CN104496989A - 一种利格列汀工业化制备工艺 - Google Patents

一种利格列汀工业化制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN104496989A
CN104496989A CN201410821131.6A CN201410821131A CN104496989A CN 104496989 A CN104496989 A CN 104496989A CN 201410821131 A CN201410821131 A CN 201410821131A CN 104496989 A CN104496989 A CN 104496989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
preparation process
gelieting
industrial preparation
reactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410821131.6A
Other languages
English (en)
Inventor
宋伟国
李书涛
夏艳
田梅
宋成刚
高东圣
董良军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201410821131.6A priority Critical patent/CN104496989A/zh
Publication of CN104496989A publication Critical patent/CN104496989A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种利格列汀工业化制备工艺。在反应釜中投入反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩尔量的反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤）、缚酸剂、加入适量溶剂，于0-140℃反应3-8小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液直接加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸），缚酸剂N,N-二异丙基乙胺于0-125℃反应3-10小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液加入乙醇胺反应，反应2-10小时，TLC检测反应完全后滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品，然后按照专利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。采用一锅连续投料法合成利格列汀，溶剂用量少，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种利格列汀工业化制备工艺
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种利格列汀工业化制备工艺。
背景技术
糖尿病是一种缓慢进展性疾病，据估计，目前全世界约有糖尿病患者2.4 亿，其发病率迅猛增加，预计到2025 年将达到3.8 亿，另外，每年约有380 万人死于糖尿病，与死于艾滋患者数目相当，已成为仅次于肿瘤、心血管病之后的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病患者中90％以上为2 型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2 型糖尿病展开的。2 型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α- 葡萄糖苷酶抑制剂3 大类。这些药物主要存在体重增加、低血糖以及药效逐渐降低等不良反应，因此迫切需要研发新型降血糖药物。
二肽基肽酶(DPP-4) 抑制剂属于最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 的治疗药物，具有控制血糖而不增加体重，且不会引起低血糖等优点。目前，DPP-4 抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4 抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)。
利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3- 氨基哌啶)- 黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4 抑制剂(IC50 ＝1nmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2011 年5 月获FDA 批准上市，用于治疗2 型糖尿病。
专利CN2003819760 公开了利格列汀的具体结构和用途等CN200780016135 公开了其晶型A、B 等多种晶型形式，WO 2004018468/CN 1675212公开了一种制备利格列汀的工艺。
现有的合成利格列汀的合成工艺路线主要有两条。
路线一：
。
路线二：
。
路线一中杂质很难移除，特别是在工业级制备上会发生，这可归因于所用的保护基，此方法不适合用于工业上制备利格列汀，此方法中所用的保护基为叔丁氧羰基，此保护基有复杂且昂贵的缺点。路线二中所用的保护基为邻苯二甲酰基保护基，该保护基团脱除保护简单且不易引入其它杂质。但是目前国内外专利及文献中所采用的方法都是每一步中间体都经过提纯然后投入下一步，导致产品收率低，操作复杂，溶剂用量大及能源的浪费。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺点，提出一种工业化生产利格列汀的工艺，采用一锅连续投料法合成利格列汀，溶剂用量少，操作简单，适合工业化生产。
本发明的具体方案为：在反应釜中投入反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩尔量的反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤）、缚酸剂、加入适量溶剂，于0-140℃反应3-8小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液直接加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸），缚酸剂N,N-二异丙基乙胺于0-125℃反应3-10小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液加入乙醇胺反应，反应2-10小时，TLC检测反应完全后滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品，然后按照专利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。
其中，第一步反应中缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯中的一种；溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N- 甲基 -2- 吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；第一步反应温度为80-100℃，优选80℃或90℃；第二步反应温度为80-95℃，优选85℃或90℃。
本发明的优点是：采用一锅连续投料法合成利格列汀，溶剂用量少，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例一：30L反应釜中加入1.92kg（10mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），2.97kg（10mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾2.76kg（10mol），10L二甲基亚砜升温至80℃反应3小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 2.3kg（10mol），N,N-二异丙基乙胺2.02kg(20mol)升温至85℃反应4小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺2.4kg（40mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品4.5kg收率95.34%，HPLC测定含量为95.33%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.8%。
实施例二：30L反应釜中加入1.92kg（10mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），2.97kg（10mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾2.76kg（10mol），10L二甲基亚砜升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 2.3kg（10mol），N,N-二异丙基乙胺2.02kg(20mol)升温至85℃反应4小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺2.4kg（40mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品4.63kg收率98.09%，HPLC测定含量为95.66%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.9%。
实施例三：30L反应釜中加入1.92kg（10mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），2.97kg（10mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸铯3.25kg（10mol），10L二甲基亚砜升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 2.3kg（10mol），N,N-二异丙基乙胺2.02kg(20mol)升温至90℃反应3小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺2.4kg（40mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品4.67kg收率98.94%，HPLC测量含量为95.73%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC含量测定为99.7%。
实施例四：100L反应釜中加入19.2kg（100mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），29.7kg（100mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾27.6kg（100mol），10L二甲基亚砜升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 23kg（100mol），N,N-二异丙基乙胺20.2kg(200mol)升温至90℃反应3小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺24kg（400mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品46.7kg收率98.94%，HPLC测定含量为95.73%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.8%。
实施例五：100L反应釜中加入19.2kg（100mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），29.7kg（100mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾27.6kg（100mol），10L N,N- 二甲基甲酰胺（DMF）升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 23kg（100mol），N,N-二异丙基乙胺20.2kg(200mol)升温至90℃反应3小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺24kg（400mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品46.7kg收率98.95%，HPLC测定含量为95.76%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.8%。
实施例六：100L反应釜中加入19.2kg（100mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），29.7kg（100mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾27.6kg（100mol），10L N- 甲基 -2- 吡咯烷酮（NMP）升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 23kg（100mol），N,N-二异丙基乙胺20.2kg(200mol)升温至90℃反应3小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺24kg（400mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品46.7kg收率98.95%，HPLC测定含量为95.76%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.8%。
实施例七：100L反应釜中加入19.2kg（100mol）反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），29.7kg（100mol）反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤），碳酸钾27.6kg（100mol），10L N,N-二甲基乙酰胺（DMA）升温至90℃反应2小时左右，TLC检测反应完全。直接往母液中加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸） 23kg（100mol），N,N-二异丙基乙胺20.2kg(200mol)升温至90℃反应3小时，TLC检测反应完全，反应母液不处理直接加乙醇胺24kg（400mol）20-100℃反应2-10小时，TLC检测反应完全滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品46.7kg收率98.95%，HPLC测定含量为95.76%。加入22.5L无水乙醇升温至75-79℃利格列汀粗品溶解，降温至25-30℃保温2-3小时加入甲基叔丁基醚22.5L，降温至0-5℃保温2-3小时，抽滤得利格列汀纯品，HPLC测定含量为99.8%。

