CN101199478A - 注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用伊曲康唑冻干乳剂，该冻干乳剂按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比含有：伊曲康唑0.5％～5％、油性溶剂0.5％～30％、乳化剂0.1％～5％、冻干保护剂5％－40％、等渗调节剂0.1－10％。本发明还涉及所述伊曲康唑冻干乳剂的制备方法。本发明的优点是：避免大量使用环糊精，安全性更好；产品可以与任意比例的注射用水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象；另外冻干乳剂较脂肪乳剂更有助于提高伊曲康唑及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长有效期。

Description

注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种伊曲康唑的冻干乳剂及其制备方法，该乳剂用于治疗曲霉病、念殊菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)和组织胞浆菌病等系统性真菌疾病。

技术背景

伊曲康唑(intraconazole)是一类三唑类广谱抗真菌药，对念珠菌属及其它酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱抗真菌活性，体外实验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌活性。抗菌谱相似于酮康唑，但作用较强。临床上主要用于浅表真菌感染，如体癣、股癣、头癣、甲癣，其疗效优于灰黄霉素。也可用于肝部和深部真菌感染。对组织胞浆菌、类球孢子菌、芽生菌、念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌等感染有良好作用。伊曲康唑较酮康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一，毒性更低，疗效更强，伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物，它不仅能有效的控制病情，而且能用于长期维持治疗。

伊曲康唑的分子式为C₃₅H₃₈C₁₂N₈O₄，分子量705.64，是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。为白色至微黄色粉末，在水中几乎不溶(≤1μg/ml)，在乙醇中微溶(≤300μg/ml)，易溶于二氯甲烷，具有高脂溶性。此外伊曲康唑显弱碱性，其pKa为3.70，在低pH值下如在胃液中几乎完全电离。伊曲康唑的胶囊剂和口服液已经分别于1992年和1997年经美国FDA批准问世，但口服制剂生物利用度较低。为解决伊曲康唑不溶于水的困难，药学家采用羟丙基β环糊精作为增溶剂，即利用其结构的特性将伊曲康唑的分子包裹成圆柱型，其外侧是亲水性的基团，内侧为疏水性，从而使伊曲康唑与水分子相互融合而溶解。此包合物制成的注射液呈无色或微黄色澄清溶液，pH为4.5，每支25ml含伊曲康唑250mg，于1999年4月1日，经美国FDA批准上市，商品名为Sporanox。伊曲康唑注射液的问世给治疗系统性真菌疾病增加了新的选择，而且提高了药物的生物利用度。

但伊曲康唑注射液的毒理学研究——药理安全性、长期毒性、致突变性、致癌和生殖毒性等临床前研究显示：小剂量的HP-β-CYD对人体无特殊毒性，但大剂量给药时，HP-β-CYD的主要靶器官是泌尿道，伊曲康唑的主要靶器官是肾上腺。HP-β-CYD和伊曲康唑均有的靶器官为肝脏和单核巨噬细胞系统。当给啮齿类动物有母体毒性剂量的伊曲康唑时，显示出了胚胎毒性和致畸作用。另外，在静脉给药时，HP-β-CD通过肾小球滤过清除，这无疑给病人的肾脏增加了较大负荷，这也提示当肾损害的病人肌酐清除率＜30ml/min时，绝对不得使用伊曲康唑注射液。

另外，根据伊曲康唑注射液的静脉给药方案：开始两天每次200mg，每天两次；从第三天起每次200mg，每天一次。伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml 0.9％氯化钠注射液稀释，否则伊曲康唑可能会产生沉淀。使用时必须将安瓿中的25ml伊曲康唑注射液(含主药伊曲康唑250mg)全部注入到0.9％氯化钠注射液静脉滴注袋中，后者专用于伊曲康唑注射液稀释用，不得使用其他袋子，使用附带的伊曲康唑注射液延长管，伊曲康唑注射液不得与其他药物或液体同时使用。此时的输液袋中应包含了25ml伊曲康唑注射液和50ml 0.9％氯化钠注射液，将滴速调到1ml/分钟(大约25滴/分钟)。在大约1小时的时间里将60ml溶液滴入患者体内。滴入60ml后停止静滴，标明已经滴入200mg伊曲康唑。实际用量只用了备用量的80％，这必然造成了很大浪费，再加上伊曲康唑价格昂贵，这就更为给患者增加了经济上的负担。

脂肪乳是一种具有膜亲和性和通透性制剂，同时它还是一种给药载体。通常情况下是将药物溶解于某种油性溶剂中作为油相，水相和油相再在适当辅料的作用下，通过特殊的工艺条件形成能够静脉注射的脂肪乳剂，当药物包入脂肪乳的乳滴中时，不仅降低了药物的毒副作用，提高了药物的生物利用度，还具有了一定程度的长效缓释和靶向作用。

脂肪乳本身是一种能量补充药，是静脉营养的组成部分之一，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在临床上应用广泛，其安全性高，并已被多年临床应用所证实。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种伊曲康唑冻干乳剂，它既能避免使用环糊精降低了其药理毒性，又能避免与生理盐水混注过程中产生的析晶和沉淀现象，还能降低成本、避免了不必要的浪费。

本发明的第二目的是提供一种伊曲康唑冻干乳剂的制备方法，其制备工艺简便、可靠，便于工业化，同时使药物含量更加可控，提高了药物及辅料的稳定性。为广大患者提供了更安全、稳定、有效的冻干乳剂。

本发明所述伊曲康唑冻干乳剂，其组成包含有效剂量的伊曲康唑、油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中的质量体积百分比(W/V％)计算，它们分别为：

伊曲康唑        0.5％～5％

油性溶剂        0.5％～30％

乳化剂          0.1％～5％

冻干保护剂      5％-40％

等渗调节剂      0.1-10％

pH调节剂        适量

在上述组分的基础上，还可以包括：

金属络合剂      0.1～1％

稳定剂          0.01～1％。

上述油性溶剂包括植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾醇衍生物等。其中：植物油可以是大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油等；动物油可以是鱼油、海狗油、海狸油等。实际应用时，可以是任何种类油中的一种或一种以上任意比例的混合物，其中优选大豆油、橄榄油或中链甘油三酸酯中的一种或一种以上任意比例的混合物，冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的油性溶剂含量一般在0.5％-30％范围内，其中优选2％-20％(W/V％)。

上述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯，Polyethyleneglycol 660 hydroxy stearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上任意比例的混合物，其中优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、吐温和泊洛沙姆中的一种或一种以上任意比例的混合物，乳化剂在体系中的用量为0.1-5％(W/V％)，其中优选0.5％-2.5％。

上述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或一种以上任意比例的混合物，优选葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或一种以上任意比例的混合物，冻干保护剂在体系中的用量为5％-40％(W/V％)，更优选为5％-30％(W/V％)。

上述等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠等中的一种或一种以上任意比例的混合物，用量为0.1-10％(W/V％)。

上述稳定剂可以是胆固醇、无水亚硫酸(氢)钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐、Vc、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、氢醌等中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物，优选油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐中的一种或一种以上任意比例的混合物，用量为0.01-1％(W/V％)。

pH调节剂可以是氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、盐酸、醋酸、磷酸、柠檬酸中的一种或一种以上任意比例的混合物，pH范围是6～10，其中优选7～9。

所述金属络合剂可以是乙二胺四乙酸类、依地酸钠钙、去铁敏等中的一种或一种以上任意比例的混合物，用量为0.1-1％(W/V％)。

本发明还提供了伊曲康唑冻干乳剂的制备工艺，工艺步骤如下：1、将主药伊曲康唑溶解于油性溶剂中作为油相；2、将等渗调节剂溶于水中作为水相；3、乳化剂既可分散于水相也可分散于油相，还可将乳化剂分成两部分同时溶于水相和油相；4、将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-90℃的恒温水浴条件下初乳化，并调节pH在6～10之间；5、初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I；6、将冻干保护剂溶解得到溶液II；7、将溶液I与溶液II混合并定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，所得冻干乳剂复溶之后的平均粒径在50nm-500nm之间。

根据需要可以在步骤1中加入油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属络合剂。

将制得的冻干乳剂按需要量加注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液，水合振荡后复原成乳剂，供肌内注射或静脉输注。

本发明冻干乳剂具有的优点是：1、使用油性溶剂作为溶解伊曲康唑的分散用溶剂，避免使用大量环糊精，这就使安全性得到了保障：不但有利于增加伊曲康唑的透膜能力、延长其在体内的滞留时间，同时还提高了用药的安全性还可以将药物靶向到脑部血管从而提高其疗效，降低其毒副反应；2、通过脂肪乳作为载体，克服了口服制剂生物利用度低的缺点；3、可以与任意比例的注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出现沉淀或析晶现象；4、在伊曲康唑乳剂中加入适量的冻干保护剂制成冻干乳剂，更有助于提高伊曲康唑及其辅料的稳定性，降低对生产、运输、贮存条件的要求，延长其贮存有效期。同时能够降低成本，减小浪费。

具体实施方式

实施例1

1、将10g伊曲康唑和12g氢化大豆磷脂以及油酸均匀分散于100g大豆油、100g橄榄油和100g中链甘油三酸酯三者的混合物中；

2、将2.5g甘油和1gEDTA-2Na溶于水中作为水相；

3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在70℃高速搅拌使其初乳化，并用0.1mol/L HCl调节pH至6.0，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将200g麦芽糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例2

1、将30g主药伊曲康唑与50g氢化大豆磷脂均匀分散于150g大豆油和150g中链甘油三酸酯的混合物中。

2、将2.5g甘油和1.5g氯化钠溶于水中作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在75℃高速搅拌使其初乳化，并用0.5mol/LNaOH调节pH至9.0；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将300g半乳糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合并定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例3

1、将10g主药伊曲康唑均匀分散于5g橄榄油中作为油相；

2、将1.0g大豆磷脂分散于水中，并加入5g甘油和1gVc作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在20℃高速搅拌使其初乳化，并用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至8.0，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将400g蔗糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例4

1、将10g主药伊曲康唑和0.3g油酸均匀分散于30g大豆油和30g中链甘油三酸酯的混合物中；

2、将12g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在50℃高速搅拌使其初乳化，并0.1mol/L HCl调节pH至6.5，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将50g乳糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例5

1、将20g主药伊曲康唑和12g大豆磷脂均匀分散于50g中链甘油三酸酯中；

2、将12g蛋黄磷脂、2.5g甘油溶于水中作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在55℃高速搅拌使其初乳化，并调节pH至8.8，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将100g麦芽糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例6

1、将20g主药伊曲康唑、10g蛋黄磷脂和1g胆固醇均匀分散于200g中链甘油三酸酯中；

2、将10g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油和2gVc；

3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在80℃条件下高速搅拌使其初乳化，并0.1mol/L柠檬酸钠缓冲液调节pH至7.5，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将50g麦芽糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例7

1、将20g主药伊曲康唑均匀分散于100g大豆油中作为油相；

2、将20g蛋黄磷脂分散于水中，并加入2g甘油作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在40℃高速搅拌使其初乳化，并用0.1mol/L的柠檬酸钠缓冲液调节pH至7.5，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将100g葡萄糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例8

1、将50g主药伊曲康唑和25g蛋黄磷脂均匀分散于300g注射用大豆油中作为油相；

2、将25g大豆磷脂分散于水中，再加入2.0g氯化钠和0.1g油酸钠作为水相；

3、将水相在搅拌的条件下加入油相，在90℃高速搅拌使其初乳化，并用0.5mol/L的柠檬酸缓冲液调节pH至8.0，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将200g麦芽糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例9

1、将30g主药伊曲康唑均匀分散于60g大豆油与60g中链甘油三酸酯的混合油中；

2、将10g大豆磷脂和2g泊洛沙姆分散于水中，并加入2.5g甘油和1g油酸钠；

3、将2在搅拌的条件下加入1中，在60℃高速搅拌使其初乳化，并调节pH至10，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将120g葡萄糖和80g海藻糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例10

1、将5g主药伊曲康唑和12g大豆磷脂均匀分散于50g鱼油中作为油相；

2、将2g甘油、3g油酸钠和10g依地酸钠钙溶于水中作为水相；

3、将水相在搅拌的条件下加入油相中，在70℃高速搅拌使其初乳化，并用0.5mol/L的NaOH溶液调节pH至10.0，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将400g甘露醇溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例11

1、将50g主药伊曲康唑与18g氢化蛋黄磷脂均匀分散于75g大豆油与75g中链甘油三酸酯的混合物中作为油相；

2、将5g大豆磷脂和0.5g吐温分散于水中，并加入3g甘油和10g油酸钠作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在50℃高速搅拌使其初乳化，并用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至8.5，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将150g乳糖溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

实施例12

1、将40g主药伊曲康唑和50g大豆磷脂均匀分散于50g橄榄油和100g中链甘油三酸酯三者的混合物中；

2、将3g甘油、0.3g油酸钠溶于水中作为水相；

3、将油相在搅拌的条件下加入水相中，在70℃高速搅拌使其初乳化，并调节0.1mol/L柠檬酸钠缓冲液调节pH至7.5，得到初乳；

4、初乳通过APV2000型均质机均质，得到均匀的乳状液I，将100g右旋糖苷溶解得到溶液II；

5、将溶液I与溶液II混合，将溶液定容至1000ml，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。

