CN107966498A - 一种检测艾代拉里斯中溶剂残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测艾代拉里斯中溶剂残留的方法，具体涉及用气相色谱检测艾代拉里斯中多种有机溶剂残留的方法。本发明的方法包括：1)制备艾代拉里斯的N,N‑二甲基甲酰胺溶液，作为供试品溶液；2)将全部待检测有机溶剂与N,N‑二甲基甲酰胺混合，作为混合对照品溶液；3)将步骤1)得到的供试品溶液和步骤2)得到的混合对照品溶液分别经气相色谱检测，得到色谱图；4)根据外标法，以峰面积计算艾代拉里斯中所述待检测有机溶剂的含量。本发明的检测方法，可以简便、快捷、准确地检测艾代拉里斯中待检测有机溶剂的残留量。并且，本发明的检测方法适用性、耐用性、精密度、灵敏度、准确度、重复性和回收率良好，供试品溶液稳定性良好，改善了该药物的质量控制方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测艾代拉里斯中溶剂残留的方法，具体涉及用气相色谱检测艾代拉里斯中多种有机溶剂残留的方法，属于药物分析领域。
背景技术
药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。为此，各国药典均要求对原料药进行溶剂残留检查，以控制生产过程中使用的有机溶剂或挥发性杂质在原料药中的残留量，从而保证用药安全。
艾代拉里斯，又名艾代拉利司(Idelalisib)。艾代拉里斯是由美国艾科斯公司原研、吉利德科学开发的一种磷酸肌醇-3-激酶抑制剂。该药于2014年7月经美国FDA批准上市用于治疗3种B细胞血癌；和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病；作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤，商品名为Zydelig。由于该化合物合成工艺中往往需要使用多种溶剂，是否能够进行高效的溶剂残留检测，成为该药物质量控制的重要影响因素之一。同时，开发适用性、耐用性、精密度、准确度和回收率等良好的检测方法，也成为业内研究的方向。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种艾代拉里斯中溶剂残留的检测方法，包括：
1)制备艾代拉里斯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，作为供试品溶液；
2)将全部待检测有机溶剂与N,N-二甲基甲酰胺混合，作为混合对照品溶液；
3)将步骤1)得到的供试品溶液和步骤2)得到的混合对照品溶液分别经气相色谱检测，得到色谱图；
4)根据外标法，以峰面积计算艾代拉里斯中所述待检测有机溶剂的含量。
根据本发明，气相色谱检测可以使用毛细管色谱柱，优选聚硅氧烷毛细管色谱柱进行。作为实例，可以使用Agilent DB-624色谱柱(例如30m×0.32mm×0.25μm型号)。
所述色谱柱的柱温可以为不超过240℃，优选不超过230℃。
所述色谱柱的升温速率可以为5℃/min～30℃/min，例如10℃/min～20℃/min。
作为实例，所述色谱柱的起始温度为38～42℃(如40℃)，维持1～5分钟(如2分钟)，以10℃/min的速率升温至115～125℃(如120℃)，维持0～2分钟，以20℃/min的速率升温至115～225℃(如220℃)，维持5～10分钟(如7分钟)；
根据本发明，所述方法还可以包括使用火焰离子检测器(FID)进行检测。
优选地，所述火焰离子检测器(FID)的温度可以是245-255℃，如248-252℃，例如250℃。
所述气相色谱的进样方式可以为分流直接进样，进样口温度可以是198-202℃；分流比可以为15～30:1；流速可以为0.9～1.1ml/ml。
优选地，所述进样口温度可以是200℃；进样分流比可以是25:1；载气可以为氮气，流速可以为1ml/min；进样量优选为1μl。
根据本发明，所述待检测有机溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶中的一种或多种。
根据本发明，所述供试品溶液中艾代拉里斯的浓度可以是50mg/ml。
根据本发明，所述混合对照品溶液中，各待检测有机溶剂的浓度可以是10～250μg/100ml。例如，乙醇浓度可以为250μg/100ml、异丙醇浓度可以为250μg/100ml、乙腈浓度可以为20.5μg/100ml、二氯甲烷浓度可以为30μg/100ml、正己烷浓度可以为14.5μg/100ml、乙酸乙酯浓度可以为250μg/100ml、二氢吡喃浓度可以为50μg/100ml、吡啶浓度可以为10μg/100ml。
本发明所述的对照品溶液是指将待检测有机溶剂中的一种与N,N-二甲基甲酰胺混合得到的溶液。根据本发明，所述对照品溶液中，各待检测有机溶剂的浓度可以分别为10～250μg/ml。例如，乙醇浓度可以为250μg/ml、异丙醇浓度可以为250μg/ml、乙腈浓度可以为20.5μg/ml、二氯甲烷浓度可以为30μg/ml、正己烷浓度可以为14.5μg/ml、乙酸乙酯浓度可以为250μg/ml、二氢吡喃浓度可以为50μg/ml、吡啶浓度可以为10μg/ml。
优选地，所述混合对照品溶液由所述对照品溶液配制。
优选地，本发明检测方法所得结果的合格标准可以是：按外标法以峰面积计算，本品含乙醇、异丙醇不得过0.5％，含乙腈不得过0.041％，含二氯甲烷不得过0.06％，含正己烷不得过0.029％，含乙酸乙酯不得过0.5％，二氢吡喃不得过0.1％，含吡啶不得过0.02％。
根据本发明的检测方法，还可以包括下列步骤I至VII中的一个或多个：
I.系统适用性试验
取待检测有机溶剂各自的对照品溶液和所有待检测有机溶剂的混合对照品溶液，分别进样，记录色谱图；
II.精密度试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为精密度溶液，平行配制多份，分别进样，记录色谱图；