Claims (9)

1.一种工业化生产利格列汀的工艺，其特征在于，包括如下步骤：在反应釜中投入反应物a（2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩尔量的反应物b（8-溴-7-（2-丁炔基）-3-甲基黄嘌呤）、缚酸剂、加入适量溶剂，于0-140℃反应3-8小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液直接加入反应物c（(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸），缚酸剂N,N-二异丙基乙胺于0-125℃反应3-10小时，TLC检测反应完全后，不处理反应母液加入乙醇胺反应，反应2-10小时，TLC检测反应完全后滴加纯化水，抽滤得利格列汀粗品，然后按照专利CN101437823A中所述精制方法精制得利格列汀精品。
2.如权利要求1所述的利格列汀工业化制备工艺，其特征在于，第一步反应中缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯中的一种。
3.如权利要求1所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N- 甲基 -2- 吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
4.如权利要求1所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第一步反应温度为80-100℃。
5.如权利要求4所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第一步反应温度为80℃。
6.如权利要求4所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第一步反应温度为90℃。
7.如权利要求1所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第二步反应温度为80-95℃。
8.如权利要求7所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第二步反应温度为85℃。
9.如权利要求7所述的利格列汀工业化制备工艺，，其特征在于，第二步反应温度为90℃。
CN201410821131.6A 2014-12-26 2014-12-26 一种利格列汀工业化制备工艺 Pending CN104496989A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410821131.6A CN104496989A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种利格列汀工业化制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410821131.6A CN104496989A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种利格列汀工业化制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104496989A true CN104496989A (zh) 2015-04-08

