CN108503522A - Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。本发明从师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169发酵物中分离纯化得到8个新的Fasamycins类化合物。体外抗菌活性测试结果表明，这些Fasamycins类化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)有非常强的抑制作用。Fasamycins类化合物结构新颖，特别是对耐药菌抗菌活性显著，有着很高的研发潜力。本发明的Fasamycins类化合物可以作为一种新型抗菌素应用于耐药菌的防治。

Description

Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的 应用
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及采用师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169生产Fasamycins类化合物的方法和在制备抗菌药物中的应用。
背景技术：
20世纪40年代，由弗莱明从青霉菌中发现的青霉素作为第一个应用于临床的抗生素，挽救了大量受感染者的生命。此后，随着对抗生素深入的开发与研究，大量新型的抗生素相继出现并在临床中得到广泛应用，使肺炎、结核、脑膜炎等疾病致死率显著降低。但随着抗生素的大规模不合理使用，大量致病菌对已有的抗生素产生了耐药性。1961年，英国首次报道了耐金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，时至今日，随着像耐万古霉素屎肠球菌(VRE)，耐喹诺酮铜绿假单孢菌等多重耐药菌在全世界各地大量出现，已有的抗生素慢慢失去了它们的作用。因此寻找拥有新颖作用机制的新型抗生素成为治疗多重耐药菌感染最迫切的需求。
Fasamycin类化合物是一类由放线菌产生的稀有的PKS II型聚酮类抗生素，目前文献和专利已报道的该类化合物仅有33个(①Omura,S.；Takahashi,Y.；Kim,Y.JapanesePatent 2009,JP2009046404；②Feng,Z.；Kallifidas,D.；Brady,S.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,12629-12634；③Qin,Z.；Munnoch,J.T.；Devine,R.；Holmes,N.A.；Seipke,R.F.；Wilkinnson,K.
A.；Wilkinson,B.；Hutchings,M.I.Chem.Sci.2017,8,3218-3227)。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一类结构新颖具有抗革兰氏阳性菌的化合物-Fasamycins化合物。
本发明的Fasamycins化合物或其盐，其化学结构式如式(1)所示：
在我们研究师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169的活性次级代谢产物过程中，发现了这类结构新颖的Fasamycins类化合物，并且通过量子化学计算(势能面扫描、QST3寻找过渡态)和ECD及旋光度测定确定了这类化合物的轴手性。
体外抗菌活性测试结果表明，这类Fasamycins化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)表现出非常强的抑制作用，其最强活性是万古霉素的两倍。因此Fasamycins类化合物是一类具有潜在开发成临床治疗耐药菌新型抗菌剂良好前景的先导化合物。
因此，本发明的第二个目的旨在提供式(1)所示的Fasamycins类化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
所述的Fasamycins类化合物是从师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense SC1169)的发酵培养物中分离得到的。
优选，具体步骤如下：
将师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense SC1169)采用小麦固体培养基发酵，发酵培养物用乙醇提取，提取物浓缩得到浸膏，浸膏溶于水后分别通过石油醚、乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取部分通过正相硅胶柱层析，用氯仿-甲醇混合剂作为洗脱剂，从体积比100:0、98:2，95:5、90:10、80:20、70:30的梯度进行洗脱，氯仿甲醇体积比95:5洗脱流份通过ODS柱层析，采用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比10:90-80:20的梯度进行洗脱，根据薄层色谱结果合并共得到10个流份，收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.5、0.63和0.75的流份，合并后即为流份7，流份7通过制备高相液相色谱分离纯化得到化合物1和6；收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.55、0.7、0.8和0.88的流份，合并后得到流份6，流份6通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物3，4和5；收集甲醇-水体积比80:20洗脱的，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.38的流份9，流份9通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物2和7；收集甲醇-水体积比80:20洗脱得到的流份10，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.53和0.65的流份，合并后得到流份10，流份10通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物8。
所述的小麦固体培养基是：每50mL YMG培养基中加入小麦50g而得到的，所述的YMG培养基，每升含有4g葡萄糖、10g麦芽提取物、4g酵母提取物，1L水。
本发明的第三个目的是提供师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169在制备上述Fasamycins类化合物中的应用。
本发明的第四个目的是提供上述Fasamycins类化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。
所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)或耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的药物。
本发明的第五个目的是提供一种抗菌药物，其特征在于，含有上述任一Fasamycins类化合物或其药用盐作为活性成分。
所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)或耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的药物。
本发明从师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169发酵产物中分离得到八个新的Fasamycins类化合物，体外抑菌试验结果表明Fasamycins化合物类对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)有非常强的抑制作用。Fasamycins类化合物结构新颖，特别是对耐药菌抗菌活性显著，有很高的研发潜力。本发明的Fasamycins类化合物可以作为一种新型抗菌素应用于耐药菌的防治。
本发明的师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169公开于文献：Feng N,Ye WH,Wu P,Huang YC,Xie HH,Wei XY.Two new antifungal alkaloidsproduced by Streptoverticillium morookaense.The Journal ofAntibiotics,2007,60(3),179-183。该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供该生物材料。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实验中所用溶剂氯仿、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、乙醇、正丁醇等均为分析纯，由广州试剂二厂和天津富宇试剂公司生产。薄层硅胶层析板为烟台黄务硅胶开发试验厂生产。柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产(200～300目)。旋转蒸发仪为EYELAN-1001，EYELAA-1000S型循环水真空泵，EYELACA-1111型低温冷却液循环泵，Tokyo Rikakai Co.Ltd生产。电热恒温水浴锅为上海精宏实验设备有限公司生产。制备HPLC：泵为Shimadzu LC-6ADpump、检测器Shimadzu RID-10A refractive index detector、柱子为SHIMADZU Shim-Pack PRC-ODS column(10μm，20×250mm)、Waters Nova-Pak HR C18column(6μm，7.8×300mm)。ESI-MS仪器为MDS SCIEX APCI 2000LC-MS-MS，直接进样测定。NMR谱用BrukerAVANCE III型超导核磁共振仪测定，以氘代溶剂作标定。各种氘代试剂为美国剑桥公司(CIL)生产。
实施例1
将师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169菌株接种到PDA固体培养基上，28℃黑暗条件下培养10天进行活化。取适量上述活化的菌株菌块接种到YMG培养基中(所述的YMG培养基，其配制方法为：将4g葡萄糖、10g麦芽提取物、4g酵母提取物溶于1L水中，灭菌消毒备用)，28℃，150rpm，黑暗条件下培养条件下48h，得到种子液。然后将上述种子液接种在小麦固体培养基(每50mL YMG培养基中加入小麦50g，混合均匀后灭菌所得)上、28℃黑暗条件下静置培养30天，得到固体发酵培养物。
将固体发酵培养物用体积分数95％乙醇浸提三次，每次48h。提取液经减压浓缩得到浸膏，将浸膏溶于水中，前后采用等体积石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分别萃取三次。将乙酸乙酯萃取部分浓缩后，采用正相硅胶柱层析进行分离，以氯仿-甲醇混合溶剂作为洗脱剂，从体积比100:0，98:2，95:5，90:10，80:20，70:30的梯度进行洗脱。氯仿甲醇体积比95:5洗脱流份通过ODS柱层析，采用甲醇-水作为洗脱剂，从体积比10:90-80:20的梯度进行洗脱，根据薄层色谱结果合并共得到10个流份。收集以甲醇-水体积比70:30洗脱得到的流份，然后进行薄层层析TLC，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，收集主点的Rf值约为0.5、0.63和0.75的流份，合并即为流份7，收集主点的Rf值约为0.55、0.7、0.8和0.88，合并即为流份6；收集以甲醇-水体积比80:20洗脱得到的流份，然后进行薄层层析TLC，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，收集主点的Rf值约为0.38的流份，即为流份9，收集主点的Rf值约为0.53和0.65的流份，合并即为流份10。
流份7通过制备高相液相色谱(流速5mL/min，色谱柱为SHIMADZU Shim-Pack PRC-ODS column(10μm，20×250mm))，以体积分数为72％的甲醇水溶液为流动相分离纯化得到化合物1(tR＝90.5min)和6(tR＝98.5min)。流份6通过半制备高相液相色谱(流速2.5mL/min，色谱柱为Waters Nova-Pak HR C18column(6μm，7.8×300mm))，以体积分数为56％的乙腈水溶液为流动相分离纯化得到化合物3(tR＝47.5min)，4(tR＝52.0min)和5(tR＝46.0min)。流份9通过半制备高相液相色谱(流速2.5mL/min，色谱柱为Waters Nova-Pak HRC18column(6μm，7.8×300mm))，以体积分数为56％的乙腈水溶液为流动相分离纯化得到化合物2(tR＝71min)和7(tR＝76min)。流份10通过半制备高相液相色谱(流速2.5mL/min，色谱柱为Waters Nova-Pak HR C18column(6μm，7.8×300mm))，以体积分数为75％的甲醇水溶液为流动相分离纯化得到化合物8(tR＝34.5min)。
化合物1结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)203(3.82),250(3.38),289(3.18),353(3.12),429(3.16)nm；CD(MeOH)Δε209(-8.4),241(+3.6),308(-1.4),426(+0.7)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z519.1225[M-H]-(calcd for C29H24ClO7,519.1216)。
化合物2结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)203(3.77),249(3.32),290(3.18),354(3.08),428(3.10)nm；CD(MeOH)Δε207(-6.7),246(+3.4),290(+2.0),321(-1.2),421(+0.4)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z553.0841[M-H]-(calcd for C29H23Cl2O7,553.0826)。
化合物3结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)204(3.81),250(3.35),291(3.18),355(3.07),426(3.11)nm；CD(MeOH)Δε225(-10.8),246(+4.8),416(+0.4)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z 553.0837[M-H]-(calcd for C29H23Cl2O7,553.0826)。
化合物4结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)203(3.87),250(3.43),291(3.25),353(3.17),427(3.22)nm；CD(MeOH)Δε214(-15.0),245(+5.1),312(-0.8),411(+0.4)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z539.0691[M-H]-(calcd for C28H21Cl2O7,539.0670)。
