CN106596795A - 一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)流动相的制备；将磷酸氢二钾溶液用磷酸调节pH值至9.0后，过滤，加入乙腈，混匀后进行超声处理，得到流动相；2)对照品溶液的制备；将称量好的乙二胺置于容器中，加水稀释，得到浓度范围为3.75mg/ml～11.25mg/ml的乙二胺溶液；3)供试品溶液的制备；取硫辛酸注射液样品溶液，作为供试品溶液；4)测定；将步骤2)中得到的对照品溶液注入液相色谱仪进行测定，得到标准曲线；将步骤3)中得到的供试品溶液，注入液相色谱仪进行测定；所述测定过程中：色谱柱为waters X‑bridge Amide 4.6mm×150mm，3.5μm；流速为0.8ml/min～1.2ml/min；柱温为30℃～40℃；进样量为10μl；采集时间为15min；检测器为示差折光检测器；检测器温度为40℃。
Description
技术领域
本发明涉及检测方法领域，具体是一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法。
背景技术
硫辛酸，亦称α-硫辛酸，最早是从猪肝脏中分离提取的一种类维生素物质，具有很强的抗氧化活性，目前可通过化学合成得到。在临床上使用硫辛酸治疗糖尿病神经病变已有40余年历史。目前硫辛酸在国内外广泛应用，在我国，硫辛酸注射液作为处方药在临床上用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常症状。
原研的硫辛酸注射液为德国进口(商品名：奥力宝)，其处方组成为硫辛酸、助溶剂乙二胺与注射用水。硫辛酸水中溶解度小，乙二胺作为助溶剂可以有效增加其溶解度，并能提高硫辛酸注射液热稳定性效果。乙二胺的使用量对于产品的热稳定性很关键。
因此准确测定原研药中乙二胺的含量，对仿制硫辛酸注射液非常重要。
目前有文献报道采用气相色谱仪测定氨茶碱及其制剂中乙二胺的含量，但经试验证明，该方法并不适用于硫辛酸注射液中乙二胺含量测定，其原因为乙二胺与硫辛酸结合成盐，加入强碱后仍无法有效解离。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中，乙二胺在原研药中的含量难以准确测定等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)流动相的制备
将磷酸氢二钾溶液用磷酸调节pH值至9.0后，过滤，加入乙腈，混匀后进行超声处理，得到流动相；
所述磷酸氢二钾溶液的浓度范围为1.14g/L～3.42g/L；
所述磷酸氢二钾溶液和乙腈的体积比为(750～850)︰(150～250)；
2)对照品溶液的制备
将称量好的乙二胺置于容器中，加水稀释，得到浓度范围为3.75mg/ml～11.25mg/ml的乙二胺溶液；
所述对照品溶液的浓度为C1；
3)供试品溶液的制备
取硫辛酸注射液样品溶液，作为供试品溶液；
所述供试品溶液的浓度为C2；
4)测定
4.1)将步骤2)中得到的对照品溶液和将步骤3)中得到的供试品溶液，分别注入液相色谱仪进行测定，得到对照品溶液和供试品溶液的高效液相色谱检测结果；
所述测定过程中：色谱柱为waters X-bridge Amide 4.6mm×150mm，3.5μm；
流速为0.8ml/min～1.2ml/min；柱温为30℃～40℃；进样量为10μl；采集时间为15min；检测器为示差折光检测器；检测器温度为40℃；
4.2)根据步骤4.1)中得到的高效液相色谱检测结果，计算得到乙二胺的峰面积；
所述对照品溶液中，乙二胺的峰面积为A1；
所述供试品溶液中，乙二胺的峰面积为A2；
4.3)计算硫辛酸注射液中乙二胺含量；
所述硫辛酸注射液中乙二胺含量C2＝A2×C1/A1；
所述对照品溶液和供试品溶液的进样量一致。
进一步，所述步骤1)中的磷酸氢二钾溶液的pH值范围在8.5～9.5。
进一步，所述步骤1)中磷酸氢二钾溶液的浓度范围为1.14g/L～3.42g/L。
进一步，所述步骤1)中磷酸氢二钾溶液和乙腈的体积比为(750～850)︰(150～250)。
进一步，所述柱温为30℃～40℃
值得说明的是：
1)在实验过程中尝试采用安捷伦气相色谱仪，色谱柱DB-624，直接进样的方法，但结果发现乙二胺峰形较差，且回收率较低。
可能原因为：乙二胺为碱性有机溶剂，具有较强的吸附性，对峰形有较大的影响；本产品中硫辛酸会与强碱乙二胺形成盐，为使乙二胺充分解离，尝试了加入过量的20％氨水和10％的1mol/L的氢氧化钠进行碱处理，但回收率仍较低，乙二胺并未完全解离出来；因此考虑采用液相方法进行测定。
2)在液相分析方法的开发过程中，选用不同类型的色谱柱进行比较，结果表明杂化颗粒柱和阴离子柱峰型较差，氨基柱分离效果最好，可以很好地分离硫辛酸、乙二胺，并能在相对较短的时间内完成乙二胺的测定。故选择氨基柱为工作色谱柱。
3)经过不同pH值作为流动相的尝试，结果表明，在酸性条件下硫辛酸和乙二胺保留时间相近，无法达到有效分离，碱性条件下，乙二胺与硫辛酸很好分离，分离度能够满足要求。
综上所述，本发明根据乙二胺及硫辛酸的性质，采用高效液相色谱法，建立了硫辛酸注射液中乙二胺的含量检测方法。该方法为硫辛酸注射液仿制中的质量对比提供了参考。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明中的方法快速简便、重复性好、可靠，为全面对比原研产品的质量提供了参考。
附图说明
图1为空白组的液相色谱图；
图2为对照品的液相色谱图；
图3为供试品的液相色谱图；
图中：1为硫辛酸所在峰；2为乙二胺所在峰。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1：
一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)流动相的制备
取磷酸氢二钾约2.28g，置1000ml水中溶解，用磷酸调节pH值为9.0，用0.22μm滤膜过滤。取800ml，加入200ml乙腈，混匀，超声脱气，得到制备好的流动相；
2)对照品溶液的制备
精密称取乙二胺约154mg，置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；所述乙二胺的浓度为7.7mg/mL；
所述乙二胺为成都科龙所产，批号：1508009，分析纯。
3)供试品溶液的制备
取硫辛酸注射液样品溶液，作为供试品溶液；
所述硫辛酸注射液样品溶液为硫辛酸注射液(自制样品，批号：160501、160502、160503)；
4)测定
4.1)将步骤2)中得到的对照品溶液和将步骤3)中得到的供试品溶液，分别注入液相色谱仪进行测定，得到对照品溶液和供试品溶液的高效液相色谱检测结果；
所述测定过程中：色谱柱为waters X-bridge Amide 4.6mm×150mm，3.5μm；
流速为1.0ml/min；柱温为35℃；进样量为10μl；采集时间为15min；检测器为示差折光检测器；检测器温度为40℃。
测定过程中使用的仪器包括：Agilent 1200液相色谱仪(配RID检测器)(美国安捷伦有限公司)；Mettler XS205电子分析天平(精度0.00001g，瑞士Mettler Toledo公司)。
4.2)根据步骤4.1)中得到的高效液相色谱检测结果，计算得到3批自制样品中乙二胺的峰面积；
所述对照品溶液中，乙二胺的峰面积为591884；所述供试品溶液中，乙二胺的峰面积分别为599570(批号160501)、595727(批号160502)、590346(批号160503)；
4.3)计算3批样品中乙二胺含量；
所述3批自制样品中乙二胺含量分别为7.80mg/ml(批号160501)、7.75mg/ml(批号160502)、7.68mg/ml(批号160503)。
实施例2：
2-1专属性试验
精密吸取实施例1中，对照品溶液、供试品溶液和空白(纯化水)各10μl，分别注入液相色谱仪，按照实施例1中的步骤4)进行测定。
测定的色谱图如图1～图3所示，图1为空白组的液相色谱图，图2为对照品的液相色谱图，图3为供试品的液相色谱图；图中：1为硫辛酸；2为乙二胺。
结果：样品中乙二胺色谱峰的保留时间约为3.2min，该峰与其相邻色谱峰的分离度＞1.5，理论板数以乙二胺计不小于3000；空白溶剂峰不干扰乙二胺的检测。
2-2线性关系试验
1)精密称取乙二胺1500mg，置20mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为线性储备液(约含乙二胺75mg/mL)；
2)分别精密量取步骤1)中得到的线性贮备液5、8、10、12、15ml，置于100ml量瓶中，加纯化水至刻度，稀释成不同浓度的系列线性溶液。
