CN105037276B - 一种头孢哌酮钠水解产物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮钠水解产物及其制备方法和用途。本发明发现了一种新的头孢哌酮钠水解产物，该水解产物结构首次报道；本发明提供的所述水解产物的制备方法简单易行，可大量制备该水解产物，纯度高；本发明提供的液相分析方法能快速检测出头孢哌酮相关产品中所述降解产物，选择性好；本发明提供的水解产物可以作为杂质对照品用于头孢哌酮钠及其制剂的有关物质检查，控制头孢哌酮钠相关产品的质量，提高安全性和可控性。

Description

一种头孢哌酮钠水解产物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠水解产物，以及该水解产物的制备方法、分析检测方法和用途。
背景技术
头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)是日本富山化学工业公司研制开发的第三代头孢菌素，1981年上市。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性，对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性，对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。近年来，针对产β-内酰胺酶耐药菌，研发了头孢哌酮钠/舒巴坦钠复方制剂。舒巴坦为半合成的β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌和多数革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶有很强的的不可逆的抑制作用，除对淋球菌、脑膜炎球菌有较强的抗菌活性外，对其他细菌的作用甚微或耐药。头孢哌酮与舒巴坦联合使用对耐药革兰阴性菌具有明显协同抗菌作用，且敏感菌液更易被杀灭。头孢哌酮钠化学结构如下：
头孢哌酮钠/舒巴坦钠临床应用广泛，不良反应的报道日益增多。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。
但是，由于头孢哌酮类相关产品研究较早，限于当时对杂质研究的重视程度以及研究技术水平，存在质量标准不严、研究不够深入的问题。以《中国药典》2010版为例，头孢哌酮、头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠以及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量标准中，有关物质的高效液相方法仍采用的是含量测定项下的等度洗脱方法，严重制约了头孢哌酮类产品的质量。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用梯度洗脱方法，重新开发了针对头孢哌酮钠和头孢哌酮钠舒巴坦钠的液相分析方法，并在注射用头孢哌酮钠和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中发现了一种新的杂质。该杂质为头孢哌酮钠的一种水解产物，含量与注射粉针剂中含水量有关，可在部分厂家市售品中检测到，部分批次含量超过0.05％。因此：
本发明的第一目的在于提供一种新的头孢哌酮钠水解产物；
本发明的第二目的在于提供所述水解产物的制备方法；
本发明的第三目的在于提供所述水解产物在注射用头孢哌酮钠中的分析方法；
本发明的第四目的在于提供所述水解产物在注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的分析方法；
本发明的第五目的在于提供所述水解产物在头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠有关物质检查中作为杂质对照品的用途。
上述目的是通过如下技术方案实现的：
一种头孢哌酮钠水解产物，化学结构如下，
一种所述水解产物的制备方法，包括如下步骤：
(1)水解样品溶液制备：将头孢哌酮钠用纯净水溶解，沸水浴2～4小时；
(2)水解产物富集：将上述水解样品溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并二氯甲烷萃取液，减压浓缩；
(3)水解产物粗品：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，用体积比为8:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂等度洗脱，收集6～8个柱体积洗脱液，减压浓缩得水解产物粗品；
(4)水解产物精制：将上述降解产物粗品用正相硅胶柱色谱纯化精制，用体积比为5:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂等度洗脱，收集5～6个柱体积洗脱液，减压浓缩即得。
进一步地，步骤(3)和步骤(4)所述正相硅胶柱色谱中固定相硅胶的粒径大小为200～300目。分离硅胶粒径大小决定了硅胶表面积，粒径太大会导致所述水解产物与极性相近的杂质难以分离开，粒径太小会显著增大柱内压力，洗脱速度过慢。同时，硅胶粒径还影响所需要的洗脱液体积。
一种所述水解产物的液相分析检测方法，HPLC色谱条件包括：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为0.02％三乙胺水溶液(100mL水中加20μL三乙胺，用冰醋酸调节pH值至2.8～3.2)；
梯度洗脱程序：0～10min，A 10％；10～18min，A 10％→20％；18～25min，A 20％→100％；25～26min，A 100％→10％；26～30min，A 10％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：254nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
上述色谱条件适用于头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮钠中所述水解产物的分析检测。该色谱条件下，所述水解产物的色谱峰与其左侧的头孢哌酮色谱峰完全分离，分离度大于1.5，峰纯度合格。所述水解产物未曾报道，更未见对其的分离检测。
