기운목, 파킨슨 질환, 본태성 떨림, 양성 떨림, 가족성 떨림, 틱 장애, 뚜렛(Tourette) 증후군, 특발성 근육긴장이상, 진행성 핵상마비 및 윌슨 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 운동 장애인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 신경병은 뇌 허혈 또는 간질로부터 선택되는 것인, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 신경병은 본태성 떨림 또는 파킨슨 질환으로부터 선택되는 것인, 방법.
  28. 제22항 또는 제23항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 투여하여, 투여 24 시간 후 20 ㎍/g 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 방법.
  29. 제22항 또는 제23항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 투여하여, 투여 36 시간 후 20 ㎍/g 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 방법.
  30. 제22항 또는 제23항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염을 투여하여, 투여 48 시간 후 8 ㎍/g 이상의 5,5-디페닐 바르비투르산의 뇌 농도를 제공하는 것인, 방법.
  31. 제22항 또는 제23항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 0.5 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏의 투여량(dosage)으로 투여되는 것인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 2 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 3 ㎎/㎏ 내지 15 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 5 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 투여량으로 투여되는 것인, 방법.
  35. 제22항 또는 제23항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 1일당 30 ㎎ 내지 3,000 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염이 1일당 60 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 나트륨 염이 1일당 150 ㎎ 내지 900 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 나트륨 염이 1일당 300 ㎎ 내지 600 ㎎의 양으로 투여되는 것인, 방법.
  39. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 1일 1회 투여되는 것인, 방법.
  40. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 1주일 이상 투여되는 것인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 경구용 약제학적 조성물은 2주 이상 투여되는 것인, 방법.
  42. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 포유류는 개(dog)인, 방법.
  43. a) 5,5-디페닐 바르비투르산을 유기 용매 및 염기와 화합(combine)시켜 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 형성하는 단계; 및
    b) 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 단리하는 단계:
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 경구용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 염기는 에탄올 내에서 화합되는 것인, 약학 조성물의 제조 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 염기를 제 2 용매에 용해시키고, 용액 중의 염기를 유기 용매 중의 5,5-디페닐 바르비투르산 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  46. 제43항에 있어서, a) 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 에탄올, n-프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸린, 디메틸설폭시드, 설포란, 아세토니트릴 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 유기 용매에 5,5-디페닐 바르비투르산을 용해시키는 단계;
    b) 용해된 5,5-디페닐 바르비투르산 용액에 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염기를 첨가하여, 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 형성하는 단계; 및
    c) 상기 5,5-디페닐 바르비투르산의 염 형태를 단리시키는 단계:
    를 포함하는 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 유기 용매가 테트라히드로푸란인, 제조 방법.
  48. 제46항에 있어서, 단계 b)에서 상기 염기 및 용해된 5,5-디페닐 바르비투르산이 1:1의 몰비로 존재하는 것인, 제조 방법.
  49. 제46항에 있어서, 단리 단계를 여과에 의해서 수행하는 것인, 제조 방법.
  50. 제46항에 있어서, 5,5-디페닐 바르비투르산의 단리된 염 형태의 세척 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  51. 제46항에 있어서, 상기 염 형태가 나트륨 5,5-디페닐 바르비투레이트인 제조 방법.
  52. 제1항에 있어서, 상기 신경병은 경련, 발작, 간질, 뇌 허혈, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 척수 손상, 불안증, 신경성 긴장, 및 운동 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구용 약제학적 조성물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 신경병은 떨림, 근육긴장이상, 무도병, 무정위운동증, 눈꺼풀연축, 편무도병, 간대성근경련, 국소성 근육긴장이상, 손가락 경련, 기운목, 파킨슨 질환, 본태성 떨림, 양성 떨림, 가족성 떨림, 틱 장애, 뚜렛(Tourette) 증후군, 특발성 근육긴장이상, 진행성 핵상마비 및 윌슨 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 운동 장애인, 경구용 약제학적 조성물.
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