按照实施例1中步骤4)的色谱条件分别进样分析；以峰面积(y)为纵坐标、质量浓度(x)为横坐标，进行线性回归，得回归方程为：y＝77604x+882.76(r＝0.9996)。
结果表明：乙二胺在3.75mg/ml～11.25mg/ml浓度范围内与其峰面积积分值呈良好线性关系。
2-3精密度试验
精密吸取实施例1中的步骤2)制备得到的对照品溶液10μl，按照实施例1中步骤4)的色谱条件，连续进样6次，记录色谱图，计算乙二胺峰面积的RSD。
结果：RSD为0.6％，低于2.0％，说明仪器精密度良好。
2-4稳定性试验
取实施例1中的步骤2)制备得到的对照品溶液室温放置，分别于放置0、1、2、4、6、8h后，精密吸取对照品溶液10μl；
按照实施例1中步骤4)的色谱条件，进样检测，记录色谱图，计算乙二胺峰面积的RSD。
结果：RSD为0.5％，说明溶液在8h内稳定性良好。
2-5重复性试验
取实施例1中硫辛酸注射液(批号：160501)，共6份，按照实施例1中步骤4)的色谱条件，进样测定，并计算乙二胺的含量。
结果：6份样品中，乙二胺平均含量为7.75％，在7.65％～7.86％范围内，RSD为1.1％，本方法重复性良好。
2-6加样回收率试验
精密称取9份硫辛酸原料约300mg，分别置于10ml量瓶中，再移取“2-2”中制备的线性储备液0.5ml、1.0ml、2.0ml各3份，置于量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度；
以实施例1中的步骤2)中制备的对照品溶液，作为对照；
分别按照实施例1中步骤4)的色谱条件进样，计算回收率，结果见表1。
表1
由表1可知，平均回收率为101.0％，RSD为1.2％，符合要求。
2-7原研药中乙二胺含量测定
采用实施例1中建立的方法，分析了1批原研样品；
结果：原研样品中为7.70mg/ml。
因此，本发明中的方法快速简便、重复性好、可靠，为全面对比原研产品的质量提供了参考。
Claims (5)
1.一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)流动相的制备
将磷酸氢二钾溶液用磷酸调节pH值至8.5～9.5后，过滤，加入乙腈，混匀后进行超声处理，得到流动相；
所述磷酸氢二钾溶液的浓度范围为1.14g/L～3.42g/L；
所述磷酸氢二钾溶液和乙腈的体积比为(750～850)︰(150～250)；
2)对照品溶液的制备
将称量好的乙二胺置于容器中，加水稀释，得到浓度范围为3.75mg/ml～11.25mg/ml的乙二胺溶液；
所述对照品溶液的浓度为C1；
3)供试品溶液的制备
取硫辛酸注射液样品溶液，作为供试品溶液；
所述供试品溶液的浓度为C2；
4)测定
4.1)将步骤2)中得到的对照品溶液和将步骤3)中得到的供试品溶液，分别注入液相色谱仪进行测定，得到对照品溶液和供试品溶液的高效液相色谱检测结果；
所述测定过程中：色谱柱为waters X-bridge Amide4.6mm×150mm，3.5μm；
流速为0.8ml/min～1.2ml/min；柱温为30℃～40℃；进样量为10μl；采集时间为15min；检测器为示差折光检测器；检测器温度为40℃；
4.2)根据步骤4.1)中得到的高效液相色谱检测结果，计算得到乙二胺的峰面积；
所述对照品溶液中，乙二胺的峰面积为A1；
所述供试品溶液中，乙二胺的峰面积为A2；
4.3)计算硫辛酸注射液中乙二胺含量；
所述硫辛酸注射液中乙二胺含量C2＝A2×C1/A1。
2.根据权利要求1所述的一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于：所述步骤1)中流动相的pH值范围为8.5～9.5。
3.根据权利要求1所述的一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于：所述步骤1)中磷酸氢二钾溶液的浓度范围为1.14g/L～3.42g/L。
4.根据权利要求1所述的一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于：所述步骤1)中磷酸氢二钾溶液和乙腈的体积比为(750～850)︰(150～250)。
5.根据权利要求1所述的一种测定硫辛酸注射液中乙二胺含量的方法，其特征在于：所述柱温为30℃～40℃。
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