III.线性试验
分别配制待检测有机溶剂的对照品溶液，等比例稀释后，进样，以待检测有机溶剂对照品的峰面积为纵坐标，以待检测有机溶剂浓度为横坐标建立线性回归曲线；
IV.准确度试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，根据如下公式计算回收率：回收率％＝(测得量-样品量)/加样量×100％；
V.检测限及定量限试验
依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释待检测有机溶剂对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限，分别进样，记录色谱图；
VI.溶液稳定性试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为稳定性溶液，分别于0h，6h，12h，18h，25h后直接进样，记录色谱图；
优选地，艾代拉里斯与待检测有机溶剂对照品溶液的质量体积比为5mg:1μl；
优选地，称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液后，还加入N,N-二甲基甲酰胺，得到稳定性溶液。其中，艾代拉里斯与稳定性溶液的质量体积比可以为例如50mg:1ml。
VII.耐用性试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为耐用性溶液，分别考察改变进样口温度198～202℃、初始柱温温度38～42℃、检测器温度248～252℃、柱流量变化0.9～1.1ml/min、及更换色谱柱情况下该方法的耐用性情况。
优选地，艾代拉里斯与待检测有机溶剂对照品溶液的质量体积比为5mg:1μl；
优选地，称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液后，还加入N,N-二甲基甲酰胺，得到耐用性溶液。其中，艾代拉里斯与耐用性溶液的质量体积比可以为例如50mg:1ml。
有益效果
申请人发现，采用本发明的检测方法，可以简便、快捷、准确地检测艾代拉里斯中待检测有机溶剂的残留量。并且，本发明的检测方法适用性、耐用性、精密度、灵敏度、准确度、重复性和回收率良好，供试品溶液稳定性良好，改善了该药物的质量控制方法。
附图说明
图1为乙醇系统适用性试验气相色谱图(1.乙醇；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图2为异丙醇系统适用性试验气相色谱图(1.异丙醇；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图3为乙腈系统适用性试验气相色谱图(1.乙腈；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图4为二氯甲烷系统适用性试验气相色谱图(1.二氯甲烷；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图5为正己烷系统适用性试验气相色谱图(1.正己烷；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图6为乙酸乙酯系统适用性试验气相色谱图(1.乙酸乙酯；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图7为二氢吡喃系统适用性试验气相色谱图(1.二氢吡喃；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图8为吡啶系统适用性试验气相色谱图(1.吡啶；2.N,N-二甲基甲酰胺)；
图9为乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶混合溶液系统适用性试验气相色谱图(1.乙醇；2.异丙醇；3.乙腈；4.二氯甲烷；5.正己烷；6.乙酸乙酯；7.二氢吡喃；8.吡啶；9.N,N-二甲基甲酰胺)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于示例性地对本发明的技术方案进行说明，而并非旨在限制本申请的保护范围。并且，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样属于本申请保护的范围。
1.仪器与试剂
仪器：岛津气相色谱(GC2014-HS20)，检测器FID，岛津色谱工作站；PE气相色谱(Clarus680-TurboMatrix 40)，PE色谱工作站。
所用的艾代拉里斯是由湖北生物医药产业技术研究院有限公司制造(批号：151203)，所用试剂均为色谱纯。
除非另有说明，其他原料或试剂均为商购可得。
2.色谱条件
色谱柱Agilent DB-624(30m×0.32mm×0.25μm)，起始温度为40℃，维持2分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，维持0分钟，以每分钟20℃的速率升温至220℃，维持7分钟；火焰离子检测器(FID)；进样口温度200℃，检测器(FID)温度250℃；分流比25:1；载气为氮气，流速1ml/min；直接进样，进样量1μl。
3.溶剂配制
精密称取乙醇2.5g、异丙醇2.5g、乙腈0.205g、二氯甲烷0.3g、正己烷0.145g、乙酸乙酯2.5g、二氢吡喃0.5g、吡啶0.1g，分别以N,N-二甲基甲酰胺溶解并定容于100ml容量瓶中，作对照品储备液；
再精密量取上述储备液1ml置于100ml容量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺定容至刻度，摇匀，制成浓度为每1ml中分别含乙醇250μg、异丙醇250μg、乙腈20.5μg、二氯甲烷30μg、正己烷14.5μg、乙酸乙酯250μg、二氢吡喃50μg、吡啶10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