化合物5结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.2,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)203(3.85),252(3.49),292(3.29),351(3.18),425(3.23)nm；CD(MeOH)Δε214(-12.4),252(+5.0),316(-1.6),440(+1.0)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z573.0293[M-H]-(calcd for C28H20Cl3O7,573.0280)。
化合物6结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)205(3.86),250(3.37),291(3.23),353(3.16),425(3.19)nm；CD(MeOH)Δε210(-8.3),240(+3.7),312(-1.3)；1H和13C NMR数据，见表1和表2；HR-ESIMS m/z 573.0278[M-H]-(calcd for C28H20Cl3O7,573.0280)。
化合物7结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)204(3.62),251(3.27),290(3.07),351(2.94),423(2.94)nm；CD(MeOH)Δε210(-3.7),250(+2.6),293(+1.3)；1H和13C NMR数据,见表1和表2；HR-ESIMS m/z 606.9901[M-H]-(calcd for C28H19Cl4O7,606.9890)。
化合物8结构鉴定如下：黄色无定形粉末；(c 0.2,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)205(3.90),252(3.41),292(3.21),354(3.15),426(3.20)nm；CD(MeOH)Δε218(-6.2),240(+1.5),281(+2.6),423(+1.1)；1H和13C NMR数据,见表1和表2；HR-ESIMS m/z587.0445[M-H]-(calcd for C29H22Cl3O7,587.0437)。
表1化合物1-8的1HNMR数据(500MHz，CDCl3)
表2化合物1-8的13C NMR数据(125MHz，CDCl3)
根据以上信息，鉴定化合物1-8为Fasamycins化合物，其化学结构式如式(1)所示：
实施例2：式(1)所示的Fasamycins化合物抗菌活性测试
用金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)作为测试菌株，用25mL的MHB培养基在37℃、150rpm的摇床上培养12h，用MHB调整各菌悬液的浓度为1×105CFU/mL。以DMSO溶解各测试样品(化合物1–8)并稀释为所需的浓度，各测试样品的终浓度为：10、5、2.5、1.25、0.625和0.3125μg/mL。设置相同浓度的DMSO代替测试样品作为阴性对照，用Alamar Blue不含菌悬液作为空白对照，万古霉素作为阳性对照。在96孔板中加入100μL的菌悬液其中包含Alamar Blue(8％，v/v)和稀释好的各测试样品(4％，v/v)，每个处理三个重复，在37℃黑暗条件下孵育。当阴性对照孔内颜色从蓝色变为红色时，读取各个化合物的MIC值。MIC定义为从蓝色变为粉红色的最低样品浓度，实验结果如表3所示。
表3化合物1–8的抑菌活性

Claims (9)

1.如式(1)所示的任一Fasamycins化合物或其盐：
2.一种权利要求1所述的Fasamycins类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
所述的Fasamycins类化合物是从师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaenseSC1169)的发酵培养物中分离得到的。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，具体步骤如下：
将师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense SC1169)采用小麦固体培养基发酵，发酵培养物用乙醇提取，提取物浓缩得到浸膏，浸膏溶于水后分别通过石油醚、乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取部分通过正相硅胶柱层析，用氯仿-甲醇混合剂作为洗脱剂，从体积比100:0、98:2，95:5、90:10、80:20、70:30的梯度进行洗脱，氯仿甲醇体积比95:5洗脱流份通过ODS柱层析，采用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比10:90-80:20的梯度进行洗脱，根据薄层色谱结果合并共得到10个流份，收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.5、0.63和0.75的流份，合并后即为流份7，流份7通过制备高相液相色谱分离纯化得到化合物1和6；收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.55、0.7、0.8和0.88的流份，合并后得到流份6，流份6通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物3，4和5；收集甲醇-水体积比80:20洗脱的，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.38的流份9，流份9通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物2和7；收集甲醇-水体积比80:20洗脱得到的流份10，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.53和0.65的流份，合并后得到流份10，流份10通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物8。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的小麦固体培养基是：每50mL YMG培养基中加入小麦50g而得到的，所述的YMG培养基，每升含有4g葡萄糖、10g麦芽提取物、4g酵母提取物，1L水。
5.师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169在制备权利要求1所述的任一Fasamycins类化合物中的应用。
6.权利要求1所述的任一Fasamycins类化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌或耐万古霉素屎肠球菌的药物。
8.一种抗菌药物，其特征在于，含有权利要求1所述的任一Fasamycins类化合物或其药用盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的抗菌药物，其特征在于，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌或耐万古霉素屎肠球菌的药物。
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