Family

ID=52938461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410821131.6A Pending CN104496989A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种利格列汀工业化制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104496989A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844603A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法
CN105272982A (zh) * 2015-11-23 2016-01-27 齐鲁制药有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
CN105675754A (zh) * 2016-01-22 2016-06-15 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定利格列汀对映异构体含量的方法
CN105936634A (zh) * 2016-03-28 2016-09-14 赤峰赛林泰药业有限公司 一种利格列汀的合成方法
CN106008508A (zh) * 2016-07-31 2016-10-12 合肥远志医药科技开发有限公司 一种利格列汀工业化生产方法
CN106478629A (zh) * 2015-08-24 2017-03-08 上海医药工业研究院 一种利格列汀的制备工艺
CN112724140A (zh) * 2020-12-22 2021-04-30 山东永丞制药有限公司 一种利格列汀新的制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101437823A (zh) * 2006-05-04 2009-05-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
CN102432593A (zh) * 2004-11-05 2012-05-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 光学活性的3-(邻苯二甲酰亚氨基)哌啶及其制备方法
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432593A (zh) * 2004-11-05 2012-05-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 光学活性的3-(邻苯二甲酰亚氨基)哌啶及其制备方法
CN101437823A (zh) * 2006-05-04 2009-05-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844603A (zh) * 2015-06-05 2015-08-19 武汉理工大学 一种ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法
CN106478629A (zh) * 2015-08-24 2017-03-08 上海医药工业研究院 一种利格列汀的制备工艺
CN105272982A (zh) * 2015-11-23 2016-01-27 齐鲁制药有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
CN105675754A (zh) * 2016-01-22 2016-06-15 江苏宝众宝达药业有限公司 高效液相色谱法测定利格列汀对映异构体含量的方法
CN105936634A (zh) * 2016-03-28 2016-09-14 赤峰赛林泰药业有限公司 一种利格列汀的合成方法
CN105936634B (zh) * 2016-03-28 2018-05-25 赤峰赛林泰药业有限公司 一种利格列汀的合成方法
CN106008508A (zh) * 2016-07-31 2016-10-12 合肥远志医药科技开发有限公司 一种利格列汀工业化生产方法
CN112724140A (zh) * 2020-12-22 2021-04-30 山东永丞制药有限公司 一种利格列汀新的制备工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104496989A (zh) 一种利格列汀工业化制备工艺
US10851070B2 (en) Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
RU2728829C1 (ru) Новое изоиндолиновое производное, включающая его фармацевтическая композиция и его применение
CN105622525B (zh) 用于制备抗病毒化合物的方法
CN105622609A (zh) 一种利格列汀的制备方法
CN104292231B (zh) 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
CN102936246A (zh) 丁苯那嗪的合成方法
CN105367546A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺
CN104844602B (zh) 一种利格列汀的制备方法
WO2015103927A1 (zh) 尼洛替尼中间体的制备方法
CN110183357B (zh) 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法
CN105968091A (zh) 一种制备治疗ii型糖尿病药物阿格列汀的方法
CN103333117B (zh) 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
EP3292112B1 (en) Process for the preparation of alogliptin
CN102516355B (zh) 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用
CN102126976A (zh) 西他列汀的中间体及制备方法
CN106588753B (zh) 一种制备匹马色林的方法
WO2009079939A1 (fr) Méthode de préparation de zopiclone
CN105315256A (zh) 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105949133B (zh) 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
CN104530054A (zh) 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
KR101462850B1 (ko) 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법
CN102627595A (zh) 一种制备格隆溴铵的方法
CN110684026A (zh) 一种利格列汀的工业化制备方法
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150408

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication