JPS63239213A - 薬物放出用組成物およびその調製方法 - Google Patents

薬物放出用組成物およびその調製方法

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JPS63239213A
JPS63239213A JP63002387A JP238788A JPS63239213A JP S63239213 A JPS63239213 A JP S63239213A JP 63002387 A JP63002387 A JP 63002387A JP 238788 A JP238788 A JP 238788A JP S63239213 A JPS63239213 A JP S63239213A
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coacervate
compound
particles
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バーナード　エカナウ
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MEDAFUOA Inc
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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 吏呈上互五里立国 本発明は経口投与形であるいは生体組織のｐＨで非経口
形で安定な薬物成分の新規かつ予想し得なかった安定化
、熔解および伝達を可能にする安定な薬物放出（ドラッ
グデリバリ−）用組成物に関する。さらに詳４ｓには、
本発明は任意の所望の薬物を経口または非経口的に沈降
なしに急速に溶解しスムーズに遊離させる薬物放出系ま
たは組成物およびかかる組成物の調製方法に関する。本
発明の１つの実施態様によれば、リポソームまたはその
内容物をコアセルベート系フィルム中に内包させてリポ
ソームベヒクルの分解を防止できる。
光更至ｌ景 現在普通に使用されている薬物は上布製品を調製するた
めにはしばしば製剤上の解決を必要としている。即ち、
多くの非経口組成物は凍化合物の塩および過度のｐＨを
用いて調製しなければならない。
多くの有用な薬物および他の有用な薬剤組成物の不安定
性は他の製剤上の問題を与えている。現在、エマルジョ
ン、マイクロエマルジョンおよびリポソームはこれらの
問題に対する主要な試みとなっている。このような投与
形は古い方法よりは進歩しているけれども、多くの場合
、その独自の尋常でない生体利用性（ｂｉｏａｖａｔｌ
ａｂｉｌｉｔｙ）と不安定性を伴っている。
本発明は′医療上有用な化合物を効果的に放出する組成
物の調製方法を包含する。この方法は無毒の水性コアセ
ルベートの使用に基づくものであり、１種またはそれ以
上の薬物成分を含有させた粒子を含む安定なマイクロエ
マルジョンを調製するものである。本発明の方法によれ
ば、粒子はコアセルベート系フィルムによって覆われて
いる。本発明の組成物は、必要に応じて、経口、非経口
または組織吸収により投与できる。
本発明方法は任意の所望の粒度および任意の粒子表面膜
硬度、任意の所望厚を有する任意の数のコアセルベート
由来膜、または粒度と表面硬度の任意の組合せを有する
粒子の調製を可能にする。
本発明方法によって調製した好ましい組成物においては
、粒度はおよそ１ミクロン以下である。薬物成分は任意
の水溶性または水不溶性の医療上使用できる化合物また
はかかる化合物の組合せであり得る。
本発明者は以前にアルブミンおよびレシチンを主成分と
して用いたコアセルベート系組成物を開示している。し
かしながら、これら成分の１つまたは両方を重合させる
ことによって、本発明者はその方法を簡素化できるだけ
でなく、予想に反し極めて改良されたカプセル化能力を
有する製剤を調製できた。この改良の詳細は後の実施例
において述べる。
従来技術 本発明者の上記従来技術と明らかな類似点はあるけれど
も、本発明はいくつかの重要な局面において著しく異な
る。即ち、カプセル化は上記本発明者の従来技術と本発
明の基本的特徴である。しかしながら、本発明で使用す
る界面活性剤の１種またはそれ以上を重合させることに
より、および／または前述した方法を修正することによ
り、本発明の製剤に含有させる薬物成分の割合は前述し
た製剤のそれよりもおよそ２〜６倍も大きい。
多くの製剤の静脈伝達は、前述したように、蒸化合物の
塩および／またはプロピレングリコールまたはアルコー
ルのような化学剤による化合物の溶解に基づく水性単成
分系の使用に限定されている。しかしながら、主として
血液代替物として機能する他の公知の系がその中に混和
した薬物をある程度溶解し伝達し得る。米国特許第４，
３４３，７９７号は酸素移送および天然全血液固有の他
の生理学的機能を与える２相不均質物理−化学系に基づ
く合成血液代替物の調製方法を開示している。米国特許
第４．４３９．４２４号においては、好ましい合成血液
組成物はアルブミン、水、塩化ナトリウム−１尿素およ
びレシチンを２相コアセルベート系の形で含有し、この
系は調製された量の塩化ナトリウムの添加によってヒト
血液と等張性になされている。
米国特許第４．５５８．０３２号、第４，５３９，２０
４号および第４，５９６．７７８号はそれぞれゼラチン
とアラビアゴム；２種類のゼラチン；等電点の異なる修
飾流体ゼラチン；およびゼラチンまたは修飾ゼラチンと
レシチンを用いた２相コアセルベート系によるゼラチン
系合成血液代替物を開示している。米国特許第４．５４
７．４９０号はアルブミン、塩化ナトリウムおよび非極
性または半極性溶媒中のレシチンとを含有する水性溶液
由来の別のコアセルベート合成血液を開示している。
これら公知の製品は薬物を搬送し得ることが見い出され
ているが天然全血液の形での救急ｉ主液（ｒｅｓｕｓｃ
ｔｔａｔｉｖｅ　ｆｌｕｉｄ）として機能するように意
図されている。上述の各米国特許によって成功裏に処理
された主な製剤上の問題の１つは組成物をｉ成するマイ
クロ粒子（シントサイト）の構造と一体性の保持である
。
この組成物のヘモグロビン成分は（即ち、無ストローマ
ヘモグロビン、ピリドキシ化重合ヘモグロビン、リポソ
ームカプセル化ヘモグロビン等）は粒子が代謝され生体
から消失するまでマイクロ粒子（シントサイト）中で機
能しカプセル化されたままである。ヘモグロビン成分の
カプセル化は機能を保持するだけでなく、カプセル化さ
れていないヘモグロビンを有するエントド°キシン反応
を低減あるいは消失させる。本明細書で用いる“シント
サイト”なる用語は本発明のマイクロ粒子を称し、この
粒子は非経口的に投与したとき任意の単一寸法において
約１ミクロン以下であり、活性成分を含有するコアセル
ベート系マトリックスとマイクロ粒子の内容物を覆い粒
子の外表面を構成するコアセルベート系膜とからなって
いる。外被膜は所望の組成物を調製するのに必要な１種
またはそ゛れ以上の層からなり得る。本明細書において
、用語“粒子”、“シントサイト”および“マイクロ粒
子”は相互変化的に使用する。
コアセルベート系組成物のもう１つの例はインシュリン
の経口投与を可能にする経口投与組成物およびその調製
方法に関する１９８５年１１月２１日に公開された国際
出願ＰＣＴ／ＵＳ８５１００８５９に開示されている。
しかしながら、それに開示されたコアセルベート系によ
り解決された問題は酵素による分解に対するインシュリ
ンの保護の必要性、および酸−塩基平衡および他の胃腸
状態と過程のようなファクターを含む。コアセルベート
系膜は各個々のインシュリン分子を包んでインシュリン
成分と分解条件間の相互作用を抑制している。
リポソーム技術を記載している従来技術には次のものが
ある：１９７９年７月３日に出願され、“リポソーム　
アンド　ゼア　コース　イン　トリーティング　ヒユー
マン　オア　アザ−マンマリアン　ペーシエンツ（ＬＩ
ＰＯ３ＯＭＥＳ　ＡＮＤ　ＴＨＥＩＲＵＳＥ　　ＩＮ　
　ＴＲＥＡＴＩＮＧ　　ＨＵＭ＾Ｎ　　ＯＲ０ＴＨＥＲ
ＭＡＭＭＡＬＩ八ＮＰＡＴＩへＮＴＳ）”なる名称のア
ッシュおよびバイダーの米国特許第４，４４８，７６５
号はバックボーンに結合した少なくとも６個の原子を有
するポリマーの導入によって安定化されていると云われ
る生理活性物質含有マイクロベシクル（微小胞）を記載
している。１９８１年６月２２日に出願され“リポソー
ム　ドラッグ　デリバリ−システム（ＬＩＰＯＳＯＭＥ
ＤＲＵＧ　ＤＥＬＩＶＥＲＹ　ＳＹＳＴＥＭＳ）　”な
る名称のケーリーの米国特許第４．３５６．１６７号は
薬物が脂肪族液体−スチロール−水ラメラ中に存在する
リポソーム薬物伝達系を開示している。脂質は０４〜Ｃ
Ｉ　６脂肪酸のナトリウムまたはカリウム塩であり得、
ステロールはコレステロールであり得る。カオ、Ｙ、お
ヨヒルー、Ｔ、の“ファーマコロジカル　ディスポジシ
ョン　オア　ネガティーブリー　チャージッド　ホスポ
リピッド　ベシクルズ　イン　ラッツ（Ｐｈａｒｍａｃ
ｈｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　
ＮｅｇａｔｉｖｅｌｙＣｈａｒｇｅｄ　Ｐｂｏｓｐｈｏ
ｌｉｐｉｄ　Ｖｅｓｉｃ−１ｅｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ）　
；　Ｊ。
ｏｆ　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、５９　；　１１．１９８
０、ｐｐ、　１３３８−１３４３”は４種の負帯電リン
脂質ベシクルの薬学的性質を研究した実験の報告を含ん
でいる。
グレゴリアゾイス、Ｇ、の“ザ　キャリヤー　ポテンシ
ャル　オア　リポソーム中　イン　バイオロジー　アン
ド　メゾシン（ｔｈｅ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌｏｆ　　Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　　ｉｎ　　Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；　　Ｎ、
　Ｂ。
Ｊ、ｏｆ　Ｍｅｄ、　Ｖｏｌ、　２９５．　　Ｎｏ、１
３．１９７６　”はホルモン、薬物、ステロイド、ビタ
ミン、ウィルス、およびヒスタミンのような他の物質を
包含する多種類の生物学的に興味ある物質を担持するリ
ポソームの使用を開示している。ドウセラ）、Ｄ、等の
“オキシアン　パインディング　オア　アーチフィシャ
ルエリトｏサイツ（Ｏｘｙｇｅｎ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏ
ｆＡｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｅｒｙｔｈｏｒｏｃｙｔｅｓ
）；プロシーデインダスオア　インターナショナル　ソ
サアティー　オアアーチフィシャル　オルガンス、５　
　（追［）１９８Ｌｐｐ３９２−３９５”は濃縮ヘモグ
ロビン溶液を含有するリポソームの使用を記載している
。ガバー、Ｂ、　等の“エンキャプシュレーション　オ
ア　ヘモグロビン　イン　ホスホリビッドベシクルズ（
Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅｍｏｇｌｏｂ
ｉｎ　１ｎＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　Ｖｅｓｉｃｌｅ
ｓ）　；　　Ｆ　Ｅ　Ｂ　Ｓレタース、Ｖｏｌ、１５３
．２．１９８３、ｐｐ、２８５−２８７”はヘモグロビ
ンをリン脂質ベシクル中にカプセル化する方法を記載し
ている。グルーナー、Ｓ、の“ノーベル　マルチレイヤ
ード　リピッド　ベシクルス：コンパリスン　オア　フ
ィジカル　キャラクタリスティックス　オア　マルチラ
メラーリポソームス　アンド　ステーブル　ブルリラメ
ラー　ベシクルス（Ｎｏｖｅｌ　Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ
ｅｄ　ＬｉｐｉｄＶｅｓｉｃｌｅｓ；　Ｃｏｍｐａｒｉ
ｓｏｎ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈａｒａｃｅｔ、
ｅ−ｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａ
ｒ　Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ａｎｄＳｔａｂｌｅ　Ｐｌｕ
ｒｉｌａｍｅｌｌａｒ　Ｖｅｓｉｃｌｅｓ）　；　バイ
オケミスト　リ−（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、　
２４、　ｌ　９８５、２８３３−２８４２”は種々のリ
ポソーム組成物の調製上の浸透圧の効果を議論しており
；スゼベニ、Ｊ。
等ノ“エンキャプシュレーション　オア　ヘ−＋−クロ
ビン　イン　ホスポリピッド　リポソーム；キャラクタ
リゼーション　アンド　スタビリテイ（Ｅｎｃａｐｓｕ
ｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ　ｉｎ　Ｐ
ｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄＬｉｐｏｓｏｍｅ；　Ｃｈａｒ
ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　５ｔａｂｉｌｉｔ
ｙ）；バイオケミストリー、２４．１９８５．２８２７
−２８３２は種々の脂質組織のリポソーム中でのヘモグ
ロビンのカプセル化を報告している。′ブラッド　ポリ
シー　アンド　テクノロジー（ＢｌｏｏｄＰｏｌｉｃｙ
　ａｎｄ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇＹ）　；　Ｕ、　　Ｓ、
　！ＩＩ会、テクノロジーアセスメント局、Ｕ、Ｓ、政
府印刷局績、１９８５、ｐｐ、１４６−１５１″はリポ
ソーム系血液代替物を使用する製剤の調製方法およびそ
の難しさを報告している。
重要なことはリポソームが前述したまた本明細書で開示
するコアセルベート製剤と製造方式および物理的、構造
的性質において異なるということである。
コアセルベートは本発明の組成物の調製に使用する。コ
アセルベート組成物に関する本発明者の係属中の米国特
許出願には、１９８４年３月２１日に出願した米国特許
出願筒５９１，７７４号がある。
１９８５年１２月２０日に出願されたエカノー（Ｅｃａ
ｎｏｗ）等の米国特許出願第８１Ｌ６７５号はコアセル
ベート系をアルブミンと塩化ナトリウムを含有する水溶
液に分散させたレシチンから調製した合成全血液を記載
しており、この系は存在させたピリドキシン化重合ヘモ
グロビンのより効果的な使用を可能にしている。
１９８６年３月３日に出願されたエカノーの米国特許出
願筒８３５．５５０号はレシチン、アルブミンおよびイ
ンシュリンからなるコアセルベート系の使用によるイン
シュリンの経口投与形を記載している。
１９８５年３月１２日に出願されたエカノーの米国特許
出願筒７１１，０６６号はレシチン、アルブミンおよび
心房性ペプチドからなるコアセルベートによる心房性ペ
プチドの経口投与形を記載している。
１９８６年８月１４日に出願されたエカノーの米国特許
出願筒８９６，８４４号は溶媒を使用したアルブミン−
レシチンコアセルベート系による薬物伝達系を記載して
いる。
１９８７年１月８日に出願されたエカノーの米国特許出
願筒００１，８１４号はデキストラン−ポリエチレング
リコールコアセルベートによる経口薬物伝達系を記載し
ている。
１９８７年１月１４日に出願されたエカノーの米国特許
出願筒０６６、６２０号はアルブミン−レシチンコアセ
ルベート系によるイムノアッセイ法に使用できる組成物
を記載している。
本発明と本発明者の従来技術の間には基本的な差異が存
在する。ある場合には、例えば、血液代替製剤は正に反
対の理論的、機能的特徴に基づいている。即ち、血液代
替製剤は正にガス交換系によっている。この場合、酸素
はシントサイトのヘモグロビン成分によって吸収されヘ
モグロビンから酸素張力によって組織に放出される。こ
の現象は全血液およびある種の血液代替物においてＳ字
曲線によって示されるものである。これに対し、本発明
においては、薬物はカプセル化物より放出され、この放
出は直線関数によっであるいは放出の指数速度（ｅｘｐ
ｏｎｅｎｔｉａｌ　ｒａｔｅ）によって示すことができ
る。
さらに、本発明者の血液代替物はヘモグロビン成分をカ
プセル化状態でシントサイトおよびその内容物が代謝さ
れる時まで保持されるように特に調製されている。本発
明においては、製剤は薬物をシントサイトから投与後直
ちに放出するよう設計されている。本発明は種々の投与
ルートを与えるが、本発明者の血液代替物は静脈注入の
みに制限される。
発明の要約 本発明の方法はヒトおよび動物にとって医療上有用な化
合物の放出に使用できるキャリヤーベヒクルの調製を可
能にする。本発明の最終生成物は赤血球代替物（救助蘇
生液）から水不溶性、水溶性および水感受性薬物の水系
製剤までの範囲にある。
本発明の方法において、水性製剤が水不溶性および水感
受性薬物を成功裏に内包し伝達するということは本発明
が当該技術の状況において著しい進歩を構成する証拠で
ある。
本発明の水系組成物は、１種以上の多種類の界面活性剤
、即ち、生体に対して無毒で外因性または内因性であり
１種またはそれ以上の単量体、重合または重合性界面活
性剤特にアルブミンのような重合形のたん白質および／
またはレシチンのような重合形のリン脂質を包含し得、
さらにレシチン、アルブミン、ゼラチン、修飾液状ゼラ
チン、アラビアゴムおよびこれらの組合せを包含する高
分子形または単量体形の１種以上の界面活性剤を包含し
得る分子を含有している。本発明の最終生酸物は経口、
非経口、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）　、経粘膜（
ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａ　ｌ）または吸入の各経路によ
りあるいはこれらの経路の組合せにより投与できる。
本発明の方法で調製した製剤は安定で、薬学的に活性で
あり、生体組織または体液中で沈降しない。現在過剰の
ｐＨに調製されている非経口薬物は本発明の方法を用い
て再調製できる。得られた生成物は改良された生体利用
性と吸収性を有し、この再調製は過剰のｐＨの薬物の注
入に伴う苦痛および組織損傷を低減あるいは排除する。
薬物のような生理学的に活性な化合物は濃縮形であり得
るか、あるいはキャリヤー、例えば油、グリセリン、脂
質、コアセルベート相のような液状キャリヤー中にまた
はリポソームのようなフィルムキャリヤー中に溶解また
は懸濁させ得る。１つの実施態様においては、リポソー
ムはコアセルベート系マトリックスまたはコアセルベー
ト相および／またはコアセルベート系フィルム中にカプ
セル化してリポソームを早期の溶解から保護する。
急速または持続放出特性を有する製剤またはこれらの混
合物は本発明方法によって調製できる。
これらは循環系にＧＩ管のライニングによって吸収され
ることなくできる。
この製剤は安定で薬学的に活性で体液の組織中で沈降し
ない。本発明の薬物伝達製剤はエマルジョン、マイクロ
エマルジョンまたはコアセルベート相内包リポソームを
包含する。過剰のｐＨに調製され非経口的に投与する伝
達製剤においては、本発明の製剤は溶解性を改善し、現
在の薬物ベヒクルによる薬物動態学的歪みがなく、また
苦痛および組織損傷を排除する。経口投与薬物または他
の医療上有用な化合物においての本発明の使用はその生
体利用性および吸収性を著しく改良する。
要するに、本発明は処理してコアセルベート綱膜でコー
ティングあるいはカプセル化された１種以上の薬学上活
性な化合物を含有する組成物を与えるかあるいはマイク
ロエマルジョンの形にあって上記の投与形を安定化し改
良させ得る少なくとも１種の単量体または重合体界面活
性化合物を含有するコアセルベート系に関する。薬物の
ような生理学的に活性な化合物は濃縮形であり得るか、
あるいはキャリヤー例えば油またはグリセライドのよう
な液状キャリヤー中にまたはリポソームのようなフィル
ムキャリヤー中に溶解または懸濁され得る。１つの実施
態様においては、リポソームはコアセルベート系マトリ
ックスまたはコアセルベート相および／またはコアセル
ベート系フィルム中にカプセル化されてリポソームを溶
解から保護する。
本発明の方法はヒトまたは動物用の医療上有用な化合物
の放出用に有用なキャリヤーベヒクルの調製を可能にす
る。即ち、本発明方法は赤血球代替物（救助蘇生液）を
構成する組成物を調製するのに使用でき；必要ならば、
本方法を修正することによって、有効な血漿増量剤（ｅ
ｘｐａｎｄｅｒ）を調製・できる。重合したあるいは重
合性界面活性剤を用いる本発明方法は本発明者の前述し
た各方法よりも２〜６倍大きい導入能力の改良を構成す
る。
本発明の放出系はエマルジョン、マイクロエマルジョン
、カプセル化リポソーム、サスペンション、ゲルおよび
マイクロサスペンションを包含する。本発明の最終生成
物を構成するコアセルベート系カプセル化粒子の粒度は
非経口投与するときにはノナグラム範囲から約１ミクロ
ンである。それより大きい粒度の粒子も必要ならば本発
明方法により調製できる。濾過手段を用いて適当な粒度
を確立できる。本発明は１ミクロンまたはそれ以下の粒
子を２ミクロンまたはそれ以上の粒子と混合させた組成
物を包含する。
本発明においては、薬学上活性な成分は平衡水相および
／または粒子を形成するコアセルベート相めコアセルベ
ートマトリックス中に保持された薬学上活性な化合物を
含有するコアセルベートマトリックスに結合されている
かまたはその中に埋込まれており、また薬学上活性な成
分および平衡水および／またはコアセルベート相（コア
セルベートマトリックスを形成する）を含有する粒子は
その後コアセルベート系膜によってカプセル化される。
コアセルベート系膜は１種以上の薬学上活性な成分を含
み、また多層膜は薬学上活性な成分を含まないか異なる
成分を含有している。コアセルベート系膜は軟質（半ゲ
ル状）から硬質の任意の程度の構造体（硬度）に調製で
きる。本発明方法は必要に応じて各粒度の混合物を提供
し、また任意の程度の表面膜硬度、活性成分を含むまた
は含まない任意の数の表面フィルムまたはこれらの混合
物を提供する。
本発明の１つの実施態様によれば、過ハロゲン化化合物
と２相水性コアセルベート系を組合せて薬学上活性な化
合物を溶解し安定化させるのに使用できる有用な組成物
を調製する。得られる生成物は経口的にあるいは非経口
的に好ましくは静脈的に投与して体重Ｍｆｆｌプログラ
ムを促進する食物吸収に対するバリヤーとして、酸素輸
送対照媒体としておよび／または救助蘇生流体として作
用するような有用な機能を発揮させることができる。
また、本発明の方法および組成物は薬物、酵素、生物学
的物質、ペプチド、抗生物質、麻酔薬、またはこれらの
組合せ非極性の生理学上活性な薬物化合物を溶解し安定
化させるのに使用できる。驚くべきことに、また予期に
反して、本発明によれば、ガス、液状物および液化性ガ
スを包含する麻酔剤を本発明の組成物に導入することが
できる。
一般に、本発明の組成物および方法は医療上有用な製品
の調製を容易にし、これら医療上有用な製品の体内への
３入を容易にする。
別の実施態様によれば、生理学上活性な化合物は無スト
ローマヘモグロビンのようなヘム、ヘモプロティンおよ
び／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックス；重合
ヘモグロビン；および／またはピリドキシ化１、重合ヘ
モグロビン；および／または生体の酸素輸送能力を助長
する、数種の貧血を治療するおよび／または酸素含有血
漿増量剤として作用するための酸素溶媒である。
光皿傅旦珂 従って、本発明の目的は１種以上の生理活性化合物が少
なくとも１種の単量性または重合界面活性化合物を含有
する水性コアセルベート系膜でカプセル化されて予想外
の安定性を与える組成物およびその調製方法を提供する
ことである。
本発明の別の目的は１種以上の生理活性化合物を液状キ
ャリヤー中に溶解または分散させ、このキャリヤーおよ
び化合物を少なくとも１種の単量性または重合界面活性
化合物を含有する水性コアセルベート系マトリックス中
に内包させた組成物であって２相コアセルベート系から
の水性コロイド富相、水性コロイド貧相またはこれら両
相の組合せを含有する上記組成物およびその調製方法を
提供することである。
本発明の別の目的は１種以上の生理活性化合物をグリセ
リンのような液状キャリヤー中に溶解または分散させ、
このキャリヤーおよび化合物を２相コアセルベート系か
らの水性コロイド富相、水性コロイド貧相またはこれら
両相の組合せを含有する少なくとも１種の界面活性化合
物を含有する水性コアセルベート系マトリックス中に内
包させ、それによって上記化合物を早期の放散から保護
しかつ体液による上記化合物の分解を防止する組成物お
よびその調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は組成物が１種以上の生理活性化合物
を濃縮形であるいは固形または液状キャリヤー中に少な
くとも１種の界面活性化合物を含有する水性コアセルベ
ートマトリックス特に水性コロイド冨相を含有するフィ
ルム中に内包されて含有するところの生理活性化合物を
哺乳動物に経口投与、組織ライニング吸収または非経口
投与によって投与する方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的はリポソーム中にカプセル化さ
れた化合物のような前辺ってカプセル化した生理活性化
合物を少な（とも１種の界面活性化合物を含有する水性
コアセルベート系マトリックス中にカプセル化すること
によってさらに安定化して上記リポソームを早期の溶解
から保護することによって上記化合物の漏出（ｌｅａｋ
ｔｎｇ）を防止する組成物およびその調製方法を提供す
ることである。
本発明のさらに別の目的は１種以上の生理活性化合物を
少なくとも１種の重合界面活性化合物を含有する水性コ
アセルベート系マトリックス中にカプセル化させ、この
マトリックスがコロイド、冨相、コロイド貧相、または
コロイド冨相またはコロイド貧相の組合せを含有して生
理活性化合物を安定化して該化合物のコアセルベート系
膜からの早期漏出を防止し、酵素または他の消化性流体
のような化合物退化性物質が上記化合物に到達し退化さ
せるのを保護する組成物およびその調製方法を提供する
ことである。
本発明のさらに別の目的は過ハロゲン化炭化水素および
／または過ハロゲン化アミンのような無毒の過ハロゲン
化化合物を含有し、薬物、酵素、生理学製剤（ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌｓ）、ペプチド、抗生物質、麻酔剤、酸素
キャリヤー、対照媒体およびこれらの混合物のような生
理活性化合物を溶解し安定化させ、かつこれら生理学上
活性な化合物の体内への経口または非経口導入を容易に
する無毒の２相水性コア、セルベート系組成物を提供す
ることである。
本発明のさらに別の目的は１種以上の生理学上活性な化
合物をレシチンポリマーを含有する水性コアセルベート
系マトリックスでカプセル化して組成物中に含有させ得
る生理活性化合物の収率即ち量を実質的にかつ予想外に
増大させた組成物およびその調製方法を提供することで
ある。
本発明のさらに別の目的は生体の酸素輸送および鉄輸送
能力を増大させ、各種の貧血を治療しおよび／または血
漿容量を増量させるのに使用できるヘム、ヘモプロティ
ンまたはヘム−ヘモプロテインコンプレックスを含有す
る水性コアセルベート系組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的はコアセルベートマトリックス
が複数の界面活性化合物を含有しその１つが重合アルブ
ミンまたは重合レシチンである１種以上の生理活性化合
物を被覆している上記コアセルベートマトリックスを提
供することである。
本発明のさらに別の目的は３Ｎコアセルベート系を生理
学上許容できるアルコールを用いて形成し、水性コロイ
ド冨相を含有する中間層を他の２層から分離し次いで経
口、組織吸収または非経口投与用の生理学上活性な化合
物をカプセル化するのに適する１または２つの相（また
は相）を含有する第２の２相コアセルベート中に形成さ
せた組成物およびその調製方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は１種以上の生理活性化合物を
グリセリンのような液状キャリヤーに溶解または分散さ
せ、このキャリヤーおよび化合物を２相コアセルベート
系からの水性コロイド富相、水性コロイド貧相またはこ
れら両相の組合せを含有する水性コアセルベート系膜に
内包させ、それによって組成物からの上記活性化合物の
早期放散を防止し体液による上記活性化合物の分解を防
止する組成物およびその調製方法を提供することである
。
本発明の上記および他の目的並びに利点は以下の好まし
い実施態様の説明から明らかとなろう。
虹圭丸と大旌旭槙 本発明は薬物または他の医療上有用な化合物の経口投与
または組織ライニング吸収用および生体組織のｐＨで非
経口に投与できる薬物としての薬理活性物質の安定化、
溶解および放出用の安定な薬物放出用組成物を提供する
。本発明の組成物は少なくとも１種の重合界面活性化合
物を含有するマトリックスを形成する無毒の２相水性コ
アセルベート系に由来し、その１つの相はコロイドに富
み、性状的に半極性ないし非極性であり油溶性および水
不溶性成分を溶解できるものであり、コアセルベート系
の第２相はコロイドに乏しく、性状的に半極性ないし極
性であり水溶性および少程度に水不溶性成分を溶解し得
るものである。コアセルベート組成物の極性相は約０．
１Ｄ〜約０．８　Ｄの強い双極性から調製される。非極
性相は一般にＯ〜０．１Ｄの範囲のわずかな双極性を有
するあるいは双極性のない分子より構成される。“Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｉｏｎ”ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｓマックバプリッシング社刊、１９
７３、ｐｐ　　２４１〜２４２”を参照されたい。しか
しながら、ある程度、コロイド貧相はある明らかな水不
溶性成分を溶解し得るし、コロイド富相はこのコロイド
貧相と不溶性で平衡状態にある。本発明においては、薬
物はコアセルヘート相系マトリックスに内包されカプセ
ル化され、経口、非経口、経皮、経粘膜または吸入投与
、あるいはかかる投与方式の組合せに適する医療上有用
な予想外に安定な組成物を構成する。
本発明において使用するとき、“経粘膜”なる用語は本
発明の組成物を生体の入りやすい粘膜組織に直接適用す
ることを意味する。“経皮”なる用語は皮膚の表面に直
接適用した組成物を意味するのに用いる。組織吸収には
経皮および経粘膜の両方が包含される。“経口”、“非
経口”および“吸入”なる用語は通常の意味として使用
する。
本発明においては、経口経路は任意の経口投与形、即ち
、錠剤、カプセル、液剤、粒状等を包含できるもとのす
る。
“薬物”なる用語は連邦食品、薬品および化粧品法（Ｆ
ｅｄｅｒａｌ　Ｆｏｏｄ、　Ｄｒｕｇ　ａｎｄ　Ｃｏｓ
ｍｅｔｉｃ　Ａｃｔ）に定義されており、本明細四にお
いては、“公式の米国薬局法（Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔ
ｅｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａｉａ）、ホメオパシー
薬局法（Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐ
ｏｅａｉａ）、。
国民医療品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ
）またはこれらのいずれかの補充物において認められる
物品１とする。さらにこの定義のより一層の明確化は“
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ″によって支持されており、“薬
物”は“ヒトおよび動物の疾患の診断、治療、処置、鎮
静または予防の方法に用いる上述の刊行物に掲載された
すべての物品”を意味するとしている（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ　　（ペンシルバニア州イーストンのマックパブ
リッシング社刊、１９７５）のｐ、　１８４３を参照さ
れたい〕。これらの定義のいずれかに包含されるすべて
の薬物は哺乳動物への経口または非経口投与用として本
発明のコアセルベート組成物に含有させることができる
。
抗生物質、麻酔薬、抗ガン剤、高血圧化合物等のような
多くの非経口薬物の活性成分は血漿または組織液のｐＨ
で不溶性かほんのわずかに可溶性であり、かくして、こ
の問題を処理するのに普通用いられている方法には原化
合物の塩の使用および／または薬物の溶解剤としてのプ
ロピレングリコールおよび／またはアルコールの使用が
あることは公知である。Ｐｈｙｓｉｓｉａｎ’ｓ　Ｄｅ
ｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにュージャージー州オラゾー
ルのメゾカルエコミンク社刊、１９８６）　　″を参照
されたい。
米国薬局方は疾患状態の直接医療処理に用いる注射可能
薬物のうち、約２００種が原化合物の塩から調製され生
体組織のｐＨとかなり異なるｐＨで投与されていること
を示唆している。受は入れられた薬学原理からは原化合
物の塩に由来する薬物を注入するときは注入サイトでの
細胞内および細胞外水が薬物を十分に緩衝してそのｐＨ
を変え一定量の薬物を溶液から注入サイトに沈降させる
ことが明らかである。
次の表は広範囲の注入性薬物における原化合物の塩の使
用およびそれに伴う過剰ｐＨのひん度を示す。明らかな
如く、実質的にすべての種類の薬物が示され、これらは
、本発明の原理によれば、経口または非経口投与用また
は組織吸収用として本発明のコアセルベート組成物のす
べての態様の調製に適しているものである。
東−一一一腹　　　　　　　　」旦− アセタゾールアミド、ナトリウム９．０−１０．０アル
フアプロジン　ＨＣｌ　　　４．０−６．０アミノカプ
ロン酸　　　　　　　　６．０−７．６アミノサツプレ
ート　　　　　　　６．７−７．６（ｓｕｐｐｕｒａｔ
、ｅ）ナトリウム アミノフィリン（ｐｈｙｌｌｉｎｅ）　　　　８．６−
９．０アミノトリフチリン　　　　　　　４．０−６．
０（ｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）　ＨＣＡ アモバルビトールナトリウム　　９．６−１０．４７ニ
レリジン　　　　　　　　　２．５−３．０アンホテリ
シンＢ　　　　　　　　７．２−８．０アンピシリン　
　　　　　　　　５．０−７．０抗凝固剤ヘパリン溶液
　　　　　５．０−７．０７　’／Ｌ／ギニ７　ＨＣｌ
　　　　　　　　　５．０−６．５アトロピンサルフエ
ート　　　　３．０−６．５心房性ペプチド アザチオプリンナトリウム　　　９．８−１１．０ペン
ズトロビンメシレー）　　　　　５．０−８．０ベタイ
ンＨＣｌ　　　　　　　　　　０．０８−１．２ペタメ
タシンナトリウム　　　　　８．０ベタネコールクロラ
イド　　　　５．５−７．５ピペリデンラクテート　　
　　　　４．８−５．８プレオマイシンサルフェート４
．５−６．０プロムフエニラミンマレー）　　　　５．
８−７．０ブビバカインーエピネフイリン　３．３−８
．５注射液 ブビバカインＨＣ１４，０−６，５ ブタバルチトールナトリウム　　　１０．０−１１．２
ブトルフアノールタートレート　３．０−５．５カフェ
イン−安息香酸　　　　　６．５−８．５ナトリウム注
射液 カルシウムグルエピチー）　　　　５．６−７．０注射
液 カルシウムレヴリネ−１−６，０−８，０カルボプロス
トトリメチアミン　７．０−８．０注射液 セファマンドールナトリウム　　６．０−８．５セファ
マント−ルナフェート６．０−８．０カフアゾリンナト
リウム　　　　４．５−７．０カツブタキシムナトリウ
ム　　　４．５−６５゜セッチゾキシムナトリウム　　
　　４．５−６．５セフアロチンナトリウム　　　　　
４．５−８．０セフアビリンナトリウム　　　　６．５
−８．０力フラジン　　　　　　　　　　８．０−９．
６カフオノシ゛ドナトリウム　　　　−−−−−−−−
クロランフェニコール　　　　　５．０−８．０クロロ
ジアゼプオキサイド　　　２．５−３．５Ｃｊ２ クロロプロ力インＨＣ１２，７−４，０クロロチアジド
ナトリウム　　　９．２−１０．０クロルプロマジンＨ
Ｃβ　　　　　３．０−５．０セフアペラシンナトリウ
ム　　　４．５−６．５クロルフエンラミンマレート　
　　４．０−５．２クロロキノンＨＣｊ２　　　　　　
　５．５−６．５クロロテトラサイクリンＮ（１２，３
−３，３クロルブロチキセン　　　　　　４．０−５．
０クルチシンデスモプレ・シン　　　６．０−７．０ク
リンダマイシンホスフェ−）　　５．５−７．７シメダ
ミンヒドロクロライド　　４．０−６．０コデインホス
フエート　　　　　　３．０−６．０コルチコトロピン
　　　　　　　　２．５−６．０ジアノコバラミン　　
　　　　　　４．５−７．０サイクリジンラクテート　
　　　３．２−４．７シクロホスフアミド　　　　　　
３．９−６．７シクロスボリン システィンＨｃｅ　　　　　　　　　１．０−２．５ク
ロルプロチキセンＨＣＩ　　　　３．４ダントロレンナ
トリウム　　　　９．５ダコルバジン　　　　　　　　
　３．０−４．０力クチノマイシン　　　　　　　５．
５−７．５ダウノルビシンＨＣＡ　　　　　　４．５−
６．５デスラノサイド　　　　　　　　　５．５−７．
０デスモプレシンアセテート３．０−５．０デキサメサ
ゾンナトリウム　　　７．０−８．５ホスフエート ジアドリゾエートメグルミン　　６．０−７．７ジアト
リゾエートナトリウム　　４．５−７．５ジアゼパン　
　　　　　　　　　６．２−６．９ジアゾキサイド　　
　　　　　　　１１．２−１１．９ジブカインＨｃｌ　
　　　　　　　　４．５−７．０ジシクｏ　ミンＨＣｊ
２　　　　　　　５．０−５．５ジセイルスチルベステ
ロール ジスホスフェート ジゴキシン ジヒドロエルゴタミン　　　　　　３．２−４．０メシ
レート ジフェンヒドラミンＨＣ１４，０−６，５シメンヒドリ
ネート　　　　　　　６．４−７．２ドブタミンＨＣｊ
２　　　　　　　　２．５−５．５ドーパミンＨＣ＃　
　　　　　　　　　２．５−５．５ドーパミンＨＣＪ　
−３，０−５，０ デキトローゼ ドキサプラムＨＣＩｔ３．５−５．０ ドキソルビシンＨＣ１３，８−６，５ ドロペリドール　　　　　　　　　　３．０−３．８ド
フイリン（Ｄｈｐｈｙｌｌｉｎｅ）　　　　　　５．０
−８．０エデテートジナトリウム　　　　　６．５−７
．５エメチンＨＣｆ　　　　　　　　　　３．０−４．
０エフェドリンサルフェート４．５−７．０エピネフリ
ン　　　　　　　　　　２．５−５．０エルゴノビンマ
レート　　　　　　２．７−３．５エルゴタミンタート
レート　　　　３．０−４．０エリスロマイシン エリスロマイシンエチル　　　　６．０−８．５サクシ
ネート セイスロマイシン　　　　　　　６．０−８．０グルセ
プテート エリスロマイシン　　　　　　　６．５−７．５ラクチ
ビオネート エストラジオールバレレート エタクリネートナトリウム　　　　６．３−７．７エチ
ルノンビネフリンＨＣＩ　　　２．５−５．０エチドカ
インＨＣβ　　　　　　　１１．０フエンタニルシトレ
ート　　　　　４．０−７．５フロキユリジン　　　　
　　　　４．０−５．５フルオレセインナトリウム　　
　　８．０−９．０フルオラシル　　　　　　　　　　
８．６−９．０フルフエナジンエナンテート、　　　−
−−−−フルフェナジンＨＣβ　　　　　　４．８−５
．２葉酸　　　　　　８．０−１１．０ フロセミド　　　　　　　　　　８．５−９．３フアル
アミントリエチオジド　　５．３−７．０ジエンタマイ
シンサルフエート　３．０−５．５グルカゴン　　　　
　　　　　　２．５−３．０グリコピロレート　　　　
　　　　２．０−３．０ハロペリドール　　　　　　　
　　３．０−３．８ヘパリン−カルシウム　　　　　５
．０−７．５ヘパリン−ナトリウム　　　　　　５．０
−７．５ヘタシリン−カリウム　　　　　７．０−９．
０ヘキサフルオレニウム　　　　　　４．０−７．０ブ
ロマイド ヒスタミンホスフェート　　　　３．０−６．０ヒアル
ラニダーゼ　　　　　　　６．４−７．４ダ身シトキシ
ン フルクトース　　　　　　　　　３．０−６．０ヒドラ
ラジンＨＣ１３，４−４，４ ヒドロコルチソン　　　　　　　　７．５−８．５ナト
リウムホスフエート ヒドロモルフオン　　　　　　　　７．０−８．０ナト
リウムサクシネート ヒドロモルフオンＨＣ１４，０−５，０ヒドロキソコバ
ラミン　　　　　３．５−５．０ヒドロキシジンＨＣｌ
　　　　　　　３．５−６．０ビオスジアミン　　　　
　　　　　３．０−４．５サルフエート イミビラミンＨＣ１４，０−５，０ イオフエンジレート　　　　　　　６．５−７．フイオ
タラメートナトリウム　　　６．５−７．７鉄デキスト
ラン　　　　　　　　５．２−６．５イソブカインＨＣ
ｆ− エピネフリン イソニアジット　　　　　　　　　６．０−７．０イソ
プロテレノールＨＣ１３，５−４，５イソキスプリンＨ
Ｃ１４，９−６，０ カナマイシンサルフェート３．５−５．０ケタミンＨＣ
１３，５−４，５ ラウコバリンカルシウム　　　　６．５−８．５レバロ
ルフアンタートレート　　　４．０−４．５リドカイン
ＨＣ１５，０−７，０ リドカインＨＣＩ１３．５−７．０ デキストローゼ リドカインＨＣｌ　−３，３−５，５ エピネフリン リドカインＨＣ１−３，３−５，５ エピネフリンビタートレート リンコマイシンＨＣＡ　　　　　　　３．０−６．６硫
酸マグネシウム　　　　　　　５．５−７．０塩化マグ
ネシウム　　　　　　　１．５−２．５メトロレタミン
ＨＣ１３，０−５，０ メノトロピンス　　　　　　　　６．０−７．０メペリ
ジンＨＣ１３，５−６，０ メフエンターミン　　　　　　　　４．０−６．５サル
フエート メビバカインＨＣｆ　　　　　　　　４．５−６．８メ
ピバカインＨＣ１−３，３−５，５ レポノルデフリン メフリル力インＩ　ＣＥ　−３，５−５，５エピネフリ
ン メソリダジンベシレート　　　　　４．０−５．０メタ
ラミノール　　　　　　　　３．２−４．５ビタートレ
ード メタトンＨＣβ　　　　　　　　３．０．−６．５メチ
シリンナトリウム　　　　　５．０−７．５メチオダー
ルナトリウム　　　　　５．０−８．０メトカルバモー
ル　　　　　　　３．５−６．０メトヘキシタールナト
リウム　　１０．６−１１．６メトトレキサーテナトリ
ウム　　８．０−９．０メトトリメプラシン　　　　　
　３．０−５．０メトキサミンＨＣ１３，０−５，０ メトスコポラミンブロマイド　　４．５−６．０メチル
ドベートＨＣｔｔ　　　　　　　３．０−４．２メチル
エルゴノビンマレー）　　　２．７−３．５メチルプレ
シソロン　　　　　　７．０−８．０ナトリウムサクシ
ネート メトロニダゾーン　　　　　　　４．５−７．０マイコ
ナゾール　　　　　　　　３．７−５．７マイノシクリ
ンＨＣ１２，０−３，５ マイトマイシン　　　　　　　　６．０−８．０モルフ
イネサルフェート　　　　　２．５−６．０モクサラク
タムジナトリウム　　４．５−７．．０ナフシリンナト
リウム　　　　　　６．０−８．５ナロクソンＨＣｆｉ
　　　　　　　　　３．０−４．５ネオスチグミンメチ
ル　　　　　　　５．　−６．５サルフエート ネチルマイシンサルフェート　　　　３．５−６．０ナ
イアミン　　　　　　　　　　　４．０−６．０ナイア
ミンアシド　　　　　　　　　５．０−７．０ノルピネ
フリンビタートレート　　　３．０−４．５ニリドリン
ＨＣ１４，５−６，５ オルフエナドリンシトレート　　　　５．０−６．０オ
キサシリンナトリウム　　　　　　５．０−８．５才キ
シモルホンＨＣ１２，７−４，５ オキシテトラサイクリン　　　　　８．０−９．０オキ
シテトラサイクリ゛ンＨＣ１２，０−３，０オキシトシ
ン　　　　　　　　　　２．５−４．５パバベリンＨＣ
１３，０以下 パラチロイド　　　　　　　　　　　２．５−３．５ペ
ニシリンＧカリウム　　　　　　　６．５−８．５ペニ
シリンＧプロカイン　　　　　５．０−７．５ペニシリ
ンＧナトリウム　　　　　６．５−７．５ペンタゾシン
ラクテート　　　　　　４．０−５．０フエノバルビタ
ール　　　　　　　９．０−１０．５ナトリウム パーフェナジン　　　　　　　　　４．２−５．６フエ
ノバルビトールナトリウム　　９．２−１０．２フエン
トールアミンメシレート　　　４．５−６．５フエニル
エフリンＨＣβ　　　　　　３．０−６．５フエニトイ
ンナトリウム　　　　　１０．０−１２．３フイゾブス
チグミン　　　　　　　４．０−６．０サリシレート フィトナジオン　　　　　　　　　　３．５−７．０ブ
リ力マイシン　　　　　　　　　５．０−７．５下垂体
後葉　　　　　　　　　　　２．５−４．５酢酸カリウ
ム　　　　　　　　　　　５．５−８．０塩化カリウム
　　　　　　　　　　　４．０−８．０プレドニソロン
ナトリウム　　　　　７．０−８．０ホスフエート プレドニソロンナトリウム　　　　　５．７−８．０サ
クシネート プリロ力インＨ（１５，０−７，０ プロカインアシドＨＣｊ２　　　　　　４．０−６．０
プロ力インＨＣＩ　　　　　　　　　　３．０−５．５
プロ力インＨ（１−３，０−５，５ エビネフリン プロ力インーフェニル　　　　　　　−一一−−−エフ
リン 塩酸　　　　　　３．０−５．５ プロ力インとテトラカイン　　　　３．５−５．０ＨＣ
Ｉとレポノデフリン プロクロルペラジン　　　　　　　４．２−６．２エジ
シレート プロマジンＨＣｊ２　　　　　　　　４．０−５．５プ
ロメタシンＨＣβ　　　　　　　　４．０−５．５プロ
ピオマシンＨＣ１４，７−５，３ プロポキシカインープロ力イン　　３．５−５．０ＨＣ
Ｉ’ｓ−ルピネフリン ビタートレート プロパノロールＨＣｆ１２．８−４．０たん白質加水分
解物　　　　　　　４．０−７．０ピリドスチグミンブ
ロマイド　　　４．５−５．５ピリドキシンＨ（１２，
０−３，８ キニジングルコネート　　　　　　　−一一一一一レセ
ルピン　　　　　　　　　　　　３．０−４．０リボフ
ラビン−４，５−７，０ リトドリンＨＣβ　　　　　　　　　　４．８−５．５
０リテトラサイクリン　　　　　　　３．０−４．５ス
コポラミンＨＣβ　　　　　　　　３．５−６．５セコ
バルピクールナトリウム　　　９．０−１０．５シソマ
イシンサルフエー）　　　　　　２．５−５．５スベク
チノマイシンＨ（１３，８−５，６ストレプトマイシン
　　　　　　　５．０−８．０サルフエート サクシニルクリン　　　　　　　　　３．０−４．５（
ｓｕｃｃｉｎｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）クロライドスルファ
ジザジンナトリウム　　　８．５−１０．５スルフイソ
キサゾールジオラミン　７．０−８．５スーパーオキサ
イドジスムターゼ　　−−−−−テルブタリンサルフェ
ート　　　　　３．０−５．０テストステロンサイビオ
ネート　　　−一一一一テストステロンエナンテー）　
　　　　−一−−−テトラカインＨＣＩ　　　　　　　
　　３．２−６．０テトラサイクリンＨＣ１２，０−３
，０テトラサイクリンホスフエート　　　２．０−３．
０コンプレツクス チアミンＨＣｆ　　　　　　　　　　　２．５−４．５
チミラールナトリウム　　　　　　１０．７−１１．５
チェチルペラジンマレ−）３．０−４．０チオペンタル
ナトリウム　　　　　１０．２−１１．２チオチキセン
ＨＣ１２，５−３，５ トブラマイシンサルフエート６．０−８．０トラゾリン
ＨＣｆ　　　　　　　　　　３．０−４．０トリプタミ
ンドナトリウム　　　　　８．０−９．０トリアンジノ
ラン　　　　　　　　　６．０ジアセテート トリジヘキセチルクロライド　　　５．０−７．０トリ
フルオペラジンＨＣ１４，０−５，０トリフルブロムジ
ンＨＣβ　　　　３．５−５２゜トリメタフアンカムシ
レ−）　　　　　４．９−５．６トリメトベンズアミド
ＨＣＩ　　　　　４．８−５．２トリメトプリムスルフ
ア　　　　　　１０．０メトキサゾール トロメサミン　　　　　　　　　　　１０．０−１１．
５ツボキユラリンクロライド　　　　２．５−５．０バ
ンプレシン　　　　　　　　　　２．５−４．５ビンク
リスチンサルフエート　　　　３．５−４．５ビダラビ
ン濃縮物　　　　　　　　５．０−６．２ピンクラスチ
ンサルフエート　　　　３．５−６．０ウオルフアリン
ナトリウム　　　　　７．２−８．３ベラパミール　　
　　　　　　　　４．１−６．０理解すべきことは上記
の薬物表ば例示を目的とするものであり本発明の経口、
非経口、組織吸収、経粘膜また成人伝達組成物を使用す
ることにより有利に調製または再調製し得る薬物のすべ
てを包含する表として示したものではないということで
ある。本発明のコアセルベート組成物中にカプセル化で
きる他の生理活性化合物にはたん白質、酵素、抗酵素、
ペプチド、カテコールアミン、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤
等のような生理学上の活性化合物がある。本発明の目的
において“生物学”とは生物学的原料および／またはそ
の合成した薬学上の等催物に由来する任意の医療上有用
な化合物例えばインシュリン、ヘム、ヘモグロビンおよ
びホル舌ンを意味するものと定義され；　“酵素”また
は“酵素系”とは生物学的または合成的に産生され生触
媒として機能する任意のたん白質または共役たん白質を
意味するものと定義され；　“ペプチド”とは内因性、
外因性または合成源に由来するペプチドおよびポリペプ
チドを称しペプチド結合のような公知のアミドタイプ結
合によって一緒に結合したアミノ酸のポリマーを意味す
るのに用いられる。抗酵素は与えられた酵素に特異的な
化学的または生物学的存在物であり酵素の生物学的活性
を抑制しあるいは終結するよう作用する。当業者にとっ
て公知である他の医療上有用な化合物、例えば、グロブ
リン、エリトロポエチンのような１種またはそれ以上の
糖たん白質も本発明の組成物に含有させることができる
。
グリコール例えばプロピレングリコールおよび／または
アルコールのような任意の無毒の生理学的に許容できる
溶媒に溶解させた薬物化合物もまた本発明の実施におい
て使用することができる。
そのような組成物を用いる場合に含有させる薬物の処方
および量は説明したような任意の所望の量である。次の
表はコアセルベート系マトリックス被覆組成物即ち本発
明の生成物中に含有させ得る標準の量の例である。
シメチジンＨＣ１２１５０ｍｇ／ｎ＋ｊ！ダイアゼパム
　　　　　　　　　５ｍｇ／ｍ１５−フル、ｔｏ　ウラ
シル５００　ｍｇ／１０ｍ１エリスロミチン　　　　　
　　　１ｍｇ／ｍｆラクトビオネート フロスリジン　　　　　　　　５００　ｍｇ１５＋ｒ＋
ｊ７アントテラシン１）　　　　　　　０．１ｍｇ／ｍ
ＡフルフェナジンＨＣｊ２２．５ｍｇ／ｎ＋ｊ！ヘパリ
ング　ナトリウム　　１．００〜２０．０００ユニット
／ｍｆハロペリドール　　　　　　　　　５ｍｇ／ｍｌ
ラクテート インシユリン　　　　　　　　４０ユニツトケタミンＨ
Ｃ／！　　　　　　　　　１０ｍｇ／ｍ１ラベルトール
Ｈｃ　ｌ　　　　　　　５　ｍｇ／ｍｊ！リポカインＨ
Ｃｌ　　　　　　　　１０　ｍｇ／ｍｌミコノゾール　
　　　　　　　１０■７ｍ１モルフイン　サルフェート
　０．５〜１．０■／ｌｌ１ｇドロペンダール　　　　
　　　　２，５■ノＩＩ＋１イミプラミンＨＣｌ　　　
　　　　２５　ｍｇ／２ｍＪフェニトイン　　　　　　
　　１００■／ｌｌ１ｌベントバルチタール　　　　　
５０■／ｍ１ナトリウム テトラサイクリン１−１ｃｌ　　　２５０■／１００ｍ
ｆチオペンクール　　　　　　　０．２■７２ｍ１ナト
リウム ・ベラパミールＨＣｌ　　　　　　２．５　ｍｇ７ｍｌ
ビンクリスチン　　　　　　　１．０■／ｍｌサルフェ
ート フェンタニル　シトレート０．０５■／ｌＩ＋１メチル
プレドニソロン ナトリウム サクシネート　　　　　　　　　４０■／ｍＡ薬物を本
発明の組成物のコロイド富相に溶解させ（マトリックス
に保持させ）、必要ならば、ｐＨを、例えば、塩酸また
は重炭酸ナトリウムを添加することによって例えば７．
３〜７．４に調整したあと、製剤はそのまま投与するか
、あるいはアンプル、バイアル等のような適当な容器中
に標準のあるいは所定の量で保存する。また、コアセル
ベート相中に薬物を溶解したあと、予じめ分離したコロ
イド貧相を加え、得られた混合物を公知の方法で乳化し
てマイクロエマルジョンを調製することもできる。ｐＨ
を例えば７．３〜７．４に必要に応じてＨＣｌ１または
重炭酸ナトリウムで調整したあとは、製剤は直ちに使用
または保存できるようになっている。ある場合には、前
述したように、コロイド貧相は極性および半極性薬化合
物の調製物を溶解し調製するにも使用できる。
本明細書における薬物の定義によって包含される他の医
療上有用な化合物も、本発明の組成物中に含有させるこ
とによって、経口、非経口、または薬物の組織吸収と結
果的になるような他の投与手段により一層効果的に伝達
し得る。何故ならば、そのように含有させることが溶解
性、安定性、伝達性等のパラメーターを改良するからで
ある。本発明のすべての態様の組成物に含有させ得る他
の医療上有用な化合物にはビタミン類、例えばビタミン
Ｂ複合体、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅおよびに１ビタミン已に
、葉酸等がある。さらに、グルカゴン、リパーゼ、ａ−
アミラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ等のよう
な酵素、および脂肪、たん白質、アミノ酸および炭水化
物のような栄養素も本発明の薬物伝達組成物中に含有さ
せ得る。本発明の組成物を用いる栄養素製剤には水溶性
および水不溶性化合物の両方があり得、例えば、ビタミ
ン類、多不飽和コーンオイノペ大豆油、トリグリセライ
ド、アミノ酸、大豆たん白質単離物、大豆レシチン、コ
ーンシラツブ、サクロースおよび正常な食物摂取が妨げ
られあるいは抑制される場合に有用であると知られてい
る他の栄養素存在物がある。ペプチドおよび／またはポ
リペプチド化合物特にジペプチドおよびトリペプチドも
本発明の組成物に含有させ得る。本発明のコアセルベー
ト組成物に特に経口投与用に含有させ得るさらに別の活
性化合物には、アゾチオプリン、シフロスピリン、モネ
ンシン、低分子量ヘパリン、アムリノンおよび他のイオ
ノトロピック剤、スーパーオキサイドジスムターゼ、プ
ロタグランジン、インターフェロン、ウロキナーゼ、Ｋ
ＧＨ（ヒト成長ホルモン）、アミノグリコサイド、抗生
物質；エストロゲン、セファロスポリン、アンドロゲン
、抗−アンドロゲン、レニンインヒビター、リポキシゲ
ナーゼインヒビター、視床下部および下垂体ホルモン、
強心配糖体、抗炎症ステロイド、非ステロイド炎症薬、
バンコマイシン、組織プラスミノーアンアクチベーター
、アデノシンデアミナーゼのような酵素、およびファク
ター■およびファクターＩＸ複合物のよう□な血液因子
がある。
本発明の１つの実施態様の組成物は内因性、外因性また
は合成源に由来し得る１種以上の無毒の単量体または高
分子の界面活性剤を含有する。本発明の目的において、
これらの界面活性剤はゾグラフィ−（Ｚｏｇｒａｐｈｉ
）によって記載された界面活性剤の分類の任意のものか
ら選択できる（“Ｒｅｗｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓｓ　ｐｐ、　　２
９５−２９６　。
マッグ　パブリッシング社刊、１９７６″を参照された
い）。ポリマーは次のモノマーより得られる：アニオン
、カチオン、両性およびノニオン界面活性剤。アニオン
分類の界面活性剤にはジー（２−エチルヘキシル）スル
ホコハク酸ナトリウムがあり；ノニオン化合物にはポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）および重合エステルがあ
り；両性界面活性剤には（１）アルブミン、ゼラチン、
修飾液状ゼラチン、リボプロティン、α、βおよびγ−
グロブリン、および糖たん白質のような単純共役誘導第
２級たん白質として分類される化合物、および（２）リ
ン脂質と称される化合物がある。カチオンの分類に属す
るアミン塩および第４級アンモニウム塩も有用な界面活
性剤を構成する。本発明の原理に従いコアセルベートを
調製するのに有用な他の界面活性剤化合物にはチトシン
、デキストランのような多糖類およびその誘導体；ムコ
多糖類；およびポリソルベートおよびその誘導体として
公知のグループに属する化合物がある。また使用できる
合成ポリマーにはポリエチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコールのような化合物がある。本発明の原
理による有用なコアセルベート組成物を調製するに使用
できる他の適当な界面活性剤にベクシン、糖たん白質、
糖脂質、ガラクトース、および修飾液状ゼラチンがある
。許容し得るコアセルベート組成物は上述した単一の界
面活性剤からあるいはその適当な組合せを用いて調製で
きる。
本来界面活性でない化合物もこれらを化学または他の手
段で界面活性となし得る場合にはコアセルベートの調製
に使用することができる。即ち、脂肪酸は表面活性化合
物でないと考えられているが、これをアルカリ性化学物
質と反応させたときは、得られる反応生成物は表面活性
特性を有するものに包含されるであろう。例えば、ステ
アリン酸を水酸化ナトリウムと混合すると界面活性剤特
性を有するステアリン酸の塩を生成する。
本発明に使用できる実質的にすべての界面活性剤は重合
させて（例えば、修飾液状ゼラチン）、本発明の方法お
よび組成物に使用できる。
前述したように、公知の合成ポリマー、例えば、ポリエ
チレングリコールデキストラン、多１！類等も本発明に
おいて使用できる。
本発明の十分な利点を得るためには、コアセルベートマ
トリックスは少なくとも１種の重合界面活性剤を含有す
る。重合界面活性剤または重合界面活性剤と単量体界面
活性剤の組合せはヘモグロビンおよび他の薬剤成分を捕
捉する能力において例のない伝達系を生成させる。
本発明に有用な界面活性剤は、例えば、任意の通常のア
ルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）を用いアルデ
ヒドを用いる場合の公知の手順に従って重合させてポリ
マー形に調製できる。
本発明の十分な利点を得るためには、界面活性剤化合物
の組合せとして、重合アルブミンと重合レシチン、重合
アルブミンと単量体レシチン、単量体アルブミンと重合
レシチン、カゼインと重合レシチン、ゼラチンと重合レ
シチン、ペクシンと重合アルブミンがある。しかしなが
ら、注意すべきことは本発明の原理による有用なコアセ
ルベート組成物は重合アルブミンまたは重合レシチンの
ような単独の界面活性剤からも調製できるということで
ある。
本発明の十分な利点を得るためには、界面活性剤の１つ
が本発明の組成物においてレシチンまたは重合レシチン
のようなリン脂質であるべきである。リン脂質は任意の
適当な供給源より取得できる。卵レシチンが好ましい。
セファリン、イソレシチン、スフィンゴミエリン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、およびこれらの
組合せのような他のリン脂質もレシチンの代りにあるい
はレシチンに加えて特に他の界面活性剤が重合アルブミ
ンであるような場合に使用できる。
さらに、本発明の利点を十分に得るためには、アルブミ
ンまたは重合アルブミンのような適当な表面活性たん白
質が本発明の組成物のもう一つの成分を構成する。任意
の許容できる源例えばヒト由来のアルブミンが使用でき
る。他の適当な界面活性たん白質にはアルファー、ベー
ターおよびガンマ−グロブリン、ゼラチン、修飾液状ゼ
ラチン、リボプロティン、ポリペプチドおよびムコ多Ｗ
Ｍがある。アルブミンが好ましいけれども、任意の適当
な無毒のたん白質、例えば、グロブリンを包含する単純
、共役または誘導たん白質またはその混合物をアルブミ
ンの代りに使用できる。グロブリンを本発明の方法に用
いるときには、最終生成物はコアセルベートを構成する
だけでなくガンマ−グロブリンの薬としての利用性およ
び活性を保持した組成物も構成する。
本発明の最終生成物のマイクロエマルジョン用の出発物
質としての水性コアセルベート組成物ノ使用は脂質（液
状または固形）または油相と水相からなる公知のマイク
ロエマルジョンと本発明の組成物を区別する。注意すべ
きことは、公知のマイクロエマルジョンの安定化を該マ
イクロエマルジョンを本発明の原理によるコアセルベー
ト相マトリックスおよび／または膜中に内包させること
によって行っていることが本発明の重要な特徴であると
いうことである。
本発明の方法および組成物のもう１つの実施態様によれ
ば、患者の血液流に酸素を運び放出することのできる任
意の無毒分子および／または酸素溶媒好ましくは鉄を含
有する分子を本発明組成物の生理活性成分として使用で
きる。さらに、ヘム、および／またはヘモプロティンお
よび／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックスも生
理活性成分として使用できることを見い出している。ヘ
ム、ヘモプロティンおよびヘム−ヘモプロテインコンプ
レックスは鉄を含有しているので、これらの好ましい化
合物はこの生理活性成分源が内因性、外因性および合成
化合物を包含しているので重要な利点を有する。
上記でおよび後で使用するときは、ヘムはヘモグロビン
の補欠分子族を含むものとして定義される。しかしなが
ら、本発明の組成物および組成物によれば、ミオグロビ
ン、カタラーゼ、シトクロムｂおよびある種のパーオキ
シダーゼの補欠分子族もヘム−ヘモプロテインコンプレ
ックスヲ調製するのに使用できる。本発明において使用
する好ましいヘム分子は鉄とプロトポルフィリン９のコ
ンプレックス、タイプ■である。同様に、上記であるい
はヘム−ヘモプロテインコンプレックスに使用できるヘ
モプロティンにはヘモグロビン、オボグロビン、オバカ
ンアルブミン、シトクロムｃ１シトクロムＰ４５０、重
合ヘモグロビン、ピリドキシ化重合ヘモグロビン、オボ
ムチンおよびラクトアルブミンがある。本発明の利点を
十分に得るためには、ヘモプロティンまたはヘム−ヘモ
プロテインコンプレックスを用いる場合、無ストローマ
形のヒト、ウシ、合成または遺伝子技術起源のヘモグロ
ビンをヘモプロティンとして使用する。
本発明の重要な実施態様によれば、本発明のすべての成
分特にヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモ
プロテインコンプレックスは純粋で安定でなければなら
ない。従って、ヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘ
ム−ヘモプロテインコンプレックスを本発明の組成物に
含有させる前または後に、ヘム、ヘモプロティンおよび
／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックスの溶液ヲ
、−酸化炭素または無機シアン化物特にシアン化ナトリ
ウム、シアン化水素のようなシアン化物の塩またはシア
ン化複合体の茹き、ヘム、ヘモプロティンまたはヘム−
ヘモプロテインコンプレックスと安定な鉄複合体を形成
する化学物質で処理する。
化学物質はヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘムー
ヘモプロティンコンプレックスカラ過剰ノ酸素を溶液に
導入したとき容易に除去できる。例えば、−酸化炭素を
ヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモプロテ
ィン溶液にすべての酸素が除去されるまで導入する。引
き続く処理工程において、錯化した一酸化炭素は過剰の
酸素をヘム、ヘモプロティンまたはヘム−ヘモプロテイ
ンコンプレックスに導入することによって除去する。
本発明の新規で予期し得なかった特徴によれば、−酸化
炭素の溶液との緊密な接触がヘム、ヘモプロティンおよ
ヒ／マたはヘム−ヘモプロテインコンプレックスを製造
工程中安定化させ、それによってヘム、ヘモプロティン
および／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックスの
酸化を防止している。
さらに、本発明の方法により調製した組成物はヒトおよ
び他の哺乳動物の体内に吸収される鉄をヘム、ヘモプロ
ティンおよび／またはヘム−ヘモプロティン分子から完
全ヘム分子として与える。
この吸収は鉄吸収の天然起源または天然方式を再現し、
従って、商業的使用において鉄化合物上着しい改良を与
える。例えば、通常、そのような商業的組成物中に存在
する鉄は先ず吸収が起る前に胃および十二指腸中で第１
鉄に転化しなければならない。
本発明の重要な特徴によれば、経口投与後の組成物中に
存在するヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘ
モプロテインコンプレックスはコアセルベート系のコア
セルベート相によって消化性領域中で分解から保護され
る。コアセルベート和水のフィルムはヘム、ヘモプロテ
ィンおよび／またはヘム−ヘモプロティンの各々を取り
巻いて完全にコーティングしておりヘム、ヘモプロティ
ンおよび／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックス
を胃腸分解から保護している。コアセルベート和水は胃
中に存在する体液水と物理的構造において異なっており
、それによって体液水中の消化酵素の拡散を緩和してい
る。従って、消化酵素はヘム、ヘモプロティンおよび／
またはヘム−ヘモプロテインコンプレックス分子の各々
を被覆しているコアセルベート相のフィルムを浸透する
ことができず、それによって酵素とヘム、ヘモプロティ
ンおよび／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックス
との相互作用の速度を低下させている。
この遅い相互作用速度はヘム、ヘモプロティンおよび／
またはヘム−ヘモプロテインコンプレックスの生理学的
に有用な量を分解から回避せしめ、それによって、小腸
壁を介して受容体の循環系中に通過せしめている。コア
セルベート相により得られた保護特性は酸素搬送生理活
性成分をｐＨの分解作用、酸塩基平衡および他の胃腸管
の条件およびプロセスに対しても保護している。
本発明のもう１つの重要な実施態様によれば、リポソー
ムおよびその内容物がコアセルベート系膜（この膜は本
発明の任意の２相液体水性無毒コアセルベート組成物に
由来する）で被覆される。
任意の許容し得る化合物および任意のラメラ構造体、例
えば、ユニラメラ、マルチラメラ、またはプルニラメラ
またはこれらの任意の組合せのリポソームが本発明の該
実施態様に従って使用できる。
さらに、リポソームは次の生理活性成分のいずれかも含
有する；任意の酸素輸送分子または酸素溶媒、任意の薬
物、ホルモン、生物学的製剤、ステロイド、ペプチド、
組織プラスミノーアンアクチベーター、酵素、抗酵素お
よび／または生物学的または薬学的に興味ある任意の他
の化合物またはそれらの組合せ。適当な酸素溶媒にはパ
ーフルオロカーボン、レシチン−水コアセルベート溶液
、レシチン−アルブミン−水溶液のコアセルベート相廊
がある。生理活性化合物の起源は外因性、内因性または
合成物質、またはこれらの任意の許容し得る無毒の組合
せがあり得る。
本発明のリポソーム態様にはリポソーム成分、このリポ
ソーム内に含有された製剤および／または薬理物質、お
よびリポソーム成分とその内容物をカプセル化している
コアセルベート系マトリックスおよび／またはフィルム
を含有している。本発明のこ・の実施態様においては、
生理活性分子を含有するリポソームを重合アルブミン溶
液のような界面活性剤溶液中に混合する。本発明のこの
実施態様の利点を十分に達成するためには、界面活性剤
（重合アルブミン）溶液も重合レシチンを含有してコア
セルベート相に転化されてリポソーム組成物を被覆する
コアセルベートマトリックスおよび／または膜を形成す
る。
この混合物のさらなるエマルジョン化はコアセルベート
系マトリックスおよび／または膜中にリポソームを被覆
する組成物を形成する。コアセルベート系マトリックス
および／または膜により被覆されたリポソームを含有す
るエマルジョン化組成物は次にマイクロエマルジョン化
されて粘度１ミクロン以下の粒子を有するマイクロエマ
ルジョンを形成する。必要ならば、マイクロエマルジョ
ンはさらに処理して持続性放出組成物を調製でき、その
方法は熱の適用、架橋剤の使用または特定の処理工程の
繰返しを含む。
さらに必要ならば、組成物は加熱処理により乾燥させて
もよく、あるいは凍結乾燥させて凍結乾燥製品としても
よく、この凍結乾燥品は任意の所望の粒度に調製できま