一种所述水解产物的液相分析检测方法，HPLC色谱条件包括：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为四丁基氢氧化铵溶液(取26.4mL 10％四丁基氢氧化铵溶液或6.6mL 40％四丁基氢氧化铵溶液于800mL水中，磷酸调节pH至4.0，再用水稀释定容至2000mL)；
梯度洗脱程序：0～4min，A 25％；4～9min，A 25％→40％；9～12min，A 40％→65％； 12～13min，A 65％→25％；13～15min，A 25％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：220nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
上述色谱条件适用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中所述水解产物的分析检测。该色谱条件下，所述水解产物的色谱峰与其左侧的舒巴坦色谱峰完全分离，分离度大于 1.5，峰纯度合格，说明该色谱条件能有效分离检测注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中的水解产物。
所述的头孢哌酮钠水解产物在头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠有关物质检查中作为杂质对照品的用途。该水解产物容易获得，且纯度高 (大于98％)，可以使用该水解产物标准品作为对照品控制头孢哌酮钠相关产品中的该水解杂质含量。
本发明的有益效果：
(1)本发明发现了一种新的头孢哌酮钠水解产物，该水解产物结构首次报道；
(2)本发明提供的所述水解产物的制备方法简单易行，可大量制备该水解产物；
(3)本发明提供的一种液相分析方法能快速分离检测出头孢哌酮钠及其制剂注射用头孢哌酮钠中所述的水解产物，选择性好，灵敏度高；
(4)本发明提供的另一种液相分析方法能快速分离检测出注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中所述的水解产物，选择性好，灵敏度高；
(5)本发明提供的水解产物可以作为杂质对照品用于头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠或注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的有关物质检查，用于检测控制所述降解产物的含量，进一步提高头孢哌酮钠相关产品的质量标准，提高其安全性和可控性。
附图说明
图1为水解产物氢谱信号归属；
图2为水解产物碳谱信号归属；
图3为厂家C批次1供试品液相分析图谱；
图4为厂家E批次1供试品液相分析图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：头孢哌酮钠水解产物的制备和结构确证
取50g头孢哌酮钠原料于2L圆底烧瓶中，加1L纯净水溶解，沸水浴3小时，冷却至室温得水解样品溶液(约1L)。用二氯甲烷萃取水解样品溶液，萃取3次，每次使用二氯甲烷1L。合并二氯甲烷萃取液，减压浓缩得浓缩物(5.5g)。将该浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，分离硅胶为200～300目silica硅胶(青岛海洋化工有限公司)，分离硅胶重量为60g，柱体积(即柱床体积)约为130mL。用体积比为8:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂等度洗脱，收集6～8个柱体积洗脱液(约为780mL～1040mL)，减压浓缩得水解产物粗品(4.8g，水解产物纯度85％)。将该水解产物粗品用用正相硅胶柱色谱纯化精制，分离硅胶为200～300目silica硅胶(青岛海洋化工有限公司)，分离硅胶重量为50g，柱体积约为110mL。用体积比为5:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂等度洗脱，收集5～6个柱体积洗脱液(约为550mL～660mL)，减压浓缩即得水解产物精制品 (3.9g，纯度为99.5％)。
将头孢哌酮钠用纯净水溶解时，浓度对最终水解产物的得率影响不大，而且在沸水浴之前都不一定要完全溶解。只是浓度太低的话，会增加二氯甲烷萃取步骤中二氯甲烷的用量，既不经济也会造成污染。
水解产物结构确证：
微黄色粉末，易溶于丙酮和甲醇；HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z 356.0928，结合核磁特征可得分子式为C15H15N3O6。核磁共振氢谱信号归属如图1，δH(ppm, methanol-d4,500MHz)：6.82(2H,d)，7.64(2H,d)，3.74(2H,t)，3.35(2H,t)，3.07 (2H,q)，1.17(3H,t)，9.68(1H,s)，12.56(1H,s)；核磁共振碳谱信号归属如图2，δC(ppm,methanol-d4,150MHz)：160.8(C)，116.0(CH)，130.6(CH)，125.7(C)， 151.7(C)，164.3(C)，162.3(C)，157.1(C)，157.3(C)，46.2(CH2)，43.5(CH2)， 12.8(CH3)。
实施例2：部分市售注射用头孢哌酮钠中水解杂质检测
分析检测方法：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为0.02％三乙胺水溶液(100mL水中加20μL三乙胺，用冰醋酸调节pH值至2.8～3.2)；
梯度洗脱程序：0～10min，A 10％；10～18min，A 10％→20％；18～25min，A 20％→100％；25～26min，A 100％→10％；26～30min，A 10％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：254nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
对照品溶液制备：精密称取2mg水解杂质于200ml容量瓶中，用分析检测方法中初始比例的流动相(即A：B＝1：9，体积比)溶解定容，作为水解杂质储备液；精密量取水解杂质储备液1ml于20ml容量瓶中，继续用初始比例的流动相稀释定容(约 0.5μg/mL)。
供试品溶液制备：取不同厂家不同批次的注射用头孢哌酮钠，用分析检测方法中初始比例的流动相(即A：B＝1：9，体积比)溶解定容，配成头孢哌酮钠浓度为1mg/mL 的供试品溶液。
分析检测结果如下：
检测结果表明，该水解杂质在部分厂家生产的注射用头孢哌酮钠(均在保质期内)中可以检测到，而且，部分批次中该水解杂质的含量已经达到鉴定限(0.05％)。这很有可能是因为早期品种研究中，对杂质的重视程度不够，或者限于当时的分析检测水平，并未发现该水解杂质。图3为厂家C批次1供试品液相分析图谱。
实施例3：部分市售注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠中水解杂质检测
分析检测方法：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：A为乙腈，B为四丁基氢氧化铵溶液(取26.4mL 10％四丁基氢氧化铵溶液或6.6mL 40％四丁基氢氧化铵溶液于800mL水中，磷酸调节pH至4.0，再用水稀释定容至2000mL)；
梯度洗脱程序：0～4min，A 25％；4～9min，A 25％→40％；9～12min，A 40％→65％； 12～13min，A 65％→25％；13～15min，A 25％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：220nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
对照品溶液制备：精密称取2mg水解杂质于200ml容量瓶中，用分析检测方法中初始比例的流动相(即A：B＝1：4，体积比)溶解定容，作为水解杂质储备液；精密量取水解杂质储备液1ml于20ml容量瓶中，继续用初始比例的流动相稀释定容(约 0.5μg/mL)。
供试品溶液制备：取不同厂家不同批次的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(头孢哌酮钠：舒巴坦钠＝2：1)，用分析检测方法中初始比例的流动相(即A：B＝1：4，体积比) 溶解定容，配成头孢哌酮钠浓度为1mg/mL的供试品溶液。
分析检测结果如下：
检测结果表明，该水解杂质在部分厂家生产的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(均在保质期内)中可以检测到，而且，部分厂家的产品中该水解杂质的含量已经达到鉴定限(0.05％)。图4为厂家E批次1供试品液相分析图谱。
实施例4：注射用头孢哌酮钠中水分含量与水解杂质含量的关系
为了控制水解杂质含量，本发明研究了注射用头孢哌酮钠成品中水分与水解杂质含量的关系。本发明生产了5种不同水分含量的注射用头孢哌酮钠，进行长期稳定性试验考察(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)，并对不同时间点取样分析检测。
检测结果见下表：
结果表明，注射用头孢哌酮钠成品中水分含量与水解杂质的含量具有重要影响。当水分含量不大于1.2％时，仅在长期24个月中检测到少量的水解杂质。《中国药典》 2010版中，注射用头孢哌酮钠的水分控制同头孢哌酮钠，不得过5.0％。从上述表格来看，5.0％的控制标准显然过于宽松。
为了提高头孢哌酮钠相关产品的质量，显然有必要提升其质量标准：一方面控制住产品中的水分含量，从源头控制水解杂质的生成；另一方面，需要将该水解杂质定入质量标准，控制其含量，降低潜在的副作用风险。

Claims (6)

1.一种头孢哌酮钠水解产物，其特征在于：化学结构如下，
2.一种权利要求1所述水解产物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)水解样品溶液制备：将头孢哌酮钠用纯净水溶解，沸水浴2～4小时；
(2)水解产物富集：将上述水解样品溶液用二氯甲烷萃取2～3次，合并二氯甲烷萃取液，减压浓缩；
(3)水解产物粗品：将上述浓缩物用正相硅胶柱色谱分离，用体积比为8:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂等度洗脱，收集6～8个柱体积洗脱液，减压浓缩得水解产物粗品；
(4)水解产物精制：将上述降解产物粗品用正相硅胶柱色谱纯化精制，用体积比为5:1的二氯甲烷-丙酮混合溶剂等度洗脱，收集5～6个柱体积洗脱液，减压浓缩即得。
3.根据权利要求2所述水解产物的制备方法，其特征在于：步骤(3)和步骤(4)所述正相硅胶柱色谱中固定相硅胶的粒径大小为200～300目。
4.一种权利要求1所述水解产物的液相分析方法，其特征在于HPLC色谱条件包括：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq，规格为4.6mm×250mm，粒径为5μm；
流动相：A为乙腈，B为0.02％三乙胺水溶液，配制方法：100mL水中加20μL三乙胺，用冰醋酸调节pH值至2.8～3.2；
梯度洗脱程序：0～10min，A 10％；10～18min，A 10％→20％；18～25min，A 20％→100％；25～26min，A 100％→10％；26～30min，A 10％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：254nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
5.一种权利要求1所述水解产物的液相分析方法，其特征在于HPLC色谱条件包括：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq，规格为4.6mm×250mm，粒径为5μm；
流动相：A为乙腈，B为四丁基氢氧化铵溶液，配制 方法：取26.4mL 10％四丁基氢氧化铵溶液或6.6mL 40％四丁基氢氧化铵溶液于800mL水中，磷酸调节pH至4.0，再用水稀释定容至2000mL；
梯度洗脱程序：0～4min，A 25％；4～9min，A 25％→40％；9～12min，A 40％→65％；12～13min，A 65％→25％；13～15min，A 25％；
流动相流速：1.0mL·min-1；
检测波长：220nm；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
6.权利要求1所述的头孢哌酮钠水解产物在头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠有关物质检查中作为杂质对照品的用途。
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