小结：

A、以上12个实施例制备出的样品测定粒径分布情况

采用Malvern Zetas izer nano-ZS型粒度测定仪测定：

表1冻干前后粒径变化情况

注：pdI：polydispersion index多分散指数(是用于衡量粒度分布范围的指标)

从以上试验结果可以发现，以上12个处方和制备工艺得到的粒径均符合要求，且样品冻干前后平均粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻干品外观性状、复溶情况均较理想。

B、伊曲康唑冻干乳剂和普通注射液与稀释液混合后的溶液物理性质的变化情况

以上样品与注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳分别按1∶1和1∶5混合，水合振荡后复原成乳剂，放置6小时均无析晶、沉淀、分层或破乳现象。

而伊曲康唑注射液与注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液分别按1∶1和1∶5混合均出现不同程度的析晶和沉淀现象。

C、冻干乳剂(实施例5)与普通注射液长期稳定性的理化性质比较

表2伊曲康唑普通注射液长期稳定性(温度：25℃，湿度：60％)试验结果

	外观性状	伊曲康唑含量％
			0月	几乎无色的澄明液体	101.23
3月	几乎无色的澄明液体	99.7
			6月	微黄色的澄明液体	96.2
9月	微黄色的澄明液体	93.5
			12月	微黄色的半透明液体，有少许沉淀	89.8

表3伊曲康唑冻干乳剂长期稳定性(温度：25℃，湿度：60％)试验结果

	外观性状	平均粒径(nm)	PdI	伊曲康唑含量％
					0月	白色疏松块状物，复溶良好	185	0.092	100.62
3月	白色疏松块状物，复溶良好	186	0.096	100.37
					6月	白色疏松块状物，复溶良好	185	0.096	100.18
9月	白色疏松块状物，复溶良好	184	0.095	100.02
					12月	白色疏松块状物，复溶良好	188	0.099	99.15

从以上稳定性试验结果可以看出，将伊曲康唑制成冻干乳剂较普通注射液大大增加了样品的物理与化学稳定性。

Claims (10)

1.一种注射用伊曲康唑冻干乳剂，冻干乳剂的成分包含活性成分伊曲康唑、油性溶剂、乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂；按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比(W/V％)：伊曲康唑0.5％～5％、油性溶剂0.5％～30％、乳化剂0.1％～5％、冻干保护剂5％-40％、等渗调节剂0.1-10％、另外还有适量pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑的冻干乳剂，其特征在于：在上述组分的基础上，还包括：金属络合剂0.1～1％，稳定剂0.01～1％。

3.根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于：所述油性溶剂包括植物油、动物油、中性类脂物、合成油脂、甾醇衍生物一种或一种以上任意比例的混合物；其中，植物油包括大豆油、茶油、橄榄油、蓖麻油、橄榄油、红花油、棉籽油、玉米油；动物油包括鱼油、海狗油、海狸油。

4.根据权利要求1或3所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于：按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，所述油性溶剂为2％-20％。

5.根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于：所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、胆固醇等药学上可接受的乳化剂中的一种或一种以上按任意比例的混合物。

6.根据权利要求1或5所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于：按冷冻干燥前或复溶后，每1000ml脂肪乳剂中按质量体积百分比，乳化剂用量为0.5％-2.5％。

7.根据权利要求1所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于：所述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麦芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上按任意比例的混合物。

8.根据权利要求1-7的任一项所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂，其特征在于复溶后的平均粒径在50nm-500nm范围内。

9.一种制备如权利要求1所述注射用伊曲康唑冻干乳剂的方法，方法包括以下步骤：

1)、将伊曲康唑均匀分散于油性溶剂中作为油相；

2)、将等渗调节剂溶于水中作为水相；

3)、将乳化剂分散于水相或分散于油相，或将乳化剂分成两部分同时分散于水相和油相；

4)、将油相在搅拌的条件下加入水相中，或水相在搅拌的条件下加入油相中，在20-90℃的恒温水浴条件下初乳化，并加入pH调节剂调节pH在6～10之间，得到初乳；

5)、将初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液I；将冻干保护剂溶解得到溶液II；

6)、将溶液I与溶液II混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的伊曲康唑冻干乳剂。

10.根据入权利要求9所述的注射用伊曲康唑冻干乳剂的制备方法，其特征在于：在步骤1中加油溶性稳定剂，或在步骤2中加入水溶性稳定剂或/和金属络合剂。