た任意の生理的な適当な液で再構成し得る。再構成した
とき、そのような組成物は救急蘇生液および体内に生物
学的または薬学的成分の組成物を導入する伝達系を包含
する。
本発明の上記特定の組成物は非経口、皮下、経口１．他
の生体部位の組織ライニングを介しての吸・収、吸入あ
るいは適当なこれらの組合せによって投与することがで
きる。
再構成組成物を静脈投与に使用したいときには、等張性
およびｐＨを投与前に公知の方法によって正常生体値に
調節すべきである。コアセルベートマトリックスおよび
／または膜の単一層が組成物をカプセル化している。必
要ならば、好ましい方法に従い、最終生成物をフィルム
カプセル化処理に繰返し供して任意の所望厚さを有する
濃厚フィルムを調製することもできる。各フィルムは追
加の生理活性成分を含有してな（ともよくあるいは同種
または異種の任意の生理活性成分を所望濃度で含有して
いてもよい。
本発明の最終生成品のマイクロ粒子は特に非経口投与を
行う場合１ミクロン以下であることが好ましいが、経口
投与のような２ミクロン以上である場合もある。
本発明の１つの実施態様によれば、１種以上の重合界面
活性剤特に重合アルブミンおよび／または重合レシチン
を含有する任意の適当な無毒コアセルベート組成物を本
発明の薬物伝達組成物の調製に用いることができる。本
発明のコアセルベート被覆組成物は無毒の内因性または
外因性の界面活性剤、その誘導体および／または界面活
性剤または誘導体の組合せを含有している。
好ましい組成物においては、重合アルブミンが１つの成
分を構成する。この方法で使用するレシチンは単量体ま
たは重合されたものであり得る。
レシチンを重合させ得る１つの方法は次の如くである：
レシチンの脂肪酸の１つまたは両方を加水分解によって
除去する。この工程は各レシチン分子上に遊離のヒドロ
キシル基を与える。これは通常の方法でそれ自身で重合
し得るレシチン化合物を形成する。
本発明の利点を十分に達成するためには、重合アルブミ
ンを使用した場合、重合アルブミンは２〜６個のアルブ
ミン分子を含有すべきである。それより長い分子鎖も使
用できるが好ましくない。
本発明の利点を十分に達成するためには、重合アルブミ
ンの重量平均分子量は、本発明で使用するとき、約２０
０．０００〜約３００，０００好ましくは約２００．０
００〜約２８０．０００の範囲にあるべきである。それ
より大きいまたは小さいものも使用できる。アルブミン
成分は任意の許容できる内因性、外因性あるいは遺伝子
技術起源を包む合成起源から得られる。レシチンは任意
の適当な源から得られる。本発明の実施において、任意
の許容できるリン脂質をレシチンに代えて使用できる。
そのような場合、リン脂質は単量体あるいは重合されて
いるものであり得る。本発明の利点を十分達成するため
には、重合レシチンを本発明の方法および組成物に使用
する場合、重合レシチンは３〜４個の結合レシチン分子
を含有すべきで、約１６００〜約３２００好ましくは約
２５００の重量平均分子量を有する。それより短鎖また
は長鎖のリン脂質も使用できる。
赤血球代替物（救急蘇生液）を調製するには、還元剤を
製造工程中に生成物に添加することが好ましい。
調製すべき最終製品にもよるが、生理活性成分は酸素搬
送分子、酸素溶媒分子、ホルモン、水溶性薬物、水不溶
性薬物、生物学的製剤、水感受性薬物、ペプチド、酸素
等でこれらの単独または組合せであり得る。活性成分は
製造工程中に所望の臨床量を与えるような量で組成物中
に添加される。
即ち、例えば、薬物の場合には、この量は医師の処方せ
ん（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ　）に示された投与量＋５〜１５％である。必要
ならば、それより多量または少量の任意の薬物を特定の
医療上の要求に合致するように使用することもできる。
ヘモグロビンを含有させる場合には、好ましい量は最終
生成物中に１４％のヘモグロビンを生成する量である。
それより多量または少量のヘモグロビンも最終生成物の
使用目的によっては使用できる。必要ならば、コレステ
ロールのようなステロールおよび／または尿素も好まし
くは０．１％〜３％の量で組成物中に含有させて赤血球
代替物を調製できる。
経口投与すべき本発明の組成物はすべて任意の投与形、
例えば、カプセル、錠剤、シロップ、エマルジョン、懸
ｍ？Ｌマイクロエマルジョン等に調製できる。
本発明の静脈投与赤血球代替品を調製する場合、基本的
方法に従う。しかしながら、必要に応じて、追加の工程
を用いｐＨ１粘度および製剤の等張性を調整してヒトの
全血液の各値に近似させる。非経口生成物を調製する本
発明の方法においては、ｐＨは約７．４に調整する。本
発明の経口薬物組成物はｐＨ，粘度および等張性の調整
の必要はない。
しかしながら、ｐＨ調整は好ましい。本発明の製剤すべ
ての調、製は好ましくは滅菌条件下で行う。
本発明のもう１つの実施態様によれば、無毒の過ハロゲ
ン化化合物と無毒の２相コアセルベート水性系を含む組
成物を用いて体内への経口または非経口投与用の医療上
有用な生成物を調製する。
コアセルベート系組成物は生理活性化合物を溶解し安定
させるのに用いて医療上有用な生成物例えば救急蘇生液
、酸素搬送対照媒体、または薬物の医療患者への伝達を
容易にすることができる。
本発明において使用することのできる過ハロゲン化化合
物は炭化水素、エーテルおよび／またはアミンのような
有機化合物であって木質的にこれら有機化合物の水素原
子のすべてがフッ素、沃素、塩素および臭素のようなハ
ロゲン原子で置換されたものである。特に興味あるのは
過フッ化および過フルオロ沃素化化合物特にパーフルオ
ロハイドロカーボンおよびパーフルオロアミン、即ち、
本質的にすべての水素原子がフッ素原子で置換された炭
化水素およびアミンである。
赤血球代替物を調製するには、次の方法が使用される：
１００ｍＩｌの単量体レシチン３０％溶液に１０ｇ無ス
トローマヘモグロビンヲ加工、必要に応じ０．１％のコ
レステロールを加える。コレステロールを用いる場合、
先ず、コレステロールを界面活性剤例えばレシチン中に
溶媒例えばｎ−ブチルアルコールの助けによって溶解さ
せなければならない。ヘモグロビン成分の量は１％ｗ／
ｖ〜２０％−／νで変化し得る。必要ならば、修飾ヘモ
グロビン成分じ量で無ストローマヘモグロビンと置き換
え得る。さらに、リポソーム中にカプセル化したヘモグ
ロビンも上記好ましい無ストローマヘモグロビンと置き
換えることができる。好ましいのは還元二カチンアミド
アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）　
、還元二カチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフエ
ート（ＮＡＤＨ）　、グルタチオン、デキストローズ、
アスコルビン酸または他の公知の無毒抗酸化剤のような
還元剤および／または抗酸化剤を次の工程として添加す
ることである。必要ならば、還元剤の適当な組合せも使
用できる。添加する場合、そのような化合物はヘモグロ
ビン成分の酸化を防止するような量一般にはヘモグロビ
ンのモル量基準で約３モル％までの微量で添加する。本
発明の利点を十分に達成するためには、還元剤はヘモグ
ロビン１モル当り６ミリモルまでの微量で含有させるべ
きである。許容し得る組成物は還元剤の使用なしでも調
製できる。
上記工程の後、２０ｇの単量体アルブミンまたは重合ア
ルブミンを加える。重合形が好ましい。
次いで、得られた組成物をコロイドミルおよび／または
マイクロフルイダイザーにより約１０分間処理する。こ
の処理工程中に、重合開始剤、例えば、１−エチル−３
−ジメチル−アミノプロピル−カルボジイミドの約１０
％溶液をコロイドミル処理および／またはマイクロフル
イダイザー処理中に加え組成物処理中のアルブミンのそ
の場での重合を行う。重合開始剤の量は組成物の総重量
基準で約０．１％〜約２０％の範囲にあり得る。この処
理工程の後、生成物を約４〜約１２時間約４℃〜約１０
℃の範囲にあり得る温度で保存する。内部相（粒子）を
水素から公知の濾過また分離手段により分離し滅菌食塩
水で洗浄する。次いで、粒子を生理食塩水中に分散させ
る。
調製物のｐＨを必要に応じて調整しヒト全血液のｐＨに
近似させる。ＨＣｌまたはＮａＯＨの添加もこの目的に
使用できる。生成物の等張性も必要に応じて調整しヒト
全血液の値に近づける。これは適当量の任意の次の物を
添加することによって達成し得る：ヒト血漿中に存在す
る電解質、通常の生理食塩水、リンゲル液または任意の
他の適当な′組成物。
次に、生成物の粘度をヒト全血液の粘度に近づくよう、
例えば、粘度を低下させる水の添加あるいは粘度を増大
させるアルブミンまたペクチンのような任意の無毒の生
理学上許容し得る親水性コロイドの添加によって調整す
る。この工程の終了時において、生成物はヘモグロビン
成分を含有するマイクロカプセル化粒子からなるマイク
ロエマルジョンを含有する。強調すべきことはこの方法
が本発明者の前述のカプセル化法よりも一層効果的にヘ
モグロビンをカプセル化するということである。
調製のこの段階において、生成物は、先ず濾過してすべ
ての外的物質およびすべての任意の寸法において１ミク
ロンを越える粒子を除去するならば、赤血球代替物（救
急蘇生液）として使用できる。
しかしながら、好ましいのは生成物をさらにグルタルア
ルデヒドのような架橋剤による化学処理または加熱のよ
うな物理的処理工程を用いて処理することである。加熱
処理が好ましく調製物を約２分間約５０℃〜約７０℃の
範囲にあり得る温度で加熱することからなる。加熱工程
の時間は粒子表面膜構造の所望する程度によって２分以
上または２分以上のいずれでもよい。５０℃以下の温度
もこの目的に使用可能であるけれども好ましいものでな
い。膜硬化のためには架橋および加熱の組合せも使用で
きる。
加熱処理で使用する時間および温度にもよるが、この工
程で生成させたカプセル化用表面フィルムは性状的にゲ
ル状ないし硬質である。この工程の後、得られた組成物
を濾過してすべての外的物質および任意の寸法において
１ミクロンを越えるすべてのマイクロカプセル化粒子を
除去する。本発明の最終生成物は単一度合の表面フィル
ム硬度を有する粒子からなり得るかあるいは混合表面フ
ィルム硬度の粒子からなり得る。この粒子の所望量を任
意の適当な生理液に加え得る。そのようにして、上記粒
子は赤血球代替物（救急蘇生液）として静脈投与に適す
る生成物を構成する。必要に応じて、このマイクロカプ
セル化粒子はパック詰め赤血球と同じ方法で使用できる
。必要に応じ、生成物は凍結乾燥、あるいは他の通常の
方法で乾燥し得る。乾燥組成物は必要に応じ適当な生理
溶液を用して血液代替物または潅注液として再構成し得
る。
本発明は静脈投与赤血球代替物を調製するいくつかの変
法を提供する。その１つは次の工程からなる。重合アル
ブミンを、１エチル−３−ジメチルーアミノプロピル−
カルボジイミド（ＥＤＣ）を単量体アルブミンの１０％
溶液に加えて生成物中に５．０％−／ｖＥＤＣ濃度を生
成させることによって調製する。コロイドミルおよび／
またはマイクロフルイダイザー中で約１０分間処理する
。
次に生成物を約４℃で約１０時間保存する。次に、ピリ
ドキシ化重合ヘモグロビンの１０％−／Ｖ溶液を上記界
面活性剤−水組成物の約１０！１１％のヘモグロビン濃
度を得るに十分な量で混合し、必要に応じて、約２ミリ
モルのＮＡＤＰＨを生成物に加えコロイドミルおよび／
またはマイクロフルイダイザー中で約１０分間処理し；
この工程の後、得られた溶液に重合レシチンの溶液を約
８重世％の重合レシチン濃度を得るように混合し再びコ
ロイドミルおよび／またはマイクロフルイダイザー中で
約１０分間処理する。次に、生皮物のｐ）ｌを必要に応
じてＨＣｌまたはＮａＯＨを用いて全血液のｐＨに調整
する。この工程の後、等強性を血漿電解質を生成物をヒ
ト全血液の等強性にするような濃度で用いて調整する。
次の工程として粘度を全血液の粘度と近偵するように調
整する。製造のこの段階で、生成物は先ず濾過してすべ
ての外的物質およびすべての任意寸法において粒度が１
ミクロンを越る粒子を除去した場合、赤血球代替物（救
急蘇生液）として使用できる。しかしながら、濾過した
生成物はさらにグルタルアルデヒドのような無毒の架橋
剤による化学処理または加熱によるような物理的処理工
程を用いて処理するのが好ましい。加熱処理が好ましく
調製物を約２分間約５０℃〜約７０℃の範囲であり得る
温度で加熱することからなり、ゲル状ないし硬質の範囲
であり得る膜を形成させる。この工程に続いて、得られ
た組成物を濾過してすべての外的物質および任意の寸法
において粒度１ミクロンを越えるすべてのマイクロカプ
セル化粒子を除去する。本発明の最終生成物は最小度の
表面膜硬度を有する粒子からなり得るかあるいは混合表
面膜硬度の粒子からなり得る。この粒子の所望量を任意
の適当な生理溶液に加え得る。そのようにして、この粒
子は赤血球代替物（救急蘇生液）として静脈投与に適す
る生成物を構成する。必要ならば、このマイクロカプセ
ル化粒子はパック詰め赤血球と殆んど同じ方法で使用で
きる。必要に応じ、生成物は凍結乾燥しあるいは他の方
法で乾燥して任意の適当な生理溶液で再構成し得る。
゛本発明の別の重要な実施態様によれば、本発明のコア
セルベート系ヘモグロビン含有組成物は哺乳動物の器官
または組織の移植または置換に用いる器官または組織の
退化を防止する潅注液として使用することができる。潅
注液として使用する場合、ヘモグロビン含有活性成分、
例えば、ヘモグロビン、無ストローマヘモグロビン、ピ
リドキシ化重合ヘモグロビンおよび／または修飾ヘモグ
ロビンはコアセルベート組成物中にコアセルベート組成
物の０．５〜３０重量％好ましくは１〜２０重量％の量
で存在すべきである。本発明のコアセルベート系潅注液
はヘモグロビン成分を含有しても含有してなくても有用
であり周囲空気中で使用で−き、あるいは組織または器
官に追加の酸素を移送する酸素添加を行ってもよい。該
コアセルベート系潅注液は組織および器官を少なくとも
１５日まである場合には３０日間まで生育可能に保持で
きる。これに対し、従来技術の潅注液は一般にわずか約
８〜１０時間しか組織生存能力を持続できない。
本発明の方法を用いるもう１つ別のコアセルベート系静
脈投与赤血球代替物の調製は次の工程からなる： １０ｗ／ｖ％の無ストローマヘモグロビンを約２０％濃
度の重合レシチン溶液に混合する。生成物をコロイドミ
ルおよび／またはマイクロフルイダイザー中で約２分間
処理する。溶液１００ｍｎ当り少なくとも０．１ｇのア
スコルビン酸と１０ｗ／ｖ％（最終生成物中で１００ユ
ニツ）／Ｃｃ）に等しい量の重合アルブミンを生成物中
に混合し、得られた生成物をコロイドミルおよび／また
はマイクロフルイダイザー中で約５分間処理する。次に
、生成物を約１０時間４℃で保存する。保存終了後、調
製物のｐＨを約７．４にＨＣＩまたはＮａＯＨを用いて
調整する。この工程の後、ヒト血漿中に存在する電解質
をヒト全血液の等強性を生成物に与える量で加える。次
に、生成物の粘度をヒト全血液の粘度に近づくように調
整する。この工程終了時において、生成物はヘモグロビ
ン成分を含有するマイクロカプセル化粒子からなるマイ
クロエマルジョンを含む。製造のこの段階において、生
成物は、先ず濾過してすべての外的物質およびすべての
任意の寸法において粒度が１ミクロンを越える粒子を除
去した場合、赤血球代替物（救急蘇生液）として使用で
きる。しかしながら、濾過生成物は約２分間約７０℃で
加熱することが好ましい。次いで生成物は濾過してすべ
ての外的物質およびすべての任意の単一寸法において粒
度が１ミクロンを越えるマイクロカプセル化粒子を除去
する。この工程の後、生成物は静脈投与血液代替品とし
て使用してもよくあるいは必要なときまで好ましくは４
℃で保存する。
本発明のもう１つの重要な実施態様によれば、本発明の
コアセルベート系ヘモグロビン含有組成物は哺乳動物の
器官または組織の移植または置換に用いる器官または組
織の退化を防止する潅注液として使用することができる
。潅注液として使用する場合、ヘモグロビン含有活性化
合物、例えば、ヘモグロビン、無ストローマヘモグロビ
ン、ピリドキシ化重合ヘモグロビンおよび／または修飾
ヘモグロビンはコアセルベート組成物中にコアセルベー
ト組成物の０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重
量％の量で存在すべきである。このコアセルベート系潅
注液は少なくとも１５日間ある場合には３０日間生存可
能に保持できる。一方、従来技術の潅注液は一般に組織
の生存可能能力をわずかに約８〜１０時間しか持続する
ことができない。
上述の方法は活性成分としてヘモグロビンを使用し静脈
投与赤血球代替物を調製しているが、本発明は、前述し
たように、任意の医療上有用な化合物を活性成分として
使用して非経口、経口、経皮、経粘膜および吸入の各経
路により投与できる組成物を調製できるものである。
また、上記注射可能な即ち非経口赤血球代替物の粒子の
粒度は任意の粒径で１ミクロン以下であるべきであるけ
れども、組成物を構成する粒子の粒度が１ミクロン以上
である本発明の他の実施態様も存在し、さらに、本発明
の特別の場合には、所望の組成物は種々の粒度を有する
粒子の組合せからなるであろう、即′ち、一定の割合の
粒子が粒度において１ミクロン以下であり、残りの割合
の粒子が２ミクロン以上であり得よう。割合および粒度
は特定の調製物および特定の薬物または調製物に用いる
薬物の組合せによって変化する。
本発明の経口投与組成物の好ましい実施態様においては
、次の方法を用いる。
さらに詳細には、７．５ｇのモノグリセライドと７．５
ｇのジグリセライドの混合物を６５〜７０℃で混合物の
透明溶液が得られるまで温める。
上記グリセライドの等しくない割合を用いてもよいが好
ましくはない。等しいまたは等しくない割合のモノ−、
ジーおよびトリグリセライドもまた使用できる。しかし
ながら、この混合物も好ましいものではない。加温工程
を終了したとき、薬物成分を溶液中に混合する。この工
程の生成物をスプレー乾燥工程に供しその間に生成物に
漸次冷却される。この工程から得られた生成物を薬物成
分を含有する粒子からなる粉末である。
次の工程はコアセルベート膜で上記粒子をコーティング
するよう意図される。手順は次のとおりである。Ｌｏｇ
の重合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを含有する
１００ｍｊ２の水中での上記粉末の懸濁液を調製する。
組成物を約２分間攪拌する。適当なアルコール（ｎ−ブ
チルアルコールが好ましい）を滴下しながら、コアセル
ベートが形成しコアセルベート膜により粒度をコーティ
ングするまで添加する。アルコールの添加の間攪拌し、
その後、粒子のコアセルベートカプセル化が１／２〜３
時間続くことを確立する。次いで、生成物を１２〜２４
時間約４℃で保存する。組成物はカプセル化後さらにマ
イクロ流動処理して粒子上に適用した膜の数にかかわら
ず粒度をさらに低下させ得る。
保存工程の後、粒子をその液状ベヒクルから濾過または
他の公知の適当な方法により分離し、さらに任意の通常
の乾燥方法を用いて乾燥する。この方法によりコアセル
ベートカプセル化薬理活性成分からなる経口による医薬
上有用な生成物を取得する。
必要ならば、上記の生成物はさらに処理して持続放出組
成物を調製することができる。これは加熱、グルタルア
ルデヒドのような架橋剤の使用または上記のカプセル化
生成物を１種以上の追加のコアセルベート膜の層で被覆
することを包含する任意のい（つかの方法により行うこ
とができる。
コアセルベート膜の追加の層が好ましい。追加の層は膜
の重量基準で約０．５〜約５０％の濃度で同種または異
種の生理活性化合物を含有し得るかあるいは追加の生理
活性成分を含有してなくてもよい。
手順は次のとおりである。１０ｇの重合アルブミンと１
０ｇの単量体レシチンを含有する水１００ｍ１中の上記
粉末の懸濁液を調製する。
組成物を約２分間攪拌する。ｎ−ブチルアルコールを滴
下によりコアセルベートが形成しコアセルベート膜で粒
子をコーティングするまで添加し、アルコールの添加の
間攪拌し、その後、粒子のコアセルベートカプセル化が
１／２〜３時間続くことを確立させる。次いで生成物を
１２〜２４時間約４℃で保存する。
保存後、粒子をその液状ベヒクルから濾過、ふるいまた
は他の公知の適当な方法で分離し、洗浄し、任意の通常
の乾燥技術によって乾燥する。この手順を繰返して追加
の生理活性化合物を含有しなσ１追加のコアセルベート
層（膜）を組成物に加える。追加の層（膜）は１種以上
の生理活性成分を、もしコアセルベート組成物に加えた
ならば、コアセルベート系カプセル化膜中含有し得るし
、あるいは必要に応じ、追加の生理活性物質を含有して
なくてもよい。この処理は必要に応じてしばしば繰返す
ことができ、相応する持続放出効果を有するおよび／ま
たは任意の活性成分の組合せを含有する１層以上の追加
の層（膜）を形成できる。
各層内の特定の活性成分および活性成分の量は投与要求
に応じて変化させ得る。
必要に応じ、上述した各層の任意の層表面の構造を生成
物にその薬理成分の活性に悪影響を与えない温度および
時間で熱を適用することによって硬質化することができ
る。任意の無毒の変性または重合剤を加熱の代りに用い
ることができる。加熱工程を上述の方法に加えるならば
、活性成分の放出はより長時間に延長できる。注意すべ
きことは本発明の持続放出性生成物を調製するには、任
意の単一処方または複数処方の組合せをこれらの処方が
薬理活性成分の活性を損わない限り使用できるというこ
とである。
本発明の組成物の経口形の粒度は含有させた薬物成分の
最適伝達に適する任意の大きさであり得る。上記の経口
製剤は錠剤、カプセル、シロップ、キャブレット、粉末
等の任意の投与形で使用できる。
経口投与医薬組成物の別の調製は次の方法を使用する。
この方法においては、任意の非極性の揮発性有機溶媒を
使用し得る。この場合、四塩化炭素がその溶媒である。
しかしながら、かかる溶媒の使用においては、この成分
のすべての痕跡も最終生成物を調製する処理前の製造工
程の１つで除去しなければならないことを強調しなけれ
ばならない。方法は次のとおりである：１０ｃｃの四塩
化炭素に１０ｇのレシチンを混合する。これにより透明
溶液を得る。この溶液に薬理成分（例えば５ｇのエリス
ロマイシン）を加え十分に混合する。
任意の適当な方法、即ち、スプレー乾燥または蒸留等を
用いて生成物を処理して四塩化炭素を除去する。スプレ
ー乾燥が好ましい。この処理によりレシチンとレシチン
マトリックス中に内包させた薬理成分とからなる粉末状
粒子を得る。
次の工程は上記粒子をコアセルベート膜でコーティング
することである。手順は次のとおりである。１０ｇの重
合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを含有するｌ　
ＯＯｍｌの水での上述の粉末の懸濁液を調製する。得ら
れた組成物を約１０分間攪拌する。適当なアルコール（
ｎ−ブチルアルコールが好ましい）をコアセルベートが
形成しコアセルベート膜で粒子をコーティングするまで
滴下しながら加え、アルコールを添加する間攪拌し、そ
の後、粒子のコアセルベートカプセル化が１／２〜３時
間続くのを確実にする。必要ならば、同じまたは異なる
生理活性成分を上記アルブミン−レシチン溶液に加え各
追加の膜層に含有させることができる。次いで、生成物
を１２〜２４時間約４℃で保存する。
保存工程の後、粒子をその液状ベヒクルから濾過または
他の適当な手段で分離し、任意の通常の方法を用いて乾
燥する。これによりコアセルベート系フィルムでコーテ
ィングした薬理活性成分の最終経口生成物を得る。生成
物はカプセルを調製するのに使用であるいは適当な液体
例えばシロップで再構成して所望の臨床投与量を有する
製品を調製できる。
必要ならば、上述の生成物はさらに処理して持続放出性
組成物を調製できる。これは熱の適用、グルタルアルデ
ヒドのような架橋剤の使用、またはコアセルベート系膜
の１つまたはそれ以上の追加の層による上記カプセル化
生成物の被覆を包含する任意のいくつかの方法で行うこ
とができる。
膜の追加の層が好ましく追加の層のいずれかを持続放出
用に硬質化できる。好ましいのは含有させた任意の活性
成分の早期放出のために最終層は硬質化しないことであ
る。
手順は次のとおりである。Ｌｏｇの重合アルブミンおよ
び１０ｇの単量体レシチンを含有し、０．５〜５０ｗ／
ν％の任意の生理活性化合物を含有しまたは含有しない
１００ｍｆの水中での上記粉末の懸濁液を調製する。得
られた組成物を約２分間攪拌する。ｎ−ブチルアルコー
ルを滴下しながら、コアセルベートが形成し粒子をコア
セルベート膜でコーティングするまで加え、アルコール
の添加の間攪拌し、その後、粒子のコアセルベートカプ
セル化が１７２〜３時間続くのを確実にする。生成物を
１２〜２４時間約４℃で保存する。
攪拌しながらの粒子とコアセルベートとの接触は、長い
程、膜厚の調整および含有されている場合の活性化合物
の量の調整としてのより厚めの膜を与える。
保存工程の後、粒子を液体ベヒクルから濾過、ふるいま
たは他の公知の適当な方法で分離し、任意の通常の乾燥
法を用いて乾燥する。この手順はコアセルベート層（膜
）を組成物に加えるものであり、上記層（膜）はもし存
在していれば薬理活性成分を含有しまたコアセルベート
カプセル化膜も含有している。この方法を必要に応じて
しばしば繰返して相応する持続放出効果を存する１種以
上の追加の層（膜）を形成する。各層内の活性成分の量
は投与要求量に合せて変化させ得る。
必要ならば、上記した層の任意の層を薬理成分の活性に
悪影響を与えない温度と時間で生成物を加熱することに
よって硬質化できる。任意の無毒の変性剤または重合剤
を加熱の代りに使用してもよい。加熱工程を上記方法に
加える場合には、活性成分の放出はより長時間延長する
であろう。注意すべきことは、本発明の持続放出性生成
物の調製においては任意の単一処方または複数の処方の
組合せがこれら処方が薬理成分の活性を損なわない限り
使用できるということである。
上記別法の経口形の粒度は含有させた薬理成分の最適の
伝達に適する任意の大きさであり得る。
この経口製剤は錠剤、カプセル、シロップ、キャブレッ
ト、粉末等のような任意の公知の投与形で使用できる。
好ましいは生理活性成分を含有するマトリックスとそれ
をカプセル化している膜とがコアセルベート誘導即ちコ
アセルベートによっていることである。しかしながら、
必要に応じて、マトリックスおよび／または膜は非コア
セルベート組成物からなっていてもよい。例えば、膜は
グリセライド、カルナバワックスまたは糖等のような物
質からなり得る。もし糖コーティングがマトリックスを
カプセル化するものであるならば、活性化合物を含有す
るマトリックスから本来なる粒子を糖シロップに分散さ
せ、得られた組成物を所望する膜厚に応じて３０秒から
５分間あるいはそれ以上激しく混合する。この工程の後
、粒子をベヒクルから濾過（−貫した粒度を望む場合）
、遠心または他の任意の許容し得る通常の方法により分
離する。非コアセルベート系マトリックスを所望する場
合には、次の方法を用いる（吸入組成物用の方法を参照
されたい）。そのような場合の膜はコアセルベート系で
ある。
前述したように、本発明は基本調製法の修正を提供する
。そのような修正は経皮または経粘膜的に使用できる医
療上有用な組成物を生成する。これらの調製法は好まし
い経口組成物を処理してゲルを調製することを包含する
。
経粘膜的に（即ち、鼻内的にまたは直腸的に）適用する
場合、本発明のゲル組成物は粘膜または直腸膜上に吸着
しそこで粘膜組織を介してｍｍ液流に吸収される。活性
成分はゲルから放出されて膜により吸収され毛細管によ
り血液流に通る。ゲル組成物は即時放出、持続放出また
はこれらの任意の組合せを与える形で調製できる。含有
させる薬物の量は医療上の要求に従って変化させ得る。
本質的に鼻または直腸膜を刺激する活性成分だけはゲル
中に含有させるのは望ましくない。
ゲルの調製は、例えば、追加のアルブミンまたはペクチ
ンを経口調製物中に混合することによって行うことがで
きる。従って、ヒドロコロイド特にアルブミンやペクチ
ンのようなバイオ接着性ヒドロコロイドを経口調製物を
仕上げてゲルを調製したのち添加する。
ゲル組成物は非極性薬物を含有し得る。これらの薬物は
さらに、熱感受性である薬物または他の生理活性化合物
、および熱安定性の薬物または他の生理活性化合物とし
てサブ分類することができる。即ち、エリスロマイシン
は熱安定性組成物の例であり、インシュリンは熱感受性
とみなされている。本発明の方法においては、熱安定性
薬物製剤は“固定”され得る。即ち、カプセル化膜を前
述の方法において硬質化または構造化させ得る。
一方、熱怒受性製剤は照射のような物理的方法またはコ
アセルベートを形成し次いで組成物のカプセル化膜を形
成するｎ−ブチルアルコールのような物理化学的手段に
より構造化できる。
ゲルを調製する方法は前述の経口製剤のいずれかに基づ
（。しかしながら、好ましいのはモノおよびジグリセラ
イド成分を用いた前述の例示方法を用いることである。
さらに詳細には、７．５ｇのモノグリセリドと７．５ｇ
のジグリセリドの混合物を混合物の透明溶液が生成する
まで温める。
これらグリセリドの等割合でないものも使用できるが好
ましいものでない。等割合また等割合でないモノ−、ジ
ーおよびトリグリセリドも使用できるしかしながら、こ
の混合物も好ましいものではない。加温工程を終えたと
き、薬理成分を溶液に添加する。次いで、溶液をスプレ
ー乾燥工程に供しその間に生成物は漸次冷却される。こ
の工程から得られた生成物は薬理成分を含有する粒子を
含む粉末からなる。
次の工程はコアセルベート膜で粒子をコーティングする
ことを意図する。手順は次のとおりである。上記の粉末
の１０ｇの重合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを
含有する１　００ｍｌの水中懸濁液を調製する。得られ
た組成物を約２分間攪拌する。適当なアルコール（ｎ−
ブチルアルコールが好ましい）をコアセルベートが形成
し粒子をコアセルベート膜でコーティングするまで添加
し、アルコールの添加の間攪拌し、その後、粒子のコア
セルベートカプセル化が１／２〜３時間続くのを確実に
する。次いで、生成物を１２〜２４時間約４℃で保存す
る。
この工程の後、組成物を遠心、ふるい掛け、ま“たは他
の適当な分離法によって処理してコアセルベート薬物粒
子をそのベヒクルから分離し、ゲル状表面を有する粒子
を残す。この工程に続いて、アルブミン、ペクチンまた
はこれらの任意の適当な組合せの如きバイオ接着性ヒド
ロコロイドを組成物に混合する。使用できるアルブミン
の量は約２ｗ／ｖ％〜約２０　ｗ’／ｖ％の範囲であり
、使用できるペクチンの量は約２ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／
ｖ％の範囲である。１０ｓｖ／ｖ％のペクチンが好まし
い。調製物のｐＨは必要に応じてＨＣＩまたはＮａＯＨ
の添加により約７．４に調整する。
熱不安定性薬物等の場合には、上記方法を修正する。コ
ーティング工程の後、組成物を室温で約２４〜７２時間
保存する。この期間の後、組成物は使用してもよくある
いは組成物は粒子が軟質のゲル状性状を呈するまで４０
〜５０℃に加熱する。
好ましいのはコーティング工程の後調製物をエチルアル
コール、ｎ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル等の適当なたん白質変性剤の滴下により粒子の界面構
造が軟質のゲル状から半固体となるまで処理できること
である。Ｎ−ブチルアルコールが好ましい。
必要ならば、この組成物の持続放出効果は生成物の１部
を加熱、架橋剤、照射またはこれらの組合せに供するこ
とによって達成される。加熱が好ましい。次の手順は例
として提示する。組成物の２０％を熱処理しない。２０
％を７０℃に４０秒間加熱し、２０％を６５℃に６０秒
間加熱し、残りの２０％を６０℃に９０秒間加熱する。
指摘すべき点は加熱と時間の正確な組合せは使用する特
定の薬物および薬物放出の所望されるスケジュールに依
存しているということである。
経粘膜生成物を構成するマイクロ粒子は１ミクロン以下
から３６ミクロンあるいはそれ以上の粒度範囲にあり得
る。粒度１ミクロン以下の粒子が好ましい。組成物に含
有させる薬物または他の活性成分の量は医療上の必要性
によって決定し通常の経口または静脈投与量の１／２〜
通常の投与量の４倍までの範囲であり得る。
組成物、例えば、通常または持続放出、または通常およ
び持続放出の組合せである組成物を調製したのち、組成
物は鼻または直腸投与に適する任意の投与形にする。
経粘膜ゲルを調製するのに用いた方法を用いて経皮ゲル
を調製する、ただしｐＨの調整は必要としない。この実
施態様においては、薬物または薬物の組合せを構造上半
液状またはゲル状の範囲にあるマイクロカプセル粒子か
らなるコアセルベート系組成物中に封入あるいは含有さ
せる。組成物は直接皮ふに軟こうまたはゲルの形で適用
してもよくあるいはセルロース系パッチまたは適当な容
器に入れてもよい。好ましい態様においては、組成物は
容器に入れ適当な音波発生器（５ｏｎｉｆｉｅｒ　）に
関連して使用する。この技法により皮ふによる予想でき
ない程の薬物吸収が達成される。さらにまた、経皮ゲル
および音波発生器は必要に応じた任意の計画投与または
緊急投与を可能にする。
薬物投与の経皮方法は公知であるけれども、コアセルベ
ート系マイクロカプセル化組成物を音波発生器と関連し
て使用することを教示している文献はない。
本発明のこの実施態様においては、音波発生器の使用は
皮ふ中および皮下組織液中で局部的空洞現象効果を生じ
、その真の効果は皮ふを投与する薬物に対して浸透性と
することおよび毛細管および微小循環を包含する皮下組
織に対し薬物をより利用できるようにすることである。
空洞効果は音波を適用したとき誘起され音波発生を終え
たとき停止する。音波発生器の使用は必要に応じて投与
薬物に対しての皮ふ浸透性の断続的増大をもたらす。
本発明の好ましい実施においては、最終生成物、例えば
、単一または複数投与に必要な薬物含有コアセルベート
系ゲルは適当な耐漏出性のおよそ腕時計の大きさの容器
に入れる。その容器の底部は半多孔性または微多孔性支
持層例えばセルロース層であるべきである。容器の側部
および上部はプラスチックまたは他の適当な無毒の材料
から作成されていなければならない。容器の上部はノボ
ホ７　（ＮＯＶＯＰＨＯＮ）（製造者：：ｆ−ルレッジ
リソーセス）のような手持型音波発生器のヘッドを収容
するのに十分な大きさの開口を有すべきである。物理的
治療用に現在用いられている任意の適当な音波発生器を
本発明のこの実施態様において使用できる。容器は音波