精密量取乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品储备液各1ml，置于100ml容量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺定容至刻度，混合均匀，制成八种溶剂的混合对照品溶液。
4.样品测定
一、系统适用性试验
精密量取乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品溶液，各取1μl对照品溶液，混合，直接进样，混合对照溶液连续进6针。
在上述色谱条件下各组分均得到较好的分离，各组分保留时间及分离度见表1，系统适用性谱图见附图1-9，混合对照溶液连续进6针，各组份峰面积的RSD结果见表2。结果表明，RSD均在3％以内。
表1各组份保留时间及分离度测定结果
表2各组份系统适用性峰面积RSD
二、精密度试验
取艾代拉里斯适量，精密称量，分别加入乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品溶液作为精密度溶液，平行配制6份，精密量取各1μl，分别直接进样，记录各组份样品峰面积的RSD见表3。结果表明，测定6份的重复性结果的RSD均在2.0％以内。(乙腈、二氯甲烷、正己烷、二氢吡喃、吡啶结果的RSD在3.0％以内)。
更换仪器以及试验人员，取艾代拉里斯适量，精密称量，分别加入乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品溶液作为精密度溶液，平行配制6份，精密量取各1μl，分别直接进样，记录各组份样品峰面积的RSD见表4。结果表明，测定12份的结果的RSD均在4.0％以内。(乙腈、二氯甲烷、正己烷、二氢吡喃、吡啶结果的RSD在6.0％以内)。
表3 6份重复性结果RSD
表4 12份中间精密度结果RSD
三、线性试验
分别乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品溶液，等比例稀释后，进样，以乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品的峰面积为纵坐标，以其浓度为横坐标建立线性回归曲线。测定结果见表5。
表5各组份线性结果
四、准确度试验
精密称量艾代拉里斯500mg，共9份，分别加入乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品储备液80μl，100μl，120μl，置于10ml容量瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为回收率样品溶液，精密量取各1μl，分别直接进样，
记录色谱图，由下式计算回收率：回收率％＝(测得量-样品量)/加样量×100％。
可接受的回收率应在92％～105％之间。(乙腈、二氯甲烷、正己烷、二氢吡喃、吡啶回收率应在90％～108％之间)。测定结果见表6。
表6各组份回收率结果
五、检测限及定量限试验
依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限；精密量取各1μl，分别直接进样，记录色谱图。检测限及定量限结果见表7。
表7各组份检测限及定量限结果
VIII.溶液稳定性试验
精密称量艾代拉里斯500mg，分别加入乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品储备液100μl，置于10ml容量瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为稳定性溶液，精密量取各1μl，0h，6h，12h，18h，25h后分别直接进样，记录各组份峰面积的RSD，结果见表8。结果表明，供试品溶液在25h内稳定性良好。
表8溶液稳定性结果RSD
IX.耐用性试验
精密称量艾代拉里斯500mg，分别加入乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照品储备液100μl，置于10ml容量瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为耐用性溶液，分别考察改变进样口温度198-202℃、初始柱温温度38-42℃、检测器温度248-252℃、柱流量变化0.9-1.1ml/min、及更换色谱柱情况下该方法的耐用性情况。各色谱条件下，精密量取1μl，直接进样，记录各组份峰面积的RSD，结果见表9。结果表明，该方法耐用性良好。
表9各组份耐用性结果RSD
X.样品检测结果
取艾代拉里斯，精密称量，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶对照液储备液各1ml，加N,N-二甲基甲酰胺定容至100ml容量瓶中，作为混合对照品溶液。精密量取供试品溶液及混合对照品溶液各1μl，直接进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，本品含乙醇、异丙醇不得过0.5％，含乙腈不得过0.041％，含二氯甲烷不得过0.06％，含正己烷不得过0.029％，含乙酸乙酯不得过0.5％，二氢吡喃不得过0.1％，含吡啶不得过0.02％。
按上述方法检测样品的溶剂残留，乙醇0.0086％、异丙醇0％、乙腈0.0111％、二氯甲烷0.0155％、正己烷0％、乙酸乙酯0％、二氢吡喃0％、吡啶0％。
Claims (10)
1.一种艾代拉里斯中溶剂残留的检测方法，包括：
1)制备艾代拉里斯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，作为供试品溶液；
2)将全部待检测有机溶剂与N,N-二甲基甲酰胺混合，作为混合对照品溶液；
