CN105254612A - 一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明为一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用。具体制备方法为：1）硫辛酸溶解于溶剂中，加入H2O2溶液反应；2）将步骤1）中得到的体系于20-25℃反应，采用TLC检测反应进程；3）当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2；4）待H2O2完全分解后，采用硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩；5）将步骤4）中得到的残余物采用硅胶柱分离，PE/EA=5:1，得到黄色液体；6）将黄色液体在室温下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。从本申请可清楚硫辛酸氧化杂质的降解机理和途径，提供了制备杂质的方法和监控条件，保障了产品在生产、贮藏过程中杂质的可控，填补了上市产品中无此杂质的制备方法和监控。

Description

一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体为一种硫辛酸杂质及其制备方法和应用。
背景技术
硫辛酸(alphalipoicacid)是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。
硫辛酸是一个非亲水溶性的抗氧化成分，它却同时可以在水溶性和非水溶性环境下发挥抗氧化作用，对于糖尿病及酒精或化学毒性物质所造成的神经病变，具有治疗效果，同时也有助于长期过渡受刺激的肝细胞的修复。德国医学界将高剂量的硫辛酸归类为，糖尿病或酒精及化学物质引起的多发性神经病变的治疗用药。
硫辛酸原料药及制剂降解很容易氧化产生杂质(氧化杂质)，此杂质容易超出杂质鉴定限度，给临床用药带来安全隐患，而且硫辛酸氧化杂质没有相关毒理、药理安全性资料，临床的可控性非常差。为了保障临床用药安全，我们对此杂质进行了深入研究并制备出此杂质，进行结构确定及质控方法建立，来保障产品在生产、贮藏、运输、临床使用符合设置安全性限度(0.2％)。
经检索国内外专利，均是制剂处方和工艺领域的发明专利，重点是固体制剂领域，对这些专利进行分析，在发明文件中没有提出硫辛酸氧化杂质的研究。
对国内外研究文献进行检索，也没有发现针对此杂质进行的相关研究和报道；对著名药典(EP，USP，JP，BP，Chp等)进行检索，该杂质在各标准中均未收载并规定限度。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种硫辛酸的杂质，并针对硫辛酸氧化杂质的研究对于控制硫辛酸制剂的质量具有重要意义。
为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
一种硫辛酸杂质，其具有如下式1或式2所示结构：
制备上述所述的硫辛酸杂质的方法包括以下步骤：
1)将硫辛酸溶解于溶剂中，硫辛酸的质量g与溶剂的体积ml比为1:10，加入H2O2溶液反应；以硫辛酸的质量计，H2O2的添加量为10～35％；
2)将步骤1)中得到的体系于20-25℃反应，采用TLC检测反应进程；
3)当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2；MnO2的添加量与硫辛酸的质量比为1：1；
4)待H2O2完全分解后，采用硅藻土过滤，滤液于-0.2MPa，15～25℃的条件下进行减压浓缩成淡黄色油状物；
5)将步骤4)中得到的淡黄色油状物采用硅胶柱分离，PE/EA(v)＝5:1，得到黄色液体；
6)将黄色液体在室温下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。
步骤1)中所述的溶剂为极性溶剂，可以为乙腈、甲醇或二氯甲烷。
步骤1)中所述H2O2溶液的质量分数为10％-35％，H2O2溶液是在搅拌的条件下滴加进入反应体系。
在上述方法中，步骤2)具体而言是在反应完成后，向反应液中加入适量的MnO2淬灭反应，硅藻土过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物，柱分离纯化。
采用本方法制备的硫辛酸杂质，从其制备方法即可看出，采用高效液相色谱法(HPLC法)监控硫辛酸氧化杂质，同时监控产品中硫辛酸氧化杂质情况，清楚硫辛酸氧化杂质的降解机理和途径，保障了产品在生产、贮藏过程中杂质的可控。
与现有技术相比，本发明的积极效果体现在：
清楚硫辛酸氧化杂质的降解机理和途径，并提供了制备杂质的方法和监控条件，保障了产品在生产、贮藏过程中杂质的可控，填补了上市产品中无此杂质的制备方法和监控。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1：
编号 物料名称 单位比 投料比 投料量
硫辛酸 g/g 1.0 1.0g
① 30％H2O2 g/mL 0.8 0.39mL
② 30％H2O2 g/mL 5 2.42mL
乙腈 g/mL 10 10mL
1)将硫辛酸溶于乙腈中，之后加入质量百分含量为30％H2O2；
2)体系于20-25□反应，TLC检测反应进程；
3)原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2，MnO2的添加量与硫辛酸的质量比为1：1；
4)待H2O2完全分解后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩；
5)残余物硅胶柱分离(PE/EA的体积比＝5:1)，得到黄色液体；
6)将黄色液体在室温下(15～25℃)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体即为硫辛酸杂质。
实施例2：
编号 物料名称 单位比 投料比 投料量
硫辛酸 g/g 1.0 1.0g
① 10％H2O2 g/mL 0.8 1.2mL
② 10％H2O2 g/mL 5 7.3mL
甲醇 g/mL 10 10mL
1)将硫辛酸溶于甲醇中，之后加入10％H2O2；
2)体系于20-25℃反应，TLC检测反应进程；
3)原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2，MnO2的添加量与硫辛酸的质量比为1：1；
4)待H2O2完全分解后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩；
5)残余物硅胶柱分离(PE/EA的体积比＝5:1)，得到黄色液体。
6)将黄色液体在室温下(15～25℃)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体即为硫辛酸杂质。
实施例3：
编号 物料名称 单位比 投料比 投料量
硫辛酸 g/g 1.0 1.0g
① 15％H2O2 g/mL 0.8 0.8mL
② 15％H2O2 g/mL 5 4.84mL
二氯甲烷 g/mL 10 10mL
1)硫辛酸溶于二氯甲烷中，之后加入15％H2O2；
2)体系于20-25□反应，TLC检测反应进程；
3)原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2，MnO2的添加量与硫辛酸的质量比为1：1；
4)待H2O2完全分解后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩；
5)残余物硅胶柱分离(PE/EA的体积比＝5:1)，得到黄色液体；
6)将黄色液体在室温下(15～25℃)旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。
过柱分离后的杂质进行了结构确证如下：
仪器型号：AgilentG6230TOFMS高分辨质谱仪。
测试条件：电离方式：ES电离源、正离子模式；扫描范围50m/z～3000m/z。
质谱解析：正离子模式下，ES电离源激发样品主要得到相应化合物分子离子峰或氢、钠、钾离子峰。由AgilentG6230TOF高分辨质谱测定供试品①和②所得离子峰精确质荷比分别为245.0284和245.0285，仪器分析得到的分子组成为[C8H14O3S2+Na]+；结合该氧化杂质的分子式为C8H14O3S2，精确分子量为222.0384，根据分析可知高分辨质谱所得离子峰为供试品的[M+Na]+峰，得知硫辛酸在此氧化条件下得到的氧化杂质为单氧化物。
仪器型号：BrukerAV□-400MHz核磁共振仪。
测定方法：TMS为内标，CDCl3为溶剂，常规方法测定。
核磁共振氢谱测定数据：(注：结构式中的碳原子序号为非系统命名，仅用于谱图的解析)。
核磁共振氢谱及其氢氢相关谱解析：供试品的分子中有28个H，其结构见分子结构式，分别属于12个CH2、2个CH、2个COOH。1H-NMR检测结果共有23个H，包括2个活泼氢，与供试品结构上H个数及性质相符。表明供试品为混合物；结合HRMS检测结果得知供试品中单氧化杂质混合物的比例为3:2。将供试品1H-NMR谱数据按化学位移δH从大到小依次列于表中。
表.供试品1H-NMR测定数据及解析
经过结构确证的硫辛酸氧化杂质，进行了检测方法的建立如下：
检测方法：高效液相色谱法测(HPLC)
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如C18；150mm×4.6mm,5μm)
流动相：甲醇-0.005mol/L磷酸二氢钾(用磷酸调pH值3.0)-乙腈(体积比为51：41：8)为流动相
检测波长：215nm；流速：1.2ml/min；柱温：35□
系统适用性：系统适应性：硫辛酸的理论踏板数不低于2000，硫辛酸峰与相邻杂质峰间的分离度应符合要求，拖尾因子不的大于2.0。
测定浓度：1.0mg/ml
稀释剂：乙腈-0.7g/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH值至3.6)(体积比为1:1)
进样量：20μl
按此色谱监控条件，提供硫辛酸氧化杂质稳定性考察数据表

