ES2249797T3 - Composiciones de lipidos solidos de componentes lipofilicos para mejorar la biodisponibilidad oral. - Google Patents
Composiciones de lipidos solidos de componentes lipofilicos para mejorar la biodisponibilidad oral.Info
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Abstract
SUBSTANCIAS LIPOFILICAS DE POBRE BIODISPONIBILIDAD ORAL SE MEZCLAN CON AL MENOS UNA GRASA SOLIDA Y UN FOSFOLIPIDO PARA OBTENER UNA COMPOSICION SOLIDA SECA ADECUADA COMO FORMA DE DOSIFICACION ORAL. LAS COMPOSICIONES LAPIDAS SOLIDAS SE EJEMPLIFICAN PARA ADITIVOS ALIMENTARIOS O SUPLEMENTOS DIETETICOS TALES COMO LA COENZIMA Q10 O PARA PRODUCTOS FARMACEUTICOS TALES COMO EL DEXANABINOL. LAS MEZCLAS LAPIDAS SECAS DE COENZIMA Q10 MUESTRAN UNA LIBERACION MEJORADA DE LOS MEDICAMENTOS IN VITRO Y UNA BIODISPONIBILIDAD ORAL MEJORADA IN VIVO EN COMPARACION CON UNA FORMULACION COQ10 COMERCIAL. LA MEZCLA LIPIDA SECA DE DEXANABINOL MUESTRA SIMILARMENTE UNA BIODISPONIBILIDAD ORAL MEJORADA EN COMPARACION CON LAS FORMULACIONES CONOCIDAS.
Description
Composiciones de lípidos sólidos de componentes
lipofílicos para mejorar la biodisponibilidad oral.
La presente invención concierne composiciones que
comprenden mezclas secas de lípidos de compuestos lipofílicos y a
métodos para la preparación y uso de estas composiciones.
Las sustancias lipofílicas que poseen una baja
solubilidad en agua a menudo tienen una pobre biodisponibilidad
oral. Estos compuestos, siendo hidrófobos por naturaleza, muestran
dificultades de humectación y una pobre disolución. Estas
propiedades obviamente representan un paso limitador de velocidad
en su absorción de formas de dosificación oral sólidas y, a su vez,
causan una subsiguiente reducción en su biodisponibilidad.
Para ocuparnos de los siguientes temas, estas
sustancias lipofílicas normalmente se administran en forma de
preparaciones líquidas disueltas en aceites comestibles o
formuladas en emulsiones o microemulsiones de aceite en agua.
Incluso en estas formulaciones, sin embargo, la biodisponibilidad
oral de muchas de ellas es aún muy baja. De este modo, incluso hoy,
permanece una necesidad no resuelta de proveer formulaciones
seguras y útiles que provean una biodisponibilidad oral potenciada
para tales sustancias.
La coenzima Q10 (CoQ10), nombrada químicamente
como
2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona
y también conocida por los nombres Ubiquinona, y Vitamina Q, está
clasificada como una quinona liposoluble, una coenzima que ocurre
naturalmente. Se ha identificado como un componente esencial de la
cadena respiratoria mitocondrial y, de este modo, una parte
necesaria de la producción de energía de una célula. Más
particularmente, constituye un enlace redox entre flavoproteínas y
citocromos y actúa como una lanzadera de electrones controlando la
eficacia de la fosforilación oxidativa. Sin ubiquinona, las células
no pueden producir la energía necesaria para todas las muchas
actividades del cuerpo.
El nombre ubiquinona se deriva de la palabra
ubicuo y, de hecho, la ubiquinona es una sustancia que se encuentra
de forma natural en casi todas las células. Típicamente, la
sustancia se encuentra en pequeños organelos llamados mitocondria,
que actúan como fábricas de energía de las células. Las
mitocondrias convierten energía a partir de sustancias nutritivas
en energía que entonces se utiliza para todas las actividades del
cuerpo.
CoQ10 se ha identificado previamente como un
antioxidante con uso potencial como complemento alimenticio para
proteger contra la degeneración relacionada con la edad y como una
vitamina adyuvante para prevenir o tratar muchos estados de
enfermedad.
La coenzima Q10 suplementaria también ha mostrado
influencias benéficas en los siguientes sistemas, condiciones o
enfermedades: enfermedad del periodonto, ciertas enfermedades
circulatorias, memoria dañada, fatiga, pulso irregular, presión
sanguínea elevada, daño en el sistema inmune, y el proceso de
envejecimiento. Además, se ha informado que la coenzima Q10 es
capaz de mejorar el rendimiento en los deportes.
Aunque se sabe desde hace muchos años que protege
las membranas biológicas contra la oxidación, la CoQ10 ha vuelto a
acaparar el interés como un antioxidante liposoluble natural y
poderoso que actúa como un agente estabilizador de la membrana. Por
lo tanto, impide la peroxidación lipídica y regula la fluidez
lipídica, probablemente eliminando radicales libres (Beyer R.E., La
participación de la coenzima-Q en la producción de
radicales libres y la antioxidacion, Free Rad. Biol. Med., 8,
545-565, 1990). Se asume que parte del efecto
benéfico de la sustancia sobre las enfermedades cardiacas y la
enfermedad del periodonto se debe a su capacidad de neutralizar los
radicales libres en el tejido afectado. Se ha mostrado que los
pacientes cardiacos tienen bajos niveles de la coenzima Q10, y la
capacidad del hígado de producir la coenzima Q10 es debilitada a
medida que uno envejece.
El papel de la coenzima Q10 en la producción de
energía también se ha demostrado en el tratamiento de
cardiomiopatías, una condición en la que los tejidos musculares del
corazón son debilitados, haciendo difícil para el corazón bombear la
sangre por el cuerpo de modo efectivo. Mortensen et al., han
publicado resultados de tratamientos a largo plazo con la coenzima
Q10 para pacientes cardiomiopáticos (en Drogas bajo Investigación
Experimental y Clínica, Volumen 11, nº 8, páginas 581, 1985). Entre
40 pacientes con insuficiencia cardiaca grave, el 69% mostró
mejoría en su condición cuando se les trató con la coenzima Q10. El
efecto benéfico de la coenzima Q10 en la capacidad del corazón para
bombear se debe aparentemente a su capacidad de aumentar la creación
de la sustancia energética ATP en el corazón. El corazón reforzado
es entonces capaz de mejor modo de bombear sangre alrededor del
cuerpo.
La eficacia de la coenzima Q10 como una terapia
adyuvante en enfermedades cardiacas en un estudio multicentro
también ha sido informada (Lampertico M., y Comis S., Estudio
multicentro Italiano sobre la eficacia y seguridad de la coenzima
Q10 como terapia adyuvante en insuficiencia cardiaca, Clin.
Investig., 71, S129-133, 1993). La más prevalente
de todas las enfermedades cardiacas es la arteriosclerosis, un
endurecimiento de los vasos sanguíneos del corazón y una condición
a menudo complicada por trombosis coronaria. La coenzima Q10
también se ha propuesto para ayudar a luchar contra esta enfermedad
y fortalecer la acción bombeadora en casos en los que la falta de
oxígeno ha debilitado el tejido muscular del corazón.
Los científicos también han investigado los
efectos de un complemento alimenticio de la coenzima Q10 en la
periodontitis. Por ejemplo, en un estudio, las muestras de tejido
de más de 120 pacientes dentales con enfermedad del periodonto se
examinaron y se encontró que tenían una señalada deficiencia de
CoQ10 (Wilkinson et al., Aspectos biomédicos y clínicos de
la coenzima Q, pág. 103-108), Elsevier/North Holland
Biomedical Press, 1980). Cuando se trató a los pacientes con
complementos conteniendo CoQ10, el progreso de la enfermedad no
sólo se detuvo, sino que también se inició una curación acelerada
del tejido. Tales pruebas parecen sugerir que la difusión de la
enfermedad a menudo se puede ralentizar, desde luego, incluso
detener con la coenzima Q10. La coenzima Q10 aparentemente facilita
el proceso de curación aumentando la producción de energía en el
tejido infectado. La coenzima Q10 puede también proveer tales
beneficios basados en sus propiedades antioxidantes que neutralizan
los efectos dañinos de los radicales libres.
La coenzima Q10 también se ha demostrado que
protege las neuronas cerebelosas cultivadas contra la degeneración
inducida por la edad y la excitotoxina (Favit A., Nicoletti F.,
Scapagnini U., y Canonico P.L., La ubiquinona protege las neuronas
cultivadas contra la degeneración espontánea e inducida por la
excitotoxina, J. Cerebral Blood Flow and Metab. 12,
638-645, 1992).
La cantidad diaria permitida para la coenzima Q10
no se ha determinado. La mayoría de los expertos están de acuerdo,
sin embargo, en que el requisito diario está en algún lugar entre
30 y 60 miligramos. Al tratar enfermedades, dosis de 100 a 300
miligramos son comúnmente utilizadas.
CoQ10 es un compuesto muy lipofílico y
prácticamente insoluble en el agua debido a su cadena lateral larga
de 10 unidades isoprenoides. La biodisponibilidad oral de CoQ10 es,
por lo tanto, generalmente muy baja y se encontró que estaba
relacionada con la velocidad de disolución de la formulación. La
formulación de esta sustancia en una forma adecuada ofreciendo una
biodisponibilidad oral conveniente y eficiente es, por lo tanto, un
objetivo muy deseable.
Las emulsiones y microemulsiones han demostrado
ser vehículos aventajados para la entrega oral de medicamentos
lipofílicos, resultando en una biodisponibilidad oral mejorada de
compuestos insolubles en agua (Tarr B.D. y Yalkowsky S.H., Absorción
intestinal potenciada de ciclosporina en ratas a través de la
reducción del tamaño de gota de emulsión, Pharmac. Res. 6,
40-43, 1989; Charman S.A., Charman W.N., Rogge
M.C., Wilson T.D., Dutko F.J., y Pouton C.W., Sistemas de
administración de fármacos de mezclas autosecas lipídicas:
formulación y evaluación biofarmacéutica de un compuesto lipofílico
investigacional, Pharmac. Res. 9, 87-93, 1992).
Las formulaciones de la coenzima Q10 utilizando
lípidos, en la forma de emulsiones, liposomas, micropartículas y
nanopartículas, han sido mostradas previamente. Estas formulaciones
lipídicas conocidas comprenden partículas dispersas en un medio
acuoso, y son adecuadas para varias rutas de administración,
incluyendo, primariamente, administración intravenosa, tal y como se
muestra en: WO 95/05164, que muestra micropartículas y
nanopartículas en suspensión acuosa; patente de Estados Unidos
4824669, que muestra emulsiones grasas; patente de Estados Unidos
4636381, que muestra liposomas; y patente de Estados Unidos 4483873,
que muestra dispersiones o soluciones acuosas.
Otras formulaciones lipídicas de la coenzima Q10
han sido mostradas para una biodisponibilidad oral mejorada, tal
como en: WO 86/04503, que utiliza un porcentaje elevado de un
agente surfactante sintético junto con una grasa o con
polietilenglicol; JP 63188623, que muestra la coenzima Q10 con
ésteres monoglicerina de ácidos grasos de cadena media, y un aceite
vegetal opcional; y Estados Unidos 4684520 que provee mezclas de la
coenzima Q10 con fosfolípidos.
WO 86/04503 muestra una composición farmacéutica
que comprende la coenzima Q10, y lecitina un agente surfactante que
provee una elevada absorción de la coenzima Q10.
Los cannabinoides son un ejemplo de una familia
de sustancias lipofílicas que tienen una solubilidad en agua muy
pobre. Los cannabinoides tales como
\Delta^{1}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{1-}THC),
\Delta^{6}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{6}-THC),
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC), cannabinol, cannabidiol, y sus
metabolitos, son compuestos liposolubles altamente hidrófobos y
pueden disolverse en soluciones acuosas sólo en la gama de unos
pocos microgramos/ml o menos, dependiendo de las condiciones (Garret
y Hunt, J. Pharm. Sci., 63:1056-1064, 1974).
En general, la disponibilidad sistémica de
cannabinoides de la administración oral es baja y las estimaciones
medias de la biodisponibilidad humana de tetrahidrocannabinol (THC)
siguiendo a la ingestión oral se extienden de 6 al 12% dependiendo
del vehículo utilizado. Por ejemplo, los niveles de plasma máximos
después de la dosificación oral de 20 mg THC en una formulación de
aceite de sésamo son de alrededor de 10 ng/ml (Wall et al.,
Clin. Pharmacol. Ther. 34:352-363, 1983).
Dexanabinol, (+)-(3S,
4S)-7-hidroxi-\Delta^{6}-tetrahidrocannabinol-1,1-dimetilheptil,
(también llamado HU-211), es
mostrado en las Patentes de Estados Unidos 4,876,276 y 5,521,215, como un cannabinoide sintético no psicoactivo con actividad neuroprotectora novel en el tratamiento de acción múltiple de daño cerebral asociado con derrame cerebral, trauma craneal, y parada cardiaca. La estructura química del dexanabinol, (+)-(3S, 4S)-7-hidroxi-\Delta^{6}-tetrahidrocannabinol-1,1-dimetilheptil, es mostrado en el esquema 1.
mostrado en las Patentes de Estados Unidos 4,876,276 y 5,521,215, como un cannabinoide sintético no psicoactivo con actividad neuroprotectora novel en el tratamiento de acción múltiple de daño cerebral asociado con derrame cerebral, trauma craneal, y parada cardiaca. La estructura química del dexanabinol, (+)-(3S, 4S)-7-hidroxi-\Delta^{6}-tetrahidrocannabinol-1,1-dimetilheptil, es mostrado en el esquema 1.
\newpage
Esquema
1
El dexanabinol es un compuesto muy lipofílico que
es prácticamente insoluble en agua (menos de 50 \mug/ml) y, al
igual que otros medicamentos lipofílicos, muestra una
biodisponibilidad oral pobre.
Esta invención está dirigida a composiciones de
lípidos de sólido seco útiles para la entrega oral de sustancias
lipofílicas, y a los métodos para preparar y utilizar tales
composiciones.
Las mezclas de lípidos de sólido seco de la
presente invención incluyen un primer componente de una sustancia
lipofílica en una cantidad de aproximadamente 0,01 al 50% por peso
de la composición para proveer un efecto terapéutico al
administrarse a un mamífero; un segundo componente que es al menos
un triglicérido que es sólido a una temperatura de alrededor de
25ºC de una cantidad total de 20-75% del peso de la
composición; y un tercer componente de al menos un fosfolípido que
está presente en una cantidad de alrededor de 2 a 40% por peso de
la composición, con estos tres componentes totalizando el 100% de
la composición, para aumentar la disponibilidad oral de la
sustancia lipofílica al administrarse al mamífero.
Según ejemplos de realización preferidos de la
presente invención, estas mezclas de lípidos de sólido seco
ventajosamente incluyen uno o más antioxidantes, un crioprotector o
un agente comunicador de flujo libre.
Las mezclas de lípidos de sólido seco de la
presente invención han mostrado inesperadamente una elevada
eficacia de carga de medicamento y una biodisponibilidad oral
potenciada para los compuestos lipofílicos.
La presente invención hace referencia también a
métodos para producir tales composiciones de mezcla de lípidos de
sólido seco disolviendo la sustancia lipofílica junto con
componentes lipídicos comprendiendo al menos una grasa sólida y al
menos un fosfolípido en un solvente orgánico adecuado;
evaporar el solvente a sequedad;
hidratar la mezcla de lípidos de sólido seco con
una fase acuosa, con agitación mecánica, para obtener una
dispersión lipídica en agua;
homogeneizar la dispersión lipídica resultante,
tal como por ejemplo por homogeneización a alta presión, para
reducir el tamaño de partícula a la gama submicronica; y
secar la dispersión submicrónica.
Según otro ejemplo de realización, las mezclas de
lípidos de sólidos secos según la presente invención pueden
prepararse secando directamente la mezcla lipídica que está
disuelta en el solvente orgánico. Por ejemplo, las formulaciones de
mezclas de lípidos sólidos pueden ser secadas por pulverización o
criodesecación para obtener composiciones secas adecuadas para la
preparación de formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas
duras de gelatina o tabletas. Estas formas de dosificación sólidas
pueden además comprender crioprotectores, antioxidantes, agentes
comunicadores de flujo libre, materiales tensoactivos y/o
emulgentes.
Estas composiciones lipídicas son ventajosas para
la entrega oral de compuestos lipofílicos o complementos
alimenticios o aditivos alimenticios, tales como el complemento
nutriente alimenticio CoQ10, o para cualquier medicamento lipofílico
apropiado o compuesto con una solubilidad en agua muy baja, tal como
por ejemplo dexanabinol.
La Figura 1 muestra la liberación in vitro
de CoQ10 en fluido gástrico simulado a partir de cápsulas de
gelatina CoQ10 ENERGYCO® COMERCIAL
(Herbamed-Assutech Ltd., Rehoboth, Israel) y de una
mezcla de lípidos seca CoQ10 preparada tal y como se describe en
los Ejemplos 1-5 (Tabla 1 y 2) y empaquetadas en
cápsulas de gelatina.
La Figura 2 muestra los niveles de plasma humano
CoQ10 después de la administración oral de cápsulas de gelatina
CoQ10 ENERGYCO ® y una mezcla seca de lípidos CoQ10 preparada tal y
como se describe en el Ejemplo 5 y empaquetada en cápsulas de
gelatina.
La Figura 3 muestra los patrones de liberación
in vitro de Dexanabinol en fluido gástrico simulado a partir
de composiciones lipídicas secas en polvo (Formulaciones
AY-122-62-1,
AY-122-62-2,
AY-122-62-3)
preparadas tal y como se describe en el Ejemplo 8 (Tabla 3) y
empaquetadas en cápsulas duras de gelatina.
La Figura 4 muestra los niveles de plasma de rata
de Dexanabinol después de la administración oral (30 mg/kg
medicamento, n=7) de una composición lipídica seca en polvo
(Formulación
AY-122-62-3)
preparada tal y como se describe en el Ejemplo 8 (Tabla 3).
Esta invención está dirigida a composiciones de
lípidos de sólido seco para la entrega oral de sustancias
lipofílicas, y a métodos para preparar y utilizar tales
composiciones.
Las mezclas de lípidos de sólido seco de la
presente invención están compuestas de tres ingredientes primarios:
una sustancia lipofílica, al menos un triglicérido que es sólido a
una temperatura de alrededor de 25ºC, y uno o más fosfolípidos. De
modo ventajoso, las mezclas de lípidos secos de la presente
invención, pueden además comprender un antioxidante, un
crioprotector o un agente comunicador de flujo libre.
Cualquiera de una amplia variedad de sustancias
lipofílicas puede utilizarse en estas mezclas. Los ejemplos
incluyen medicamentos, vitaminas y hormonas lipofílicas. Estas
sustancias lipofílicas incluyen esteroides, antagonistas de
esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes
antifúngicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes
anticáncer, antihipertensivos, antioxidantes, agentes
antiepilépticos y antidepresivos entre muchos otros. Ejemplos
adicionales de medicamentos lipofílicos con una solubilidad en agua
muy pobre y una biodisponibilidad oral baja que podrían
beneficiarse de formas de dosificación orales son la neurohormona
melatonina, el agente antifúngico amfotericina B, el medicamento
anticáncer etoposido, así como tamoxifen y sus análogos. Compuestos
más específicos incluyen cannabinoides, tal y como se ejemplifican
mediante el dexanabinol, y vitaminas, enzimas o coenzimas, tal y
como se ejemplifica por CoQ10. Las sustancias lipofílicas
preferidas son las que tienen una solubilidad en agua de <200
\mug/ml en agua a temperatura ambiente (25ºC), y más
preferiblemente <50 \mug/ml.
El contenido de la sustancia lipofílica en la
mezcla de lípidos de sólido seco final varía entre alrededor de
0,01-50% del peso sólido total de la mezcla, más
preferiblemente en la gama de alrededor de 5-40% del
peso sólido total de la mezcla, y aún más preferiblemente alrededor
de 7-30% del peso sólido total de la mezcla.
En la siguiente descripción y reivindicaciones,
el término "grasa sólida" denota cualquier lípido o mezcla de
lípidos, con la condición de que las características de fundido del
lípido o de la mezcla son tales que exhiban una fase cristalina
sólida o liquida de alrededor de 25ºC.
Los triglicéridos que están sólidos a temperatura
ambiente son las grasas preferidas para la preparación de la mezcla
de lípidos. Los triglicéridos sólidos pueden estar compuestos de un
triglicérido puro único, normalmente disponible como un
triglicérido sintético, o pueden ser una mezcla de varios
triglicéridos. Las grasas aisladas de fuentes naturales normalmente
están disponibles sólo como mezclas de triglicéridos. Tales mezclas
son adecuadas para la preparación de mezclas de lípidos secas, con
la condición de que las características de fundido de la mezcla
sean tales que exhiban una fase cristalina sólida o liquida a
alrededor de 25ºC.
Ejemplos de grasas sólidas adecuadas para la
preparación de las mezclas de lípidos secos de la presente
invención son triglicéridos compuestos de ácidos grasos naturales,
pares y no ramificados con longitudes de cadena en la gama de
C_{10}-C_{18}, o triésteres de glicerol
microcristalinos de ácidos grasos saturados, pares y no ramificados
de origen natural tales como tricaprin, trilaurin, trimiristin,
tripalmitin, y tristearin.
El contenido de triglicéridos sólidos en la
mezcla de lípidos secos final está en la gama de alrededor del
20-75% del peso sólido total de la mezcla, más
preferiblemente en la gama de alrededor de 20-50%
del peso sólido total de la mezcla, y aún más preferiblemente en la
gama de alrededor de 30-45% del peso sólido total de
la mezcla.
Los fosfolípidos preferidos que constituyen el
tercer componente de la mezcla de lípidos seca de la presente
invención son fosfolípidos naturales, tales como: lecitina de
semilla de soja, lecitina de huevo, fosfatidiglicerol,
fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, ácido fosfático,
sphingomielina, difosfatidilglicerol, fosfatidilserina,
fosfatidilcolina, cardiolipina, etc.; los fosfolípidos sintéticos,
tales como dimiristoil-fosfatidilcolina,
dimiristoil-fofatidilglicerol,
distearoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilcolina, etc.; y
lecitinas y fosfolípidos hidrogenados o parcialmente
hidrogenados.
hidrogenados.
El componente fosfolipídico puede ser o bien
saturado o insaturado, y puede tener una temperatura de transición
de fase de gel a fluido o bien por encima o por debajo de alrededor
de 25ºC. Las fosfatidilcolinas de huevo o de soja (huevo o soja PC)
son ejemplos de fosfolípidos con temperaturas de transición que
están bien por debajo de la temperatura ambiente. La dimiristoil
fosfatidilcolina (DMPC) tiene una temperatura de transición
ligeramente por debajo de la temperatura ambiente.
Las Dipalmitoil y distearoil fosfatidilcolinas
(DPPC y DSPC) son ejemplos de fosfolípidos con temperaturas de
transición bien por encima de la temperatura ambiente, y, de hecho,
incluso por encima de la temperatura fisiológica (alrededor de
37ºC). Las mezclas de lípidos secas pueden ser realizadas con estos
y muchos otros fosfolípidos.
Las mezclas de lípidos secas pueden prepararse
con fracciones molares de fosfolípido a lípido total en la gama de
alrededor de 0,1 a 0,75 (10 a 75 mol %), más habitualmente
alrededor de 0,1 a 0,5 (alrededor de 10 a 50 mol %). La fracción
molar de fosfolípido a lípido total típicamente puede estar en la
gama de alrededor de 0,1:1 a 2:1, habitualmente alrededor de 0,1:1
a 1:1, a menudo alrededor de 0,2:1 a 0,9:1, frecuentemente
alrededor de 0,2:1 a 0,8:1, y comúnmente alrededor de 0,25:1 a
0,6:1.
En una base de peso, la fracción de fosfolípido a
lípido total es al menos 0,1:1 a 2:1, y preferiblemente 0,2:1 y
1:1. Esta fracción normalmente se encuentra en la gama de alrededor
de 0,4:1 a 1,5:1, y frecuentemente alrededor de 0,5:1 a 1,25:1.
El contenido de fosfolípidos en la mezcla de
lípidos de sólido seco final está comúnmente en la gama de
alrededor de 2-40% del peso sólido total de la
mezcla, más preferiblemente alrededor de 5-35%, y
aún más preferiblemente alrededor de 10-30% del
peso sólido total de la mezcla.
La mezcla de lípidos de sólido seco de esta
invención opcionalmente puede contener uno o más antioxidantes
adicionales.
Los antioxidantes disminuyen la formación de
productos de degradación oxidativa, tales como peróxidos, a partir
de los lípidos no saturados u otros componentes. Un ejemplo no
limitador de tal antioxidante preferido es
\alpha-tocoferol, o sus derivados (tal como
tocoferol succinato), que son miembros de la familia de la vitamina
E. Muchos otros antioxidantes que son conocidos en la técnica que
son seguros para el consumo humano pueden ser utilizados, tales
como butil hidroxitolueno (BHT). El contenido del antioxidante en
la mezcla de lípidos de sólido seco final está comúnmente en la gama
de alrededor de 0,01-5% del peso sólido total de la
mezcla, más preferiblemente alrededor de 0,05-3%
del peso sólido total de la mezcla, y aún más preferiblemente
alrededor de 0,1-1% del peso sólido total de la
mezcla.
Las mezclas de lípidos de sólido seco pueden
ventajosamente además comprender un material crioprotector tal y
como se conoce en la técnica, tal como un azúcar o un compuesto
amino, para preservar la formulación durante los procesos de
criodesecación o secado por pulverización utilizados en la
preparación de las mezclas de lípidos CoQ10 de sólido seco.
Los crioprotectores preferidos incluyen glucosa,
sacarosa, lactosa, maltosa, y trealosa; polisacáridos, tales como
dextrosa, dextrinas, y ciclodextrinas; y polímeros no naturales,
tales como polivinlpirrolidina (PVP). Otros tipos de crioprotectores
pueden también utilizarse, incluyendo aminoácidos, como se muestra
en Estados Unidos 5,472,706. La gama preferida de crioprotectores a
sólidos totales en las mezclas de lípidos de sólido seco es de
alrededor de 0,1% hasta 50% (w/w). Un peso final % en la gama de
alrededor de 20-40% es utilizado comúnmente en la
preparación de las mezclas de lípidos de sólido seco.
Las mezclas de lípidos de sólido seco de la
presente invención pueden comprender además cualquier polvo de
excipiente o diluyente no tóxico adecuado, conocido en la técnica,
para servir como un agente comunicador de flujo libre. Ejemplos
comunes de tales aditivos son dióxido de silicio, almidón, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
y fosfato dicálcico. Cuando la mezcla es formulada en una tableta o
píldora, la tableta o píldora pueden ser recubiertas o compuestas de
otra manera con materiales farmacéuticamente aceptables conocidos
en la técnica para proveer una forma de dosificación que ofrezca
una acción prolongada o liberación sostenida. Las mezclas de
lípidos de sólido seco pueden también prepararse en cápsulas de
gelatina.
Según un ejemplo de realización preferido las
mezclas de lípidos de sólido seco se mezclan además con sílice
pirógena tal como CAB-O-SIL® (Cabot
Corp., IL., EEUU), que es dióxido de sílice pirógena. Este
compuesto es un material en polvo con un tamaño de partícula
extremadamente pequeño y un área de superficie enorme. El sílice
pirógena puede actuar como un lubricante seco, promoviendo el flujo
libre de la mezcla en polvo y previniendo la mezcla de
sedimentación compacta o grumos.
Las características de flujo libre,
antisedimentación compacta y antiobstrucción de este compuesto son
el resultado de varias acciones. Por ejemplo, el tamaño
submicroscópico de los agregados de sílice les permite moverse
fácilmente entre las partículas mayores de los otros agentes secos,
y, en la mayoría de los casos, el sílice pirógena probablemente
forma un recubrimiento en las partículas de polvo. La capa de sílice
pirógena también decrece la resistencia a la tracción y la
resistencia al corte, al tiempo que neutraliza la carga
electroestática de las partículas.
Después de mezclar con los otros polvos, el
sílice pirógena absorbe algo o toda la humedad que puede estar
presente dentro de o en las partículas de producto. Los agregados
de sílice pirógena, por lo tanto, impiden a las otras partículas
contactar entre sí y, a su vez, formar los núcleos que de otra
manera llevarían a la formación de grumos y sedimentaciones
compactas mayores. Esta acción de espaciado y lubricación ayuda a
mantener los materiales moviéndose a través de las aberturas, tales
como válvulas de equipamiento de proceso, boquillas, aberturas de
tolvas de almacenamiento, bocas de bolsas y tambores y orificios de
boquillas de aerosoles.
La mayoría de materiales en polvo pueden
mantenerse con flujo libre añadiendo una concentración de sílice
pirógena en la gama del producto final de alrededor de
0,5-50% (peso sólido total). La concentración óptima
puede determinarse trabajando hacia arriba o hacia abajo en
pequeños pasos. El porcentaje de peso más preferido de sílice
pirógena en el producto final estará en la gama de alrededor de
1-40% (peso sólido total). Incluso los polvos que
tienen ya sedimentación compacta pueden normalmente convertirse en
flujo libre mezclándolos con sílice pirógena (alrededor del 2% de
peso sólido total, o menos). El área de superficie tremenda del
sílice pirógena es la razón de que cantidades muy pequeñas pueden
proveer una acción efectiva.
Los productos que no pueden procesarse más allá
de un polvo pegajoso pueden hacerse de libre flujo añadiendo el
nivel adecuado de sílice pirógena como un paso de terminación
final. El sílice pirógena también puede utilizarse para promover el
flujo libre en productos criodesecados o secados por
pulverización.
En algunos casos puede introducirse dentro de la
emulsión, suspensión o solución original, o mezclarse
posteriormente. El sílice pirógena también se ha utilizado para
recubrir productos en polvo o aglomerados para prevenir su posterior
sedimentación compacta.
El contenido de dióxido de silicio en la mezcla
de lípidos de sólido seco final está comúnmente en la gama de
alrededor de 5-40% del peso sólido total de la
mezcla.
Las mezclas de
lípidos-medicamentos secas de las presente invención
pueden prepararse mediante diferentes métodos tal y como se describe
en los siguientes ejemplos.
Este ejemplo ilustra la preparación de una mezcla
de lípido CoQ10 seca mediante criodesecación a partir de una
dispersión acuosa.
La composición seca final de la formulación está
descrita en la tabla 1.
| Agentes | % w/w |
| Coenzima Q10 | 11,7 |
| Tricaprina | 33,7 |
| Lecitina | 16,8 |
| Tocoferol succinato | 0,4 |
| Sacarosa | 23,9 |
| Dióxido de Silicio | 13,5 |
La ubiquinona (Coenzima Q10) se obtuvo de Global
Marketing Associates, Inc. (San Francisco, CA).
D-\alpha tocoferol succionato se compró de Merck
(Alemania). La lecitina se obtuvo de Lipoid KG (Alemania). La
tricaprina se obtuvo de Hulls (Alemania).
CAB-O-SIL se obtuvo de Cabot Corp.
CoQ10 se disolvió junto con los agentes lipídicos (fosfolípidos,
tocoferol succinato y triglicéridos sólidos) en diclorometano. El
solvente se evaporó hasta la sequedad completa, y la mezcla de
lípido y de sólido seco entonces se hidrató con la fase acuosa
mediante agitación mecánica. La dispersión lipídica resultante se
homogeneizó consiguientemente mediante homogeneización a alta
presión (800 bares) utilizando un homogeneizador a alta presión
C-30 EMULSIFLEX™ (Avestin Inc., Canadá) para reducir
el tamaño de partícula a la gama submicrónica. A la preparación
resultante del lípido CoQ10 seca, el crioprotector, sacarosa (a
partir de 40% w/w solución acuosa), y el agente comunicador de
flujo libre, CAB-O-SIL dióxido de
silicio pirógena (a partir de una suspensión en agua 5% w/w), se
añadieron y la formulación entonces se criodesecó utilizando un
liofilizador Christ (Alemania). La fracción de peso de fosfolípidos
a lípidos totales fue 0,33:1.
El polvo lípido seco CoQ10 final se rellenó en
cápsulas de gelatina dura.
Este ejemplo ilustra la preparación de mezclas de
lípidos CoQ10 secas mediante criodesecación directa a partir de
soluciones de butanol terciario. Las gamas finales de composición
seca de las formulaciones están descritas en la Tabla 2.
| Agentes | % w/w |
| Coenzima Q10 | 9-19 |
| Tricaprina | 37-41 |
| Lecitina | 18-21 |
| Tocoferol succinato | 0,4-0,6 |
| Polivinilpirrolidina | 23-29 |
| Dióxido de Silicio | 5-8 |
Todos los agentes fueron codisueltos en
tert-butanol
(2-metil-2-propanol)
y la solución se criodesecó durante 20 horas mediante
liofilización. La fracción de peso de fosfolípidos a lípidos
totales fue de alrededor de 0,33:1 a 0,35:1. Un polvo de lípido
CoQ10 seco rápidamente dispersible en medio acuoso se obtuvo.
Este ejemplo ilustra la preparación de una mezcla
de lípido CoQ10 seca de la composición descrita en el Ejemplo 2
mediante un proceso doble de criodesecación. Todos los agentes
fueron en primer lugar codisueltos en tert-butanol y
la solución se criodesecó durante 20 horas mediante liofilización.
El polvo de lípido CoQ10 seco fue entonces hidratado con agua
mediante agitación mecánica utilizando un agitador múltiple
(Labline) hasta que toda la mezcla se dispersó homogéneamente en la
fase acuosa.
La dispersión entonces se homogeneizó durante 5
minutos a 17.000 rpm utilizando un Polytron PT 3000 (Kinematica,
AG). La preparación entonces se sometió a homogeneización a alta
presión utilizando un homogeneizador Microlab 70 Gaulin o
EMULSIFLEX™.
A la preparación de lípido CoQ10 seca resultante,
el crioprotector, sacarosa (a partir de 40% w/w solución acuosa), y
el agente comunicador de flujo libre,
CAB-O-SIL dióxido de silicio
pirógena (a partir de 5% w/w solución en agua), se añadieron y la
formulación entonces se criodesecó utilizando un liofilizador
Christ (Alemania). El polvo de lípido CoQ10 seco final se rellenó
en cápsulas de gelatina dura.
Una mezcla de lípido CoQ10 seca de la misma
composición que el Ejemplo 1 se preparó mediante la disolución
directa de todos los agentes en una solución etanol: agua 1:1 y
secando mediante pulverización la mezcla utilizando un secador por
pulverización llamado Pulvis GA32 Mini. Las condiciones de secado
fueron: velocidad de flujo 7 ml/minuto, temperatura de entrada
130ºC, temperatura de salida 80ºC, y flujo de aire de secado 0,45
m^{3}/minuto. Un polvo seco homogéneo conteniendo la mezcla de
lípido CoQ10 se obtuvo.
Este ejemplo ilustra la preparación de una mezcla
de lípido CoQ10 seca de la composición descrita en el Ejemplo 1
mediante la dispersión de todos los agentes en una solución acuosa
que contiene 10% de etanol utilizando un Plytron PT 3000
(Kinematica, AG) (5 minutos a 17.000 rpm). La preparación se sometió
entonces a homogeneización a alta presión utilizando un
homogeneizador Microlab 70 Gaulin o EMULSIFLEX™.
La formulación resultante se secó mediante
pulverización utilizando un secador por pulverización llamado
Pulvis GA32 Mini. Las condiciones de secado fueron: velocidad de
flujo 7 ml/minuto, temperatura de entrada 150ºC, temperatura de
salida 75ºC, y flujo de aire de secado 0,5m^{3}/minuto. Un polvo
seco homogéneo conteniendo la mezcla de lípido CoQ10 se obtuvo.
La Figura 1 muestra los patrones de liberación
in vitro de CoQ10 a partir de una formulación de mezcla de
lípido CoQ10 seca y el producto comercial ENERGYCO® CoQ10
(Herbamed-Assutech Ltd., Rehoboth, Israel) en fluido
gástrico simulado.
La liberación de medicamento in vitro de
CoQ10 a partir de una formulación de mezcla de lípido CoQ10 seca y
de un producto comercial conteniendo cantidades equivalentes de
CoQ10 se determinaron colocando una cápsula de gelatina dura en 50
ml de fluido gástrico simulado (150 mM NaCl, pH 1,2, 37ºC)
conteniendo 1% Tween 80 como desagüe. Se proveyó el removido suave
mediante una barra magnética. Se sacaron muestras del medio de
liberación a intervalos de tiempo prefijados, filtradas a través de
un filtro Whatman GF 2,7 \mum y analizado para la concentración de
CoQ10 utilizando el método UV descrito anteriormente.
La cantidad de CoQ10 liberada se determinó en el
producto comercial, formulación de mezcla de lípidos secos, y medio
de liberación estudiados mediante extracción con reagente Dole
(isopropanol: heptano:agua, 45:36:17) y midiendo la absorbancia a
270 nm utilizando una curva de calibración. Las muestras de CoQ10
(0,5 ml) se añadieron a 3,5 ml de reagente Dole y se mezclaron a
fondo y las dos fases fueron permitidas separarse durante 10
minutos a temperatura ambiente. CoQ10 se extrajo selectivamente en
la fase superior heptano del reagente Dole y subsiguientemente
transferido a una cubeta de cuarzo para la medición de
absorbencia.
El porcentaje de liberación de CoQ10 del producto
comercializado fue muy bajo comparado con la liberación muy
significativa (50% después de 2 horas) a partir de la formulación
de la mezcla de lípidos seca del Ejemplo 1. Cada cápsula de gelatina
dura ENERGYCO® CoQ10 contiene 50 ml de CoQ10 mezclados con polvo de
arroz. Después de la ruptura de cápsula en el fluido gástrico
simulado, grandes agregados o agrupamientos de CoQ10 y polvo de
arroz inflado se observaron. Estas observaciones pueden explicar la
baja disolución CoQ10 en el medio de liberación. Puesto que el
tamaño de partícula es un factor determinante en la velocidad y
extensión de la absorción del medicamento a partir del tubo
gastrointestinal, este resultado indica una baja biodisponibilidad
oral de CoQ10 a partir del producto comercial. Estas propiedades
deberían contrastarse con las de la formulación de mezcla de
lípidos secos de la presente invención, que es rápidamente
dispersible en el fluido gástrico simulado.
Los resultados de un estudio de biodisponibilidad
oral humano incluyendo la ingestión oral de una cápsula de gelatina
dura de 50 mg conteniendo el producto libre CoQ10 y formulación de
mezclas de lípidos seco CoQ10 se presentan en la Figura 2.
Las cápsulas de gelatina dura conteniendo CoQ10
bien como compuesto libre (ENERGYCO® CoQ10,
Herbamed-Assutech Ltd., Rehoboth Israel) o como una
formulación de mezcla de lípidos secos se administraron oralmente a
voluntarios humanos. Muestras de plasma para análisis de CoQ10 se
realizaron antes y 1 hora después de la administración.
Las muestras de CoQ10 en plasma se identificaron
y cuantificaron mediante HPLC (Grossi G., Bargossi A.M., Fiorella
P.L., y Piazzi S., método HPLC mejorado para la determinación de la
coenzima Q10 en plasma, J. Chromat., 593, 217-226,
1992). Se realizaron muestras de sangre en tubos de ensayo plásticos
conteniendo EDTA. El plasma se separó mediante centrifugado en una
centrífuga no refrigerada y almacenaron a -20ºC hasta ser
analizados. El CoQ10 se extrajo del plasma con hexano. Tras la
evaporación a sequedad, las muestras se disolvieron en isopropanol
para HPLC. La fase móvil consistió de metanol : isopropanol (4:1).
La detección se realizó con un detector UV a 275 nm longitud de
onda.
Los niveles de plasma de CoQ10 potenciados 1 hora
después de la administración se observaron con la formulación CoQ10
de mezcla de lípidos secos del Ejemplo 1 comparados a la
concentración de plasma muy baja para el producto comercial CoQ10
soportando los resultados de liberación in vitro. Los
resultados de este experimento se presentan en la Figura 2.
Este ejemplo ilustra la preparación de mezclas
Dexanabinol-lípido en polvo de la composición
descrita en la Tabla 3 y preparada mediante secado por pulverización
directo.
| Agentes | AY-122-62-1 | AY-122-62-2 | AY-122-62-3 |
| (% w/w) | (% w/w) | (% w/w) | |
| Dexanabinol | 12,0 | 20,0 | 30,0 |
| Tricaprina | 34,0 | 34,0 | 34,0 |
| Lecitina | 17,0 | 17,0 | 17,0 |
| Tocoferol succinato | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Dióxido de silicio | 36,6 | 36,6 | 36,6 |
Todos los componentes lipídicos se disolvieron en
etanol. Cab-O-sil se añadió a
partir de una dispersión acuosa al 5% a la solución etanólica (a una
velocidad final etanol : agua, v/v de 2:1) y la mezcla se agitó a
40ºC durante varios minutos. La mezcla entonces se secó mediante
pulverización utilizando un secador por pulverización llamado Pulvis
GA32 Mini. Las condiciones de secado fueron: velocidad de flujo 7
ml/minuto, temperatura de entrada 130ºC, temperatura de salida
80ºC, y flujo de aire de secado 0,45 m^{3}/minuto. La fracción de
peso de los lípidos a lípidos totales fue 0,33:1. Polvos rápidamente
dispersibles secos homogéneos conteniendo la mezcla
Dexanabinol-lípido se obtuvieron.
La liberación in vitro de medicamento de
Dexanabinol a partir de composiciones de lípidos secos en polvo se
determinó colocando una cápsula de gelatina dura Nº 1 conteniendo la
formulación en 50 ml de fluido gástrico simulado (150 mM NaCl, pH
1,2, 37ºC, conteniendo 1% Tween 80 como desagüe). Se proveyó el
removido suave mediante barra magnética. Las muestras se sacaron del
medio de liberación a intervalos de tiempo prefijados y filtrados a
través de un filtro PTFE 2,7 \mum (Whatman).
El Dexanabinol se determinó mediante HPLC
utilizando un instrumento Kontron equipado con bomba, detector UV,
y automuestreador. Un resumen de las condiciones cromatográficas
típicas del método está provisto a continuación:
- Columna: Merck 50980 superesfera 100RP-18, 75x4 mm, 4\mum.
- Fase móvil: 30% de tampón fosfato (0,01M KH_{2}PO_{4}, pH 3,0) : 70% acetonitrilo (v/v). Velocidad de flujo: 1ml/minuto.
- Longitud de onda detector: 280 nm. Volumen de inyección: 20 \mul.
- Temperatura de columna: ambiente. Tiempo de retención: alrededor de 5,8 minutos. Tiempo de ejecución : alrededor de 9 minutos.
La Figura 3 muestra los patrones de liberación
in vitro de Dexanabinol en fluido gástrico simulado a partir
de composiciones lipídicas secas en polvo (Formulaciones
AY-122-62-1,
AY-122-62-2,
Ay-122-62-3)
preparadas tal y como se describe en el Ejemplo 8 (Tabla 3) y
empaquetadas en cápsulas de gelatina dura. Las tres formulaciones
comprobadas difirieron en el peso en % de Dexanabinol de 12 a 30% de
medicamento por sólidos totales. Patrones de liberación de
Dexanabinol muy rápidos desde 80-100% se obtuvieron
durante los 10-20 minutos iniciales.
La mezcla de lípidos seca Dexanabinol se rellenó
en minicápsulas de gelatina duras (Torpac, NJ, EEUU) y comprobadas
para la biodisponibilidad oral para estudios de la
biodisponibilidad oral en ratas. Ratas
Sprague-Dawley macho (220-260 g,
n=7) fueron administradas oralmente con formulación Dexanabinol a
dosis de 30 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre a intervalos de
tiempo de 0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 5,0, 8,0 y 24 horas. Las
muestras se centrifugaron a 10.000 rpm durante 5 minutos y el plasma
se separó y almacenó congelado a -20ºC hasta que se analizaron los
niveles de plasma Dexanabinol.
La determinación de Dexanabinol en plasma se
realizó mediante HPLC. Las condiciones cromatográficas fueron tal y
como se describen en el Ejemplo 3. Las muestras de plasma se
almacenaron a -20ºC se descongelaron y se diluyeron 1:4 tal y como
sigue: 150 \mul muestra de plasma se transfirió a un tubo
Eppendorf 1,8 ml y 150 \mul de acetonitrilo se añadió. La mezcla
fue removida y centrifugada en una microfuga durante 10 minutos a
10.000 rpm. El líquido claro superior transferido a vial cónico de
cristal HPLC. Una curva de calibración se utilizó para calcular los
niveles de Dexanabinol en plasma. Las correcciones de las áreas de
pico de muestra se realizaron restando el valor medio del área de
pico obtenido para muestras a tiempo cero (plasma en blanco).
La Figura 4 muestra la farmacocinética oral de
niveles de plasma de rata Dexanabinol después de administrar a
ratas (30mg/kg de medicamento, n=7) la composición de lípido seca
en polvo (formulación AY/-122-62-3)
preparada tal y como se describe en el Ejemplo 8 (Tabla 3).
Niveles de Dexanabinol el plasma muy
significativos se obtuvieron demostrando la absorción oral
potenciada de Dexanabinol a partir de la formulación de la mezcla
de lípidos-medicamento e indicando la buena
dispersibilidad en agua de la formulación. Estas propiedades
probablemente facilitan la absorción de la droga a partir del
conducto gastrointestinal. Una concentración de medicamento máxima
(C_{max}) de alrededor de 1,3 mg/ml se obtuvo después de 2 horas
(t_{max}).
Un producto bebible conteniendo la coenzima Q10
está provisto que convenientemente puede ser utilizado para el
consumo humano. Una bebida de base acuosa CoQ10 ideal debería
contener este complemento sustancialmente dispersado homogéneamente,
suspendido o disuelto en el medio acuoso para permitir que el CoQ10
sea absorbido eficazmente a través del conducto gastrointestinal y
muestre sus propiedades benéficas. Las composiciones lipídicas
sólidas descritas aquí también fueron examinadas para su adecuación
para la preparación de un producto bebible CoQ10 en forma de una
mezcla de lípidos secos empaquetada en un sobre a ser reconstituido
en agua, o cualquier otro medio acuoso.
Para ser aceptable en una bebida, la formulación
de la mezcla de lípidos CoQ10 ha de ser optimizada para ser un
polvo rápidamente dispersible en agua. Para conseguir este
objetivo, un material polvoriento fino y de libre flujo con una
pequeña gama de distribución de tamaño de partícula ha de
obtenerse. Esta conclusión se alcanzó como resultado de una serie
de experimentos que investigaron la estabilidad química y física de
la mezcla cuando se trató con varios materiales y emulgentes
tensoactivos.
Las formulaciones conteniendo las mezclas de
lípidos de sólido seco en polvo reconstituibles en agua o
composiciones de lípidos sólidos de CoQ10 y diferentes agentes
tensoactivos también se prepararon mediante secado por pulverización
o criodesecación directos según los métodos descritos en los
Ejemplos 1 a 5. Varios agentes tensoactivos representativos se
probaron utilizando las mezclas de lípidos sólidos de CoQ10 según
la siguiente lista:
| Surfactante | Ejemplo | Cantidad (w/w%) |
| Polisorbato | Tween 60 | 0,1 - 10% |
| Estearato de sorbitan | Span 80 | 0,1 - 10% |
| Glicéridos | Myverol, Myvatex | 0,1 - 10% |
Las composiciones lipídicas CoQ10 conteniendo los
surfactantes se mezclaron con agua y rápidamente formaron
suspensiones acuosas dispersibles. Tales composiciones de lípidos
sólidos de coenzima Q10 pueden más preferiblemente dispersarse en un
fluido o bebida apetitoso tal como un zumo de fruta fresco o
empaquetado o cualquier otra bebida comercialmente disponible.
Los compuestos surfactantes pueden añadirse o
bien directamente a la composición inicial de las mezclas de
lípidos sólidos, o al medio acuoso a ser utilizado como fluido para
la reconstitución final del polvo seco. Además de los materiales
listados anteriormente, otros materiales o emulgentes tensoactivos
sintéticos que son conocidos en la técnica pueden añadirse a la
dispersión antes del secado para ayudar en la resuspensión de la
composición en un medio líquido. La cantidad de estos materiales
estaría típicamente en la gama de entre 0,1 y 15% por peso. Estas
mezclas de lípido seco CoQ10 también pueden contener otros
materiales excipientes aditivos de los tipos que se utilizan
típicamente en los productos alimenticios, tales como azúcares,
conservantes, colorantes, y sabores. La persona experimentada en la
técnica sería consciente de los tipos y concentraciones específicos
de tales materiales que son comúnmente utilizados.
Claims (16)
1. Una composición de lípidos de sólido seco
comprendiendo: un primer componente de una sustancia lipofílica en
una cantidad de alrededor de 0,01 a 50% por peso de la composición
para proveer un efecto terapéutico al administrarse a un mamífero;
un segundo componente que es al menos un triglicérido que es sólido
a una temperatura de alrededor de 25ºC, en una cantidad de
alrededor de 20-75% del peso de la composición; y un
tercer componente de al menos un fosfolípido que está presente en
una cantidad de alrededor de 2 a 40% por peso de la composición,
con estos tres componentes totalizando el 100% de la
composición.
2. La composición de la reivindicación 1 que
comprende además un agente seleccionado del grupo consistente de un
crioprotector, un antioxidante, un agente comunicador de flujo
libre, un portador sólido y un diluyente.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2 en
la que el triglicérido es seleccionado del grupo consistente de un
único triglicérido y una mezcla de triglicéridos, ambos siendo
sólidos a alrededor de 25ºC y está presente en una cantidad de
alrededor de 25-50% por peso de la composición.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la que el fosfolípido es una
lecitina.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en la que la fracción de peso de fosfolípido
a lípido total es de alrededor de 0,1:1 a 2:1.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5 en la que el portador sólido comprende
dióxido de silicio pirógena en la cantidad de alrededor de
5-50% del peso sólido total de la composición.
7. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la que la composición está presente en una
forma de dosificación unidad.
8. La composición de la reivindicación 7 en la
que la forma de dosificación es seleccionada del grupo consistente
de una cápsula de gelatina, una tableta, y una bebida comprendiendo
una suspensión de la composición.
9. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en la que la sustancia lipofílica es un
medicamento, una vitamina o una hormona.
10. La composición de la reivindicación 9 en la
que la sustancia lipofílica es un esteroide, un antagonista de
esteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente
antifúngico, un agente antibacteriano, un agente antihipertensivo,
un antioxidante, un agente antiepiléptico, un agente antivírico, un
agente anticáncer, un antidepresivo, o un cannabinoide.
11. Un método para producir la composición de
lípidos de sólido seco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10
que comprende:
- (a)
- disolver los tres componentes en un solvente orgánico adecuado; y
- secar la dispersión para formar la mezcla medicamento seco de lípidos; o
- (b)
- disolver los tres componentes en un solvente orgánico adecuado;
- evaporar el solvente a sequedad completa;
- hidratar la mezcla de lípidos de sólido seco resultante con una fase acuosa para obtener una dispersión lipídica en agua;
- homogeneizar la dispersión lipídica resultante para reducir el tamaño de partícula a la gama submicrónica; y
- secar la dispersión homogeneizada para formar la mezcla medicamento seco de lípidos.
12. El método de la reivindicación 11 en el que
el secado es conseguido mediante secado por pulverización o
criodesecación de la dispersión.
13. El método de la reivindicación 11 o 12 que
comprende además añadir un crioprotector o diluyente sólido a la
dispersión antes del secado.
14. El método según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13 que comprende además añadir un material
tensoactivo sintético o un emulgente a la dispersión antes del
secado para ayudar en la resuspensión de la composición en un medio
líquido.
15. El uso de la composición en la reivindicación
1 para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la enfermedad del periodonto, una enfermedad
circulatoria, memoria dañada, fatiga, sistema inmune dañado un pulso
irregular, enfermedad cardiaca, envejecimiento, degeneración
inducida por la excitotoxina, o daño cerebral.
16. El uso de la composición de la reivindicación
1 para mejorar el rendimiento deportivo de un mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11777396A IL117773A (en) | 1996-04-02 | 1996-04-02 | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
| IL11777396 | 1996-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97920049T Expired - Lifetime ES2249797T3 (es) | 1996-04-02 | 1997-04-02 | Composiciones de lipidos solidos de componentes lipofilicos para mejorar la biodisponibilidad oral. |
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