CN105504021B - 一类Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用。本发明从枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105发酵产物中分离得到四个新的Peptaibol抗菌肽化合物，抑菌试验表明这些抗菌肽化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有显著的抑制作用。Peptaibol抗菌肽是该菌株的主要代谢产物，产率较高，有很高的研发潜力。本发明的Peptaibol抗菌肽可以作为抗菌素替代品应用于医药中制备抗菌药物和养殖业中的饲料添加剂。

Description

一类Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一类Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抗菌素的出现对人类防御细菌感染性疾病产生了深远的影响，然而长期或者高剂量的抗菌素滥用，包括在养殖业上的大量使用，一方面造成抗菌素在食品中的残留，产生了潜在的食品安全问题，另一方面使得耐药菌逐渐增多，甚至出现了现有抗菌素都不能杀灭的超级菌。2014年4月WHO首次发布全球抗菌素耐药报告，来自114个国家的9种常用抗菌素数据中有82个国家对5种以上的抗菌素产生了耐药性，表明抗菌素耐药问题正在世界上所有地区发生，世界正迈向“后抗生素时代”，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。因此，由食品和饲料安全问题而展开的寻找新型无耐药性抗菌素替代品是受到广泛关注的热点课题。
抗菌肽是生物体具有抵抗外界微生物侵害、消除体内突变细胞的一类小分子多肽。抗菌肽不仅具有抑制或杀死细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤细胞、杀灭寄生虫和原虫等活性，还具有调节免疫、促中性粒细胞、T细胞的化学趋化、促进伤口愈合、抑制蛋白激酶C等多方面活性。抗菌肽的抑菌机制与破坏细胞膜、抑制生物大分子的合成、抑制胞内酶活性等有关。抗菌肽破坏细菌细胞膜的作用机制不同于传统抗菌素，是建立在对细菌胞膜整体的识别，细菌需要改变胞膜的整体结构才能阻止抗菌肽对它的识别，因此抗菌肽大多具有抗菌谱宽且不易产生耐药性的特点。除此之外，由于原核生物和真核生物细胞膜结构不同，真核细胞膜中含有大量的胆固醇，抗菌肽具有特异性识别细菌与正常哺乳动物细胞的能力，因此抗菌肽对哺乳动物正常细胞无害。抗菌肽作为一类具有广谱抗菌活性和独特抗菌机制的小分子多肽，被认为是传统抗菌素的最好替代品，经过长期研究，抗菌肽作为新型抗菌剂已有药物上市和进入临床试验阶段，如多黏菌素、达托霉素、恩夫韦地等。但与传统抗菌素比较，抗菌肽的抗菌活性还不够理想，寻找新抗菌肽分子仍为抗菌肽研发的重要内容。
Peptaibols是一类由非核糖体肽合成酶(NRPS)合成的富含α-氨基异丁酸的特殊抗菌肽，一般含有5-20个氨基酸残基，多数为15-20个残基，其N-末端酰基化(常为乙酰化)、C-末端羟基化(通常为苯丙氨醇)，其作用机制一般认为是在细胞膜形成跨膜通道，破坏细胞膜的完整性，造成胞内物质外流而引起细胞死亡，符合抗菌肽提出的桶-板模型和地毯模型。Peptaibol作为一类特殊的抗菌肽具有广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和阴性菌、真菌都有很好的抑菌活性，还具有抗病毒、抗线虫、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导植物抗性等多种活性。目前已分离得到400多个Peptaibols类抗菌肽，有超过50％来自丝状真菌木霉菌，另外在肉座菌属、翅壳孢属等土壤真菌和海洋真菌中也有发现。
在养殖业抗菌肽具有作为饲料添加剂的众多优点，正引起广泛关注，有望成为替代抗菌素的产品之一。经过畜禽试验，在断奶仔猪、雏鸡、肉鸭、罗非鱼幼鱼、虾等的饲料中添加抗菌肽，无论是在日生长速度、相对增重率、饲料系数、成活率，还是免疫力、抗病力方面均有显著提高；还有报道称抗菌肽对饲料防霉也有一定的效果。目前，抗菌肽代替抗菌素作为饲料添加剂还处于探索阶段，大规模应用仍有很多问题需要解决，主要包括：抗菌肽在动物体内含量极低，由于具有广谱抗菌作用，很难利用微生物进行生产；化学合成成本昂贵，无法进行大规模生产；通过基因工程得到的抗菌肽无法保证与天然抗菌肽在空间结构上的一致，与传统抗菌素相比很难保证重组抗菌肽的生物活性；而通过基因工程在微生物体内直接表达基因，表达产物往往对宿主细胞有毒性，不能高水平表达。这些导致抗菌肽来源不易、成本昂贵，制约了抗菌肽作为饲料添加剂的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的Peptaibol抗菌肽化合物及其制备方法和应用。
本发明在研究枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105代谢产物及其抗菌活性的过程中，通过柱层析、高效液相色谱层析等分离纯化方法，得到四个新的Peptaibol抗菌肽化合物，抑菌试验表明这些抗菌肽化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有显著的抑制作用，从而实现了本发明的目的。
本发明的第一个目的是提供Peptaibol抗菌肽化合物，其特征在于，结构如式(1)表示：
其中
化合物1：R1＝CH3，R2＝H，R3＝OH；
或化合物2：R1＝R2＝CH3，R3＝Gly-OH；
或化合物3：R1＝R2＝CH3，R3＝OH；
或化合物4：R1＝H，R2＝CH3,R3＝Gly-OH；
其中，Gly-OH＝NHCH2COOH。