発生器の効果を薬物および皮ふに伝達するのに適するア
ルミニウムホイル、プラスチックまたは他の適当な物質
の薄層が薬物と音波発生器ヘッドとの間に置かれるよう
に構成すべきである。薬物は必要なとき容器中に音波発
生器のヘッドを入れ薬物の所定の投与量を投゛与するの
に必要な時間音波発生器を活性化することにより経皮的
に投与する。
現在入手できる経皮パッチは薬物の連続直線放出に特徴
がある。このことはニトログリセリンのような薬物にお
いて問題あることを示している。
さらに、そのような放出はホルモン、酵素等の生体の正
常放出と一致していない。即ち、例えば、生体は極めて
小量のインシュリンを１日中正常に分泌している。しか
しながら、食物の摂取時に、大量のインシュリンが放出
される。本発明は内因性化合物だけでなく医療上有用な
外因性化合物も同様にそのような放出現象の実際的再現
を可能にする。さらに、本発明は任意の医療上の予定し
たスケジュールに従って薬物の経皮投与を可能にする。
本発明はゼファロン（米国特許第４，５５７，７２３号
）とは、その教示においてはレート制御膜を使用し天然
の拡散性フラックスを示す薬物に限定されている点で著
しく異なる。そのような特徴および制限は本発明の本実
施例には存在しない。ラリウラ（米国特許第４．４７４
．５７０号）は推進力としてイオン導入を用いている。
しかしながら、アリウラ装置はその操作において許容で
きない程の熱を生じる。本発明許容できない熱は発生さ
せず、その推進力はイオン導入のそれと単に異なるだけ
でなく皮ふ上への効果も異なる。シバリスの米国特許（
第４．５５７，７２３号）は電気泳動法を記載しており
公知の経皮伝達装置の有する問題も確認している。
シバリス法は本発明の経皮音波発生器実施態様と基本的
に無関係である。シバリスはバッテリー供給電流に顧っ
ており、そのバッテリーは種々の流動要求に従って変え
なければならない。シバリスは薬物に簡単にふれている
。エノコー特許においては、薬物はコアセルベート膜に
カプセル化されている。電流に対しての本発明の局部的
音波の使用は、本発明の使用において音波は皮ふおよび
その部位の組織液上にその部位をコアセルベート組成物
中の薬物に対してより一層効果的にするという点で自明
でない修正となっている。シバリスおよび他の経皮発明
を開示した人々はそのような特性を開示していない。
本発明の経皮組成物の実施態様は水和親水性コロイドの
マトリックスからなり得、コアセルベート組成物はその
ようなコロイドの１種を含有している。ゲルは別の種類
を構成する。本発明における薬物用の基質を与えるのに
使用できる他の化合物には任意のゲル化ケイ素媒体、ペ
トロラタム等がある。本発明においては、任意の許容で
きるコアセルベート調製によるゲルが好ましい。結果と
して本発明の経口または非経口生成物を与える前述の調
製物はいずれも経皮生成物を調製する基本となる。経皮
投与用のゲル中に含有させ得る薬□剤には酵素、生物学
的製剤、薬物および他の有用な薬理物がある。要するに
、皮ふを浸透し得る任意の医療上有用な分子を本発明に
おいて使用できる。
本発明組成物と関連しての音波発生器の使用は経皮通路
の速度を増大させるのに予想外の形で作用する。
任意の適当な薬物投与用の本発明のもう１つの実施態様
としてのコアセルベート系吸入組成物の調製方法は次の
とおりである： 吸入薬物を調製する方法は次のとおりである：約７．５
ｇのモノグリセライドと約７．５ｇのジトリ、グリセラ
イドの混合物を７０〜７５℃の温度で混合物の透明溶液
が生成するまで加熱する。溶液に所望量の薬理成分を混
合する。次に、生成物をスプレー乾燥工程により処理し
て粉末形の生成物調製する。次に、１０ｇの重合アルブ
ミンと１０ｇの単量体レシチンとを含有する１００ｍ１
の水中での上記粉末の懸濁液を調製する。得られた組成
物を約２分間撹拌する。適当なアルコール滴下して添加
する。ｎ−ブチルアルコールが好ましい。
アルコールを添加する間、生成物をコアセルベートが形
成しコアセルベート膜で粒子をコーティングするまで撹
拌し、粒子のコアセルベートカプセル化が１／２〜３時
間続くのを確実にする。この工程の後、必要ならばｐＨ
を７．４に調製し、約４℃で１２〜２４時間保存する。
保存後、粒子を液状ベヒクルから濾過または他の適当な
手段により分離する。粒子をコロイドミルおよび／まｈ
はマイクロフルイダイザーおよびふるい掛または他の濾
過手段を用いて処理して粒度１ミクロン以下である粒子
を生成させる。この工程の後、必要な投与量を生成する
のに必要な粒子の量を任意な適当な液、例えば、粒子か
ら分離したような液状ベヒクルに混合する。生成物は吸
入薬物を含有しネブライザーまたは他のミストスプレー
装置により投与する。
尖施透 以下の実施例は代表的な実施態様である。これらの実施
例は本発明で使用できる薬物の全範囲を構成しない。
実庭斑上 重合アルブミンのＬｏｗ／ｖ％溶液の１００ｍ１に任意
の適当な源からのストローマを含まないヘモグロビン１
０ｇを加えた。次に、約２ミリモルのグルタチオンおよ
び８ｇの単量体レシチンを組成物に加えた。コロイドミ
ルおよび／またはマイクロフルイダイザーを用いて、−
生成物を約２分間処理した。この処理工程中に、１０％
の１エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド（Ｅ　Ｄ　Ｃ）を加えた。この処理工程の後、組成物
を１２時間４℃で保存した。次いで、組成物のｐＨをＨ
ＣｌまたはＮａＯＨの使用によりおよそ正常全血液のｐ
Ｈに調整した。この調整はコロイドミルおよび／または
マイクロフルイダイザー処理の前及び保存期間の後に行
った。等強性もまた血漿電解質を全ヒト血液の等強性と
近くなるような濃度で使用することによって調整した。
この工程は保存期間の後で行った。全ヒト血液の粘度に
近づける粘度の調製は保存期間の後で行った。この時点
で、生成物は、濾過してすべての外的物質および粒度が
１ミクロンより大きいすべての粒子とを除去した場合、
赤血球代替物を使用できる。
好ましいのは生成物をヘモグロビン成分を含有する粒子
を包むコアセルベート系膜の硬質化を図る加熱工程を用
いてさらに処理することである。加熱工程において、組
成物は２分間７０℃に加熱した。この工程の後、組成物
を濾過してすべての外的物質および粒度１ミクロン以上
のすべての粒子を除去した。１ミクロン以下の粒子は適
当な生理溶液に添加し、輪注しまたは４℃で保存し、適
当に生理溶液を用いて赤血球代替物（教急蘇主液）とし
て再構成できる。
実韮炎又 実施例１の手順を繰返したが重合レシチンを単量体レシ
チンの代りに用いた。
実ｌ拠主 実施例２の手順を繰返したが、単量体アルブミンを重合
アルブミンの代りに用いた。
実且医工 実施例１０手順を繰返したが、さらに、カプセル化マイ
クロ粒子を凍結乾燥処理に供して粉末形の組成物を調製
した。これは必要なとき適当な生理溶液に混合して赤血
球代替物を調製できる。
大詣尉工 実施例１の手順を繰返したが、Ｌｏｗ／ｖ％の修飾ヘモ
グロビンを無ストローマヘモグロビンの代りに用い、さ
らに約０．１％尿素を加えた。
実施例ｌ 実施例１の手順を繰返したが、加熱工程が組成物を５０
℃で１分間加熱することからなっていた。
大施聞１ 実施例１０手順を繰返したが、リポソーム中にカプセル
化された無ストローマヘモグロビンがヘモグロビン成分
を構成していた。
大施■工 約７．５のモノグリセライドと約７．５のジグリセライ
ドの混合物を７０〜７５℃の温度で混合物の透明溶液が
生成するまで加熱した。１５ｇのエリスロマイシンを上
記グリセライド溶液に十分に混合した。次の工程の目的
は組成物を粉末形に変えることである。これはスプレー
乾燥のような任意の通常の形で実施できる。この場合、
グリセライド成分とエリスロマイシンとからなる加温生
成物は漸次冷却されて粉末を与えた。スプレー乾燥後の
生成物の粒度は約２ミフロン〜約５００ミクロンの範囲
にある。最終製品は単一粒度または各粒度の組合せから
なり得る。
次の工程は粒子をコアセルベート膜でコーティングする
ことを意図する。手順は次のとおりである。１０ｇの重
合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを含有する１　
００ｍＡの水中での上記の粉末の懸濁液を調製した。得
られた組成物を約２分間攪拌した。適当なアルコール（
ｎ−ブチルアルコールが好ましい）を滴下しながらコア
セルベートが形成し粒子をコアセルベート膜でコーティ
ングするまで添加し、アルコールを添加する間攪拌し、
その後、粒子のコアセルベートカプセル化が１／２〜３
時間続（のを確実にした。次いで、生成物を１２〜２４
時間約４℃で保存した。
保存工程の後、粒子を液状ベヒクルから濾過または他の
適当な手段で分離し、任意の通常の方法により乾燥した
。これによりコアセルベート系膜でコーティングしたコ
アセルベートコーティング薬理活性成分の最終経口生成
物を得た。この生成物はカプセルを調製するのに使用で
きあるいは適当な液体例えばシロップにより再構成して
所望の臨床投与量を有する製品を調製できる。
実血開工 実施例８の手順を繰返したが、さらに、カプセル化マイ
クロ粒子をカプセル、錠剤、または液状製剤を調製する
前に凍結乾燥処理に供した。
ス［ 実施例９の手順を繰返したが、生成物を４つの部分に小
分けした。部分１を５０℃に２分間加熱し、部分２を６
０℃で２分間加熱し、部分３を６５℃に２分間加熱し、
部分４を７０℃に１秒半加熱した。加熱工程後、各生成
物を混合しそれによって持続放出性組成物を得た。
ｚ隻皿上土 実施例９の手順を繰返したが、実施例９の最終生成物を
さらに生成物に追加のコアセルベート（膜）コートを実
施例９の方法のようにして適用することによって処理し
た。得られた組成物は２つの放出速度を有する持続放出
組成物を構成する。
災狙炭上主 実施例１１の方法を繰返したが、２０％の最終生成物を
１つの追加のコアセルベー）　（膜）　コーティングを
受は入れるよう処理し、２つの追加コーティング（膜）
は３０％の生成物に適用し、５０％の生成物は実施例１
１の元の最終生成物であった。各生成物を一緒に混合し
それによって持続放出特性、即ち、３つの放出速度を有
する組成物を構成した。
車止±上主 実施例８０手順を繰返したがレギュラーインシュリンを
エリスロマイシンの代りにまた、投与量当り４０ユニツ
トのインシュリンを含有する最終経口組成物を与えるよ
うな量で用いた。
実施勇土工 実施例１３の手順を繰返したが、リポソームに含有させ
たレギュラーインシュリンを活性成分として使用した。
実施斑工ｌ 実施例８の手順を繰返したが、５０，０ＯＯＩＵの単位
投与量を与える量のウロキナーゼをエリスロマイシンに
代えて使用し、カプセル化マイクロ粒子は凍結乾燥処理
に供し、経口使用のカプセルに入れ得るあるいは適当な
液体を用いる液状投与形に再構成するのに使用できる粉
末を調製した。
尖詣拠土工 実施例８の手順を繰返したがリポソームにカプセル化し
た１５ｇのエリスロマイシンを用いた。
叉舅炎土工 実施例８の手順を繰返したが、リドカインをエリスロマ
イシンの代りに単位投与量当り１％リドカイン／　５　
ｍ　１２を含有する最終組成物を与える量で用いた。
叉血五上工 実施例８の手順を繰返したが、リポソームにカプセル化
した５００曙フロウロウロシル（ｆｌｏｕｒｏｕｒｏｃ
ｉｌ　）を活性成分として用いた。゛次星勇土主 実施例１１の手順を繰返したが、生成物に追加のコアセ
ルベートコーティングの適用の後、組成物を７０℃に６
０秒間加熱した。
実施■１エ 実施例８の手順を繰返したが、エリスロマイシンを単位
投与量当り５０，０ＯＯＩＵのウロキナーゼを与る量で
ウロキナーゼに置き換えた。
実流１土 実施例２０の手順を繰返したが、ウロキナーゼ成分をリ
ポソーム中にカプセル化した。
犬隻１ ′　　　　　　木方法は次の各工程からなる：重合アル
ブミンを、単量体アルブミン１０％溶液に１−エチル−
３−ジメチル−アミノプロピル−カルポジイミドを生成
物中に５．０ｗ／ｖ％のＥＤＣ？ｉ度を与えるのに十分
な量添加することによって調製した。コロイドミルおよ
び／またはマイクロフルイダイザー中で約２分間処理し
た。次に、生成物を約４℃で約１０時間保存した。生成
物中に無ストローマヘモグロビンの溶液を組成物の１０
重量％の濃度に加え、２ミリモルのＮＡＤＰＨを生成物
に加え、コロイドミルおよび／またはマイクロフルイダ
イザー中で約５分間処理し；この工程の後、溶液に重合
レシチンを生成物中に約８重量％の重合レシチン濃度を
有する溶液を与えるのに十分な量で加え、再びコロイド
ミルおよび／またはマイクロフルイダイザー中で約３〜
５−分間処理した。次に生成物のｐａを必要に応じＨＣ
ｊ２またはＮａＯＨを用いて全血液のｐＨに鋼製した。
この工程の後、等強性を、血漿電解質を全ヒト血液の等
強性を生成物に与えるような濃度で用いて調製した。次
の工程として粘度を全血液の粘度に近づ（よう調製した
。製造のこの段階で、生成物は、先ず濾過してすべての
外的物質および任意寸法において１ミクロンを越えるす
べての粒子を除去した場合、赤血球代替物（救急蘇生液
）として使用できる。しかしながら、濾過生成物はグル
タルアルデヒドのような無毒架橋剤による化学方法また
は加熱のような物理的方法によりさらに処理することが
好ましい。加熱処理が好ましく、その工程は調製物を約
２分間約５０℃〜約７０℃の範囲であり得る温度で加熱
することからなり、性状的にゲル状から硬質の範囲にあ
り得るフィルムを生成した。この工程の後、得られた組
成物を濾過してすべての外的物質および任意の寸法にお
いて粒度が１ミクロンを越えるすべての粒子を除去した
。本発明の最終生成物は最小度の表面膜硬度を有する粒
度１ミクロン以下の粒子からなり得るかあるいは混合表
面膜硬度を有する粒子からなり得る。粒子の所望量を任
意の適当な生理溶液に加え得る。そのようにして、赤血
球代替物（救急蘇生液）として静脈投与に適する生成物
を得た。必要に応じて、このマイクロカプセル化粒子は
バック詰め赤血球と同じ形で使用できる。必要ならば、
生成物は凍結乾燥しであるいは他の方法で乾燥して、任
意の適当な生理溶液により救急蘇生液として再構成でき
る。
去施拠ｌ主 実施例２２の手順を繰返したが、重合レシチンを単量体
レシチンの代りに用いた。
実施班又↓ 実施例２２の手順を繰返したがリポソーム中にカプセル
化した無ストローマヘモグロビンを無ストローマヘモグ
ロビンの代りに用いた。
実施班叢】 実施例２２の手順を繰返したが、さらに、カプセル化マ
イクロ粒子を凍結乾燥処理に供し、適当な生理溶液に混
合して赤血球代替物を調製できる粉末形の組成物を調製
した。
去ｍ 実施例２２の手順を繰返したが、１０ｗ／ｖ％の修飾ヘ
モグロビンを無ストローマヘモグロビンの代りに用いた
。
尖立拠又工 実施例２２の手順を繰返したが、加熱工程は組成物を５
０℃で２分間加熱することであった。
実施１工 実施例８の手順を繰返したが、エリスロマイシンを最終
生成物に１ｏｏｏμｓｐ単位／　ｍ　ｆｌを与える量の
ヘパリンと置き替え；組成物を凍結乾燥に供し、錠剤ま
たはカプセルとして調製できるあるいは任意の適当な薬
理的用いて再構成して有用な経口薬剤を与え得る粉末形
の組成物を調製した。
１隻炭ｌ工 実施例１０手順を繰返したが、（１）　５　ｇのエリス
ロマイシンをヘモグロビンの代りに用い、（２）グルタ
チオンを使用する工程と１−エチル−３−ジメチルアミ
ノプロピル−カルポジイミドの添加を省略した。組成物
のｐＨを約、７．４に調整する工程は保存期間の後にし
た。加熱および濾過工程の後、マイクロ粒子を任意の適
当な生理溶液に分散させた。生成物は非経口投与にすぐ
に使用でき、あるいは必要なときまで好ましくは凍結下
に保存できる。　　　゛ 実施班１工 実施例２９の手順を繰返したが、ウロキナーゼをエリス
ロマイシンの代りに単位投与量当り５０．０ＯＯＩＵの
ウロキナーゼを含有する最終生成物中をえる量で用いた
。
実相±１よ 実施例２９の手順を繰返したが、５００■のフロラロウ
ラシルをエリスロマイシンの代りに用い、最終生成物の
マイクロ粒子の粒度は１ミクロン以下から４ミクロンで
あった。
実施尉主又 実施例１の手順を繰返したが１０Ｗ／ν％のエリスロマ
イシンをヘモグロビンの代りに用い、グルタチオンの使
用を含む工程および１エチル−３−ジメチル−アミノプ
ロピルカルポジイミドの添加を省略した。最終生成物は
エリスロマイシンの有用な静脈用組成物を含有する。生
成物は凍結乾燥して粉末形の組成物を調製でき、凍結下
に保存でき、適当な生理溶液で静脈投与用に再構成でき
る。
大隻皿主主 実施例２２の手順を繰返したが、１０ｗ／ｖ％の修飾ヘ
モグロビンを無ストローマヘモグロビンの代りに用いた
。
大旅勇主土 実施例３１の手順を繰返したが、フロラロウラシルは粒
度２〜４ミクロンのマイクロ粒子中にカプセル化した。
この生成物を実施例２９のエリスロマイシン生成物と混
合し；異なる粒度を有する２活性成分、エリスロマイシ
ン１ミクロン以下およびフロラロウラシル２〜４ミクロ
ンからなる静脈投与組成物を構成する混合物を得た。
去血■主ｌ 実施例２２の手順を繰返したが、リポソーム中にカプセ
ル化した無ストローマヘモグロビンを出発ヘモグロビン
として用いた。
実施■エエ 実施例２２の手順を繰返したが、さらに、カプセル化マ
イクロ粒子を凍結乾燥処理に供し粉末形の組成物を得た
。これば４℃で保存できあるいは適当な生理溶液で再構
成、して赤血球代替物（静注用）を調製できる。
