CN104146989B - 硝基苯乙烯类衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一类具有通式I所述结构的硝基苯乙烯类衍生物的新用途，其对果糖‑1,6‑二磷酸酶具有较好的抑制效果，IC₅₀最低可达0.36μM。其中，R¹、R²、R⁴、R⁵为氢时，R³代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、苄氧基、羧基或2‑硝基乙烯基；R¹、R²为氢，R³为甲氧基，R⁵为硝基时，R⁴代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R¹、R²、R⁵为氢时，R³代表甲氧基、R⁴代表甲氧基或羟基；R¹、R⁴为氢，R⁵为硝基时，R²、R³代表为羟基；R²为2‑硝基乙烯基时，R¹、R³、R⁴、R⁵为氢或者羟基。

Description

硝基苯乙烯类衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的用途

技术领域

本发明涉及一类硝基苯乙烯类抑制剂的新用途，其对用于治疗II型糖尿病靶酶果糖-1,6- 二磷酸酶具有较好的抑制效果。

背景技术

糖尿病是一种多基因调控的慢性代谢性疾病,主要表现为持续的高血糖及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症等。据国际糖尿病联(IDF)盟统计，目前全世界约有2.3亿糖尿病患者，几乎占全世界成人总数的6％。我国糖尿病发病率迅速增长,据预测我国糖尿病患者已超过9200万,约有1.48亿人是糖尿病高风险人群。

糖尿病分为两种类型,胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(II型),其中Ⅱ型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90％～95％。生物学研究表明，导致糖尿病的主要病理基础是胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和肝葡萄糖生成增加。内源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。目前临床上应用的药物主要有两类:一是针对胰岛素分泌不足，如：磺脲类和格列奈类促胰岛素分泌剂；二是改善胰岛素抵抗，如：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。到目前为止，还没有降低内源性葡萄糖生成的抗糖尿病药物应用于临床。因此，通过调控糖异生途径，减少内源性葡萄糖的生成，成为开发新作用机制抗糖尿病药物的新策略。

果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)是糖异生的一个关键酶，胰岛素抵抗和糖尿病动物体内的 FBPase活性均升高。研究发现，FBPase抑制剂能够有效抑制肝糖原生成，并发挥降低血糖的作用，有效控制II型糖尿病的高血糖。FBPase催化反应位于糖异生途径的中部，抑制FBPase 不但没有抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的不良反应，而且还可抑制甘油生成葡萄糖，与抑制葡萄糖-6-磷酸酶相比，抑制FBPase不会增加低血糖的风险。因此，FBPase可作为治疗II型糖尿病非常有潜力的靶点。

发明内容

本发明的目的是研究一种可以抑制用于治疗II型糖尿病靶酶果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。

通过虚拟筛选与生物实验相结合的办法找到了如下结构通式的可以抑制果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵为氢时，R³代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、苄氧基、羧基或2-硝基乙烯基；R¹、R²为氢，R³为甲氧基，R⁵为硝基时，R⁴代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R¹、R²、R⁵为氢时，R³代表甲氧基、R⁴代表甲氧基或羟基；R¹、R⁴为氢，R⁵为硝基时，R²、R³代表为羟基；R²为2-硝基乙烯基时，R¹、R³、R⁴、R⁵为氢或者羟基。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

通式Ⅰ表示的硝基苯乙烯类衍生物在抑制果糖-1,6-二磷酸酶活性中的应用，通式Ⅰ的结构式如下：

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵为氢时，R³代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、苄氧基、羧基或2-硝基乙烯基；R¹、R²为氢，R³为甲氧基，R⁵为硝基时，R⁴代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R¹、R²、R⁵为氢时，R³代表甲氧基、R⁴代表甲氧基或羟基；R¹、R⁴为氢，R⁵为硝基时，R²、R³代表为羟基；R²为2-硝基乙烯基时，R¹、R³、R⁴、R⁵为氢或者羟基。

通式Ⅰ表示的硝基苯乙烯类衍生物在制备用于治疗与果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。

按上述方案，所述与果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂有关的疾病为糖尿病。

以上化合物可市购获得和/或根据现有技术报道的的相关文献和专利方法制备。

本发明的特点在于涉及硝基苯乙烯类衍生物的新用途，其对用于治疗II型糖尿病靶酶果糖-1,6-二磷酸酶具有较好的抑制效果，可用于果糖-1,6-二磷酸酶活性的抑制。果糖-1,6-二磷酸酶酶体实验表明：此类化合物对果糖-1,6-二磷酸酶有较好的抑制效果，其IC₅₀值最低可达到0.36μM。

附图说明

图1为本发明化合物2作抑制剂的IC₅₀拟合曲线。

具体实施方式

为了说明这类硝基苯乙烯类化合物确实对可用于治疗II型糖尿病靶酶果糖-1,6-二磷酸酶有较好抑制效果，我们将以上化合物分别进行酶学测试，具体实施方式如下：

果糖-1,6-二磷酸酶是人体内糖异生的重要调控酶，可以催化水解果糖-1，6-二磷酸为果糖 -6-磷酸和无机磷酸。无机磷酸可以在聚已烯醇存在的条件下和碱性染料孔雀绿及钼酸铵混合物形成蓝绿色络合物。反应体系为50mM Tric-HCl PH7.4,0.8mM MgCl₂,FBPase11.2μg/ml, 0.4mM FBP(果糖-1,6-二磷酸)，适量浓度梯度的抑制剂(各如下编号的化合物)，37℃酶解 5min，以1M高氯酸终止酶催反应，采用终点法测定无机磷酸的含量来测定果糖-1,6-二磷酸酶的活性，进而求得各抑制剂的IC₅₀。化合物2作抑制剂的IC₅₀拟合曲线见图1。

部分抑制剂的IC₅₀如下表：

备注：化合物1、2、3、6从Specs化合物库或者Sigma购买，其余化合物可参考Changzhu Xu etc.Tertiary amine functionalized polyacrylonitrile fiber catalyst forthe synthesis of tetrahydrothiophenes.Tetrahedron,2013,69(23),474制备合成得到。

由上表数据可知，以上硝基苯乙烯类衍生物抑制剂能较好地抑制II型糖尿病靶酶果糖 -1,6-二磷酸酶。

Claims (1)

1.通式Ⅰ表示的硝基苯乙烯类衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，通式Ⅰ的结构式为：