本发明的第二个目的是提供上述Peptaibol抗菌肽的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105用小麦固体培养基发酵得到发酵产物，发酵产物用乙醇浸提，乙醇提取物浓缩后得到浸膏，浸膏通过大孔吸附树脂柱层析，用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比30:70、80:20、100：0的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20部份得到流份1，将流份1通过ODS反相硅胶柱层析，用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比40:60、50:50、60:40、70:30、80:20的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20洗脱部分得到流份2，将流份2用高效液相色谱分离纯化，得到化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
本发明的第三个目的是提供枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105在制备上述Peptaibol抗菌肽化合物中的应用。
本发明的第四个目的是提供上述Peptaibol抗菌肽化合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种抗菌药物，含有上述Peptaibol抗菌肽化合物作为活性成分。
优选，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
本发明从枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105发酵产物中分离得到四个新的Peptaibol抗菌肽化合物，抑菌试验表明这些抗菌肽化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有显著的抑制作用。Peptaibol抗菌肽化合物是该菌株的主要代谢产物，产率较高，有很高的研发潜力。本发明的Peptaibol抗菌肽化合物可以作为抗菌素替代品应用于医药中制备抗菌药物和养殖业中的饲料添加剂。
本发明的枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105公开于文献：Ping Wu,Jinghua Xue,Lei Yao,Liangxiong Xu,Hanxiang Li,and Xiaoyi Wei.Bisacremines E–G,Three Polycyclic Dimeric Acremines Produced by Acremonium persicinumSC0105.Org.Lett.,2015,17(19),pp4922–4925中。该菌株本申请人也持有，保证自申请日起20年内向公众提供。
附图说明
图1是Peptaibol抗菌肽化合物1-4的ESI-MS/MS碎片离子(m/z)分析结果。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实验中所用溶剂氯仿、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、乙醇、正丁醇等为广州试剂二厂和天津富宇试剂公司生产，均为分析纯。薄层硅胶层析板为烟台黄务硅胶开发试验厂生产。HP-20大孔吸附树脂为日本三菱化学公司生产。旋转蒸发仪为EYELA N-1001，EYELA A-1000S型循环水真空泵，EYELA CA-1111型低温冷却液循环泵，Tokyo Rikakai Co.Ltd生产。电热恒温水浴锅为上海精宏实验设备有限公司生产。制备HPLC：泵为Waters 600Pump、检测器Waters2487UV detector、柱子XTerra prep MS C18column(10μm，19mm×300mm)。ESI-MS仪器为MDS SCIEX APCI 2000LC-MS-MS，直接进样测定。NMR谱用Bruker AVANCE 600型超导核磁共振仪测定，以氘代溶剂作标定。各种氘代试剂为美国剑桥公司(CIL)生产。
实施例1
将枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105菌株接种在小麦固体培养基(每50mL YMG培养基中加入小麦50g，混合均匀后灭菌所得。所述的YMG培养基，其配制方法为：将4g葡萄糖、10g麦芽提取物、4g酵母提取物溶于1L水中。)上、25℃无光照条件下静置培养16天，得到固体发酵培养物。
将固体发酵培养物用体积分数95％乙醇水溶液浸提3次，每次48h，乙醇提取物减压浓缩至浸膏状得浸膏，将浸膏用体积分数为40％的甲醇水溶液溶解后上大孔吸附树脂(HP-20)柱，以甲醇-水混合溶剂为洗脱剂，从甲醇-水体积比30:70、80:20、100:0的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20洗脱部分得到流份1，将流份1通过ODS反相硅胶柱层析，用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从甲醇-水体积比40:60、50:50、60:40、70:30、80:20的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20洗脱部分得到流份2，将流份2用美国Waters公司生产的600Pump高效液相色谱仪分离纯化，用Waters 2487UV detector检测器检测，以体积分数为78％的甲醇水溶液(含体积分数为0.1％的甲酸)为流动相(流速为5mL/min)，按保留时间依次得到化合物1(保留时间Rt＝45min)、化合物2(Rt＝60min)、化合物3(Rt＝68min)和化合物4(Rt＝93min)。
化合物1的结构鉴定数据如下：高分辨质谱m/z:1820.9974[M-H]-(calcd forC89H134N19O22,1820.9956)，ESI-MS/MS碎片离子见图1和表1。1H NMR(600MHz,CD3OH-d3)、13CNMR(150MHz,CD3OH-d3)数据见表2和表3。
化合物2的结构鉴定数据如下：高分辨质谱m/z:1916.0307[M+Na]+(calcd forC92H140N20NaO23,1916.0292)，ESI-MS/MS碎片离子见图1和表1。1H NMR(600MHz,CD3OH-d3)、13CNMR(150MHz,CD3OH-d3)数据见表2和表3。
化合物3的结构鉴定数据如下：高分辨质谱m/z:1859.0089[M+Na]+(calcd forC90H137N19NaO22,1859.0078)，ESI-MS/MS碎片离子见图1和表1。1H NMR(600MHz,CD3OH-d3)、13CNMR(150MHz,CD3OH-d3)数据见表2和表3。
化合物4的结构鉴定数据如下：高分辨质谱m/z:1902.0156[M+Na]+(calcd forC91H138N20NaO23,1902.0136)，ESI-MS/MS碎片离子见图1和表1。1H NMR(600MHz,CD3OH-d3)、13CNMR(150MHz,CD3OH-d3)数据见表2和表3。
表1Peptaibol抗菌肽化合物1-4的ESI-MS/MS特征碎片离子(m/z)
表2Peptaibol抗菌肽化合物1-4的1H NMR数据(600MHz，CD3OH)
表3Peptaibol抗菌肽化合物1-4的13C NMR数据(150MHz，CD3OH)
综合以上结果，由此鉴定确认分离到的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4分别对应为如图1中式1、2、3和4所示的Peptaibol抗菌肽化合物。
即化合物1、2、3和4的结构如式(1)表示：
其中
化合物1：R1＝CH3，R2＝H，R3＝OH；
或化合物2：R1＝R2＝CH3，R3＝Gly-OH；
或化合物3：R1＝R2＝CH3，R3＝OH；
或化合物4：R1＝H，R2＝CH3,R3＝Gly-OH；
其中，Gly-OH＝NHCH2COOH。
实施例2
用金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)作为测试菌株，用25mL的MHB培养基在37℃、150rpm的摇床上培养12h，用MHB调整各菌悬液的浓度为1×105CFU/mL。以DMSO溶解各测试样品(化合物1-4)并稀释为所需的浓度，各测试样品的终浓度为：200、100、50、25、12.5、6.25、3.125和1.5625ug/mL。设置相同浓度的DMSO代替测试样品作为阴性对照，用Alamar Blue不含菌悬液作为空白对照，卡拉霉素、万古霉素分别作为阳性对照。在96孔板中加入100μL的菌悬液其中包含Alamar Blue(8％，v/v)和稀释好的各测试样品(4％，v/v)，每个处理三个重复，在37℃黑暗条件下孵育。当孔内颜色从粉色变为蓝色，在570nm下测定每孔的OD值。MIC定义为从粉红色变为蓝色的最低样品浓度，实验结果如表4所示。
表4Peptaibol抗菌肽化合物1-4的抗菌活性
IC50用Mean±SEM表示
试验结果表明，上述的各Peptaibol抗菌肽化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均有较强的抑菌活性，其中化合物2对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑菌活性强于对金黄色葡萄球菌的抑菌活性。

Claims (7)

1.Peptaibol抗菌肽化合物，其特征在于，结构如式(1)表示：
其中
化合物1：R1＝CH3，R2＝H，R3＝OH；
或化合物2：R1＝R2＝CH3，R3＝Gly-OH；
或化合物3：R1＝R2＝CH3，R3＝OH；
或化合物4：R1＝H，R2＝CH3,R3＝Gly-OH；
其中，Gly-OH＝NHCH2COOH。
2.一种权利要求1所述的Peptaibol抗菌肽化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105用小麦固体培养基发酵得到发酵产物，发酵产物用乙醇浸提，乙醇提取物浓缩蒸发后得到浸膏，浸膏通过大孔吸附树脂柱层析，用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比30:70、80:20、100：0的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20部份得到流份1，将流份1通过ODS反相硅胶柱层析，用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比40:60、50:50、60:40、70:30、80:20的梯度进行洗脱，合并甲醇-水体积比80:20洗脱部分得到流份2，将流份2用高效液相色谱分离纯化，得到化合物1、化合物2、化合物3和化合物4。
3.枝顶孢属真菌(Acremonium persicinum)SC0105在制备权利要求1所述的Peptaibol抗菌肽化合物中的应用。
4.权利要求1所述的Peptaibol抗菌肽化合物在制备抗菌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
6.一种抗菌药物，其特征在于，含有权利要求1所述的Peptaibol抗菌肽化合物作为活性成分。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌或抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
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