3)将步骤1)得到的供试品溶液和步骤2)得到的混合对照品溶液分别经气相色谱检测，得到色谱图；
4)根据外标法，以峰面积计算艾代拉里斯中所述待检测有机溶剂的含量。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述气相色谱检测可以使用毛细管色谱柱，优选聚硅氧烷毛细管色谱柱进行，例如Agilent DB-624色谱柱(如30m×0.32mm×0.25μm)；
优选地，所述色谱柱的柱温可以为不超过240℃，优选不超过230℃；
优选地，所述色谱柱的升温速率可以为5℃/min～30℃/min，例如10℃/min～20℃/min。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述色谱柱的起始温度为38～42℃(如40℃)，维持1～5分钟(如2分钟)，以10℃/min的速率升温至115～125℃(如120℃)，维持0～2分钟，以20℃/min的速率升温至115～225℃(如220℃)，维持5～10分钟(如7分钟)。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法还包括使用火焰离子检测器(FID)进行检测；
优选地，所述火焰离子检测器(FID)的温度可以是245-255℃，如248-252℃，例如250℃。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述气相色谱的进样方式为分流直接进样，进样口温度可以是198-202℃；分流比可以为15～30:1；流速可以为0.9～1.1ml/ml；优选地，所述进样口温度可以是200℃；进样分流比可以是25:1；载气可以为氮气，流速可以为1ml/min；进样量优选为1μl。
6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述待检测有机溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、二氢吡喃、吡啶中的一种或多种。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中：
所述供试品溶液中艾代拉里斯的浓度是50mg/ml；
所述混合对照品溶液中，各待检测有机溶剂的浓度是10～250μg/100ml；例如，乙醇浓度为250μg/100ml、异丙醇浓度为250μg/100ml、乙腈浓度为20.5μg/100ml、二氯甲烷浓度为30μg/100ml、正己烷浓度为14.5μg/100ml、乙酸乙酯浓度为250μg/100ml、二氢吡喃浓度为50μg/100ml、吡啶浓度为10μg/100ml。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述混合对照品溶液由对照品溶液配制；所述的对照品溶液是指将待检测有机溶剂中的一种与N,N-二甲基甲酰胺混合得到的溶液。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的对照品溶液中，各待检测有机溶剂的浓度可以分别为10～250μg/ml；例如，乙醇浓度为250μg/ml、异丙醇浓度为250μg/ml、乙腈浓度为20.5μg/ml、二氯甲烷浓度为30μg/ml、正己烷浓度为14.5μg/ml、乙酸乙酯浓度为250μg/ml、二氢吡喃浓度为50μg/ml、吡啶浓度为10μg/ml。
10.权利要求1-9任一项所述的方法，还包括下列步骤I至VII中的一个或多个：
I.系统适用性试验
取待检测有机溶剂各自的对照品溶液和所有待检测有机溶剂的混合对照品溶液，分别进样，记录色谱图；
II.精密度试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为精密度溶液，平行配制多份，分别进样，记录色谱图；
III.线性试验
分别配制待检测有机溶剂的对照品溶液，等比例稀释后，进样，以待检测有机溶剂对照品的峰面积为纵坐标，以待检测有机溶剂浓度为横坐标建立线性回归曲线；
IV.准确度试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，根据如下公式计算回收率：回收率％＝(测得量-样品量)/加样量×100％；
V.检测限及定量限试验
依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释待检测有机溶剂对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限；
VI.溶液稳定性试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为稳定性溶液，分别于0h，6h，12h，18h，25h后直接进样，记录色谱图；
优选地，艾代拉里斯与待检测有机溶剂对照品溶液的质量体积比为5mg:1μl；
优选地，称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液后，还加入N,N-二甲基甲酰胺，得到稳定性溶液。其中，艾代拉里斯与稳定性溶液的质量体积比可以为例如50mg:1ml；
VII.耐用性试验
称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液作为耐用性溶液，分别考察改变进样口温度198～202℃、初始柱温温度38～42℃、检测器温度248～252℃、柱流量变化0.9～1.1ml/min、及更换色谱柱情况下该方法的耐用性情况；
优选地，艾代拉里斯与待检测有机溶剂对照品溶液的质量体积比为5mg:1μl；
优选地，称取艾代拉里斯，分别加入待检测有机溶剂对照品溶液后，还加入N,N-二甲基甲酰胺，得到耐用性溶液；其中，艾代拉里斯与耐用性溶液的质量体积比可以为例如50mg:1ml。
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