Claims (6)

1.一种硫辛酸杂质，其特征在于该杂质具有如下式1或式2所示结构：
2.一种制备如权利要求1中所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将硫辛酸溶解于溶剂中，硫辛酸的质量g与溶剂的体积ml比为1:10，加入H2O2溶液反应；以硫辛酸的质量计，H2O2的添加量为10～35％；
2)将步骤1)中得到的体系于20-25℃反应，采用TLC检测反应进程；
3)当TLC检测显示原料完全消失后，向反应体系加入适量的MnO2；MnO2的添加量与硫辛酸的质量比为1：1；
4)待H2O2完全分解后，采用硅藻土过滤，滤液于-0.2MPa，15～25℃的条件下进行减压浓缩；
5)将步骤4)中得到的残余物采用硅胶柱分离，以体积计，PE/EA＝5:1，得到黄色液体；
6)将黄色液体在室温下旋转蒸发抽去溶剂，得到淡黄色固体。
3.根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的溶剂为极性溶剂。
4.根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的溶剂为乙腈、甲醇或二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述H2O2溶液的质量分数为10％-35％。
6.一种权利要求2-5中任意一项权利要求所述的硫辛酸杂质的制备方法制备硫辛酸杂质的应用，其特征在于：该硫辛酸杂质用于控制硫辛酸制剂的质量。
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