スＩＬＬＬ 実施例３１の手順を繰返したが、リポソーム中に含有さ
せたエリスロマイシンとフロラロウラシルを活性成分と
して用いた。
爽侮桝主主 実施例２２の手順を繰返したが、２７５■のエリスロマ
イシンをヘモグロビン成分の代りに用い、ＮＡＤＰＨお
よび１エチル−３−ジメチル−アミノプロピルカルボ−
ジイミドの使用を含む工程を省略した。ｐｌ（を約７．
４に調整する工程は保存期間の後にした。加熱および濾
過工程の後、マイクロ粒子を任意の適当な生理溶液に分
散させた。この生成物は静脈投与にすぐ使用でき、ある
いは好ましくは４℃で保存し得る。
去施■主主 実施例３８の手順を繰返したが、最終生成物中にロープ
ロライド（１ｅｕｐｒｏｌｉｄｅ　）　ｍｇ／　０．２
　ｍ　ｊ２を与える量のラープロライドをエリスロマイ
シンの代りに用いた。
実施拠土工 実施例３９の手順を繰返したが、最終生成物中に投与量
当り５０，０ＯＯＩＵの活性を与える量のウロキナーゼ
をロープロライドの代りに用い、生成物を凍結乾燥した
。生成物は適当な生理溶液で静注用に再構成できる。
大衡斑↓上 実施例４０の手順を繰返したが、リポソーム中に含有さ
せた６０．０００ＩＵのつひキナーゼを活性成分として
使用した。
大施桝土主 実施例４０の手順を繰返したが、５００ｍｇのフロラロ
ウラシルをウロキナーゼに代えて用い、粒子の粒度が２
〜４ミクロンの範囲にあるように処理し、実施例３８の
生成物を本実施例の生成物と混合した。これは各々が異
なる粒度を有する２種の組成物の組合せの例である。
叉衡勇エユ Ｌｏｗ／ｖ％無ストローマヘモグロビン濃縮物を約２０
％濃度の重合レシチン溶液に混合した。
生成物をコロイドミルおよび／またはマイクロフルイダ
イザー中で約２〜３分間処理した。生成物に少なくとも
Ｏ，１ｇ／１００ｍ１のアスコルビン酸溶液と１０ｗ／
ｖ％に等しい量の重合アルブミン（最終生成物中で１０
０ユニツト／ｃｃ）を混合し、得られた生成物をコロイ
ドミルおよび／またはマイクロフルイダイザー中で約５
〜７分間処理した。次に、生成物を約１０時間４℃で保
存する。
調製物のｐＨを保存期間後必要に応じてＨＣｆまたはＮ
ａＯＨを用いて約７．４に調製した。この工程の後、ヒ
ト血漿中に存在する電解質と生成物に全ヒト血液の等強
性を与えるような量で添加した。
次に、生成物の粘度をヒト全血液の粘度に近づくように
調整した。この工程の終了時に、生成物はヘモグロビン
成分を含有するマイクロカプセル化粒子からなるマイク
ロエマルジョンからなる。製造のこの段階で、生成物は
、濾過してすべての外的物質および任意の寸法において
粒度１ミクロンを越えるすべての粒子を除去した場合、
赤血球代替品（救急蘇生液）として使用できる。しかし
ながら、濾過生成物は約２分間、７０℃で加熱するのが
好ましい。次いで、生成物を濾過し、すべて＼の外的物
質および任意の単一寸法で１ミクロンを越えるすべての
マイクロカプセル化粒子を除去した。この工程の後、生
成物は静注用血液代替物として使用でき、また必要なと
きまで好ましくは４℃で保存できる。
実施尉土土 実施例４３の手順を繰返したが、リポソーム中に含有さ
せた無ストローマヘモグロビンを無ストローマヘモグロ
ビンの代りに用いた。
実施■↓工 実施例４３の手順を繰返したが、さらに、カプセル化マ
イクロ粒子を凍結乾燥処理に供して、適当な生理溶液に
混合して赤血球代替物を調製できる粉末形の組成物を調
製した。
大嵐桝生立 実施例４３の手順を繰返したが、Ｌｏｗ／ｖ％の修飾ヘ
モグロビンを無ストローマヘモグロビンの代りに用いた
。
大施桝土工 実施例４３の手順を繰返したが、加熱工程が組成物を５
０℃で約２分間加熱することからなっていた。
実１」［（影 実施例４３の手順を繰返したが、２７５■のエリスロマ
イシンをヘモグロビン成分の代りに用いた。ｐＨを約７
．４に調整する工程は保存工程の後で行った。加熱およ
び濾過工程の後、得られたマイクロ粒子を任意の適当な
生理溶液に分散させた。
その後、生成物は静脈投与用にすぐに使用できあるいは
４℃で保存できる。
実施拠土主 実施例４３の手順を繰返したが、さらに、組成物を凍結
乾燥に供して、任意の適当な生理溶液で再構成できる粉
末形の生成物を得た。
尖脂斑ｉエ　　　〜 実施例４８の手順を繰返したが、５００■のフロラロウ
ラシルをエリスロマイシンの代りに用い、マイクロ粒子
の粒度は２〜４ミクロンの範囲であった。
叉崖■工土 実施例５０の手順を繰返したが１、フロラロウラシルは
コアセルベート組成物中にカプセル化する前にリポソー
ム中にカプセル化した。
叉崖拠１１ 実施例４８の手順を繰返したが、最終生成物中でロープ
ロライド■／　０．２　ｍ　ｌを与える量のロープロラ
イドをエリスロマイシンの代りに用いた。
実施開工主 実施例８の手順を繰返したが、２００■のイブプロフェ
ンをエリスロマイシンの代りに用いた。
去施拠ｉ土 実施例４３の手順を繰返したが、Ｌｏｗ／ｖ％のエリス
ロマイシンをヘモグロビンの代りに用い、アスコルビン
酸を用いる工程を省略した。最終生成物はエリスロマイ
シンの有用な静注用組成物を構成する。
実施±工ｌ 実施例４８の生成物を実施例５０の生成物と混合して異
なる粒度を有する２種の組成物の組合せ物を調製した。
大嵐皿ｌ旦 実施例４８の手順を繰返したが、ロープロライドをエリ
スロマイシンの代りに最終生成物に４■／Ｑ、　’ｌ　
ｍ　Ｉｌのロープロライドを与える量で用いた。
大施皿ｌ工 実施例４８の手順を繰返したが、エリスロマイシンを最
終生成物中に投与量当り５０，０ＯＯＩＵを当える量の
ウロキナーゼで置き替えた。
大施甜工主 実施例５６の手順を繰返したが、ロープロライド成分を
リポソーム中にカプセル化した。
尖胤皿工主 実施例８の手順を繰返したが、ｎ−ブチルアルコールの
添加および攪拌工程後に、約１０ｗ／ｖ％のペクチンを
今やベヒクルから分離したマイクロ粒子からなる生成物
に混合した。ペクチンを加える工程の後で、組成物のｐ
Ｈもまた必要に応じてＨＣ／ｌまたはＮａＯＨのいずれ
かを用いて約７．４に調製した。生成物は経粘膜および
／または経皮的に投与できる組成物を構成する。
災施斑立工 実施例５９の手順を繰返したが、５％のニトログリセリ
ンをエリスロマイシンの代りに用い、５ｗ／ｖ％のアル
ブミンをペクチンの代りに用いた。
最終生成物は経粘膜薬剤を構成する。
実隻■工上 実施例５９の手順を繰返したが、５■／　ｍ　Ｉｌのり
ドカインをニトログリセリンの代りに用いた。
叉施班ｉ主 実施例５９の手順を繰返したが、約５０℃で４０秒の加
熱工程をｎ−ブチルアルコールを用いる工程の代りに用
いた。加熱後、生成物を処理しベヒクルからマイクロ粒
子を分離した。約１゜１１／ｖ９％のペクチンを得られ
たマイクロ粒子組成物に混合した。ペクチンを加える工
程中に、生成物のｐＨを必要に応じてＨｃｌまたはＮａ
ＯＨを用いて約７．４に調製した。
実相斑エユ 実施例５９の手順を繰返したが、５％のニトログリセリ
ンをエリスロマイシンの代りに用い、室温での約２４時
間の組成物の保存を加熱工程の代りに用いた。
大施皿旦土 実施例５９０手１碩を繰返したが、５ｗ／ｖ％のアルブ
ミンをペクチンの代りに用い、１０％のニトログリセリ
ンを用いた。
！註班エエ 実施例５９の手順を繰返したが、５％のニトログリセリ
ンをエリスロマイシンの代りに用い、５ｗ／ｖ％のアル
ブミンをペクチンの代りに用いた。
最終生成物は経粘膜薬剤を構成する。
１」±亙工 実施例６５の手順を繰返したが、５■／　ｍ　Ｉｌのり
ドカインをニトログリセリンの代りに用いた。
尖旌斑亙工 実施例６６の手順を用いたが、１００単位のし　。
ギュラーインシュリンをリドカインの代りに用いた。
叉詣拠旦ｌ 実施例５９の方法を繰返したが、０．１％のアスコルビ
ン酸をペクチンを加えるのと同時に加えた。
実施１１１ｉ主 実施例６２の方法を用いたが、１００ユニツトのインシ
ュリンをエリスロマイシンの代りに用いた。
ス［ 実施例６２の方法を用いたが、０．２％のアスコルビン
酸をペクチンを添加するとき加えた。
実見■工工 実施例６２の手順を繰返したが、４ｏユニツトのインシ
ュリンをエリスロマイシンの代りに用い、室温での約２
４時間の組成物の保存を加熱工程の代りに用いた。
大旌炭１又 約１０ｇのレシチンを約１０ｃｃの四塩化炭素に混合し
た。５ｇのエリスロマイシンを溶液に加えた。生成物を
すべての痕跡量の四塩化炭素が除去されるまでスプレー
乾燥させた。得られた生成物はエリスロマイシンからな
りレシチン膜で被覆された粉末状粒子からなる。次に、
１０ｇの重合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを含
有する１００ｍ１の水中での上記粉末の懸濁液を調製し
た。組成物を約２分間攪拌した。適当なアルコール（ｎ
−ブチルアルコールが好ましい）を滴下しながら添加し
た。アルコールを添加する間、生成物ｔ−コアセルベー
トが形成しコアセルベート膜が粒子をコーティングする
までゆっくりと攪拌した。
攪拌を１／２〜３時間続は粒子のコアセルベートカプセ
ル化を確立させた。この工程の後、ｐＨを約７．４に調
製し、必要に応じ、１２〜２４時間約４℃で保存した。
保存工程の後、粒子を液状ベヒクルから濾過または他の
適当な手段により分離し、任意の通常の方法を用いて乾
燥した。これによりコアセルベートコーティングエリス
ロマイシンからなる最終経口生成物を得た。生成物は錠
剤、カプセルを調製するのに使用できあるいは適当な液
体、例えば、シロップにより再構成して所望の臨床投与
量を有する生成物を調製することができる。
実施例７３ 約１０ｇのレシチンを約ＩＱｃｃの四塩化炭素に混合す
る。３ｇのエリスロマイシンを溶液に加えた。生成物を
すべての痕跡の四塩化炭素が除去されるまで蒸留し、レ
シチンとエリスロマイシンからなる生成物は粘稠残留物
の形であった。約５０ｍ１のアルブミン１０％溶液を生
成物に加えた。
１００ｍｊｌ！の蒸留水を加え、組成物を約１０分間、
約２５０Ｏｒ、ｐｍで遠心した。今やそのベヒクルから
分離した粒子を集めた。粒子はコアセルベート膜により
コーティングされた経口エリスロマイシンからなってい
た。
実施例７４ 実施例７３の方法を繰返したが、アルブミン成分の添加
により始まる工程を繰返した。
実施例７５ 実施例７２の方法を繰返したが、実施例７２の生成物を
持続放出製剤に次の方法を用いて転化した。１０ｇの重
合アルブミンと１０ｇの単量体レシチンを含有する１０
０ｍ１水での上記粉末の懸濁液を調製した。組成物を約
２分間撹拌した。ｎ−ブチルアルコールを滴下しながら
コアセルベートが形成しコアセルベート膜で粒子をコー
ティングするまで加え、撹拌をアルコールの添加の間続
け、その後、粒子のコアセルベートカプセル化を確立す
る。生成物を、その後、１２〜２４時間約４℃に保存す
る。
保存工程の後、粒子を液状ベヒクルから濾過により分離
し乾燥した。得られた組成物は経口投与に使用できる持
続放出性薬剤からなる。
実施例７６ 実施例７４の方法を繰返したが、実施例７４の生成物を
次の方法を用いて持続放出性製剤に変えた。Ｌｏｇの重
合アルブミンとＬｏｇの単量体レシチンを含有する１０
０ＩＩＩＩｌの水中での上述の粉末の懸濁液を調製した
。組成物を約２分間攪拌する。ｎ−ブチルアルコールを
滴下しながらコアセルベートが形成し粒子をコアセルベ
ート膜でコーティングするまで加え、攪拌をアルコール
の添加の間１／２〜３時間続けて粒子のコアセルベート
カプセル化を確実にした。生成物はその後１２〜２４時
間約４℃で保存した。
保存工程の後、粒子を液状ベヒクルから濾過により分離
し乾燥した。得られた組成物は経口投与に使用できる持
続放出薬剤からなる。
叉旌且工工 約６ｇのレシチンを約２００ｍｌの水中に混合した。約
２０目のｎ−ブチルアルコールのような適当なアルコー
ルを滴下しながら混合物に添加した。次に、約３ｇのＮ
ａＣβと約６０ｍ１ｔの水とからなる溶液を上記レシチ
ン−アルコール組成物に加え、２相コアセルベートが生
成するまで放置した。２相を分離し２０％のアセチルシ
ステインをコアセルベート相に加えた。十分に混合した
。
ｐＨを約８．０に調整し、その後、薬物を含有する組成
物は１ミクロン以下の粒度を有する粒子のミストをスプ
レーするネブライザーにより投与できた。
スＪｔＬＬＬ 実施例７７の方法に従ったが、５ｇのレシチンをアセチ
ルシスティンの代りにコアセルベート相に加え、ｐＨを
必要に応じてＨＣ１！またはＮ　ａＯＨを用いて約７．
４に調整した。
災施桝エエ 実施例７７の方法に従ったが、レシチンコアセルベート
相それ自体を約７．４のｐＨに調整し吸入薬剤として使
用した。
実施炭主立 約７．５ｇのモノグリセライドと約７．５ｇのジクリセ
ライドの混合物を７０〜７５℃の温度で混合物の透明溶
液が生成するまで加熱した。１５ｇのエリスロマイシン
をグリセライド溶液に十分に混合した。次に、生成物を
スプレー乾燥工程により処理して粉末形の生成物を調製
した。次に、１０ｇの重合アルブミンと１０ｇの単量体
レシチンを含有する１００ｍ１の水中での上記粉末懸濁
液を調製した。組成物を約２分間撹拌した。ｎ−ブチル
アルコールを滴下しながらコアセルベートが形成し粒子
をコアセルベート膜によりコーティングするまで添加し
、アルコールの添加の１／２〜３時間撹拌し、粒子のコ
アセルベートカプセル化を確実にした。その後、生成物
を１２〜２４時間約４℃で保存する。
保存工程の後、粒子を液体ベヒクルから濾過または他の
適当な手段により分離した。粒子をコロイドミルおよび
／またはマイクロフルイダイザーおよびふるい手段を用
いて処理して粒度１ミクロン以下の粒子を調製した。こ
の工程の後、必要な投与量を調製するのに十分な量の粒
子を上記の液体ベヒクルを包含する任意の適当な液に混
合した。
得られた生成物は吸入薬剤を構成しネブライザーまたは
他の零ストスプレー装置で投与される。
実施例８１ 実施例７７の方法に従ったが、１５ｇのエリスロマイシ
ンをアセチルシスティンの代りに用いｐＨ調整は約７．
４に行った。
実施±１１ 実施例１の手順に従ったが、２７５ｇのエリスロマイシ
ンを約Ｌｏｗ／ｖ％のオレイン酸中に第１工程として加
え、還元剤を使用する工程は省略した。組成物のｐＨを
約７．４に調整する工程は保存期間の後で行った。加熱
および濾過工程の後、マイクロ粒子を任意の適当な生理
溶液に分散させた。
生成物はその後すぐ経口投与に使用でき、あるいは必要
なときまで、好ましくは凍結下に保存できる。組成物は
必要ならば経口投与できる。
実舅五８３ 実施例８２の手順に従ったが、この方法における加熱工
程の目的は性状的にゲル状であるマイクロ粒子を調製す
ることである。組成物を約６０℃に約４５秒間加熱した
。得られた組成物を遠心して生成物のベヒクルから粒子
を分離し；この工程のａ、約１０　ｗ／ｖ％のヘクチン
と約０．１％のアスコルビン酸を今やベヒクルから分離
したマイクロ粒子からなる生成物に混合した。ヘクチン
とアスコルビン酸を添加する工程中に、組成物のｐＨを
必要に応じてＨ（１１またはＮａＯＨを用いて約７．４
に調整した。生成物は鼻または直腸投与される医療上有
用な組成物を構成する。アスコルビン酸の添加は省略で
きる。
災立桝主土 実施例８３の手順に従ったが、加熱工程の代りに、生成
物を室温で約２４時間保存し、５％のニトログリセリン
をエリスロマイシンの代りに用いた。
次ｍ 実施例８４の手順に従った。しかしながら、最終生成物
は皮ふに適用した。薬物は組成物から放出し皮ふを介し
て循環系に入った。
ス藷ｍ 実施例８４の手順に従ったが、４０００ｍｃｇのビタミ
ンＢ−１２をエリスロマイシンの代りに用いた。
スｍ 実施例８４の手順に従ったが、４ｍｇ１０．２ｍ１ｌの
ロープロライドをエリスロマイシンの代りに用いた。
災施■主１　〜 実施例８７の手順に従ったが、組成物は軟こうまたは座
薬の形で直腸投与した。
大施適エエ 実施例８６の手順に従ったが、組成物は皮ふに適用し、
それによって経皮製剤とした。
大庭斑主度 実施例８２の手順に従ったが、次の点を異にした。組成
物を約４５秒間約５０℃で加熱することからなる加熱工
程およびｐＨの調整は製造工程中の異なる時点で行った
。加熱工程の後、マイクロ粒子をベヒクルから分離し約
１０％のペクチンと約０．１％のアスコルビン酸をマイ
クロ粒子からなる組成物に混合した。この工程中、生成
物のｐｔ＋を必要に応じＨ（ｌまたはＮａＯＨを用いて
約７．４−に調整した。最終生成物は鼻または直腸投与
の医療上有用な組成物を構成する。
叉施■工土 実施例９０の手順に従ったが、５ｍｇ／ｎ＋ｊ？のりド
カインをエリスロマイシンの代りに用いた。
大施班ユ叢 実施例９１の手順に従ったが、組成物は皮ふに適用し、
それによって経皮製剤を構成した。
実施斑主主 実施例８３の手順に従ったが、１０ｍｇ／ｍｆのエファ
レトリンをエリスロマイシンの代りに用いた。
スｍ土 実施例９３の手順に従ったが、製剤は皮ふに適用し、そ
れによって経皮製剤を構成した。
経口および非経口組成物を調製するのに用いる他の重要
な実施態様によれば、薬物含有コアセルベート組成物は
、（ａ）リン脂質を水中に溶解しこれにアルコールをリ
ン脂質−水−アルコール調製物を３つの不混和層、即ち
、最下部層がコロイドに乏しく、中間層がコロイドに冨
み、上部層がアルコールである３つの層に分離せしめる
量で加え；（ｂ）中間相の非極性コロイド富相を他の２
つの相より分離し；（Ｃ）水不溶性薬物を、コロイド富
相に経口、組織ライニング吸収または非経口投与用の所
望の投与量において薬物成分を含有する溶液を与えよう
な量で添加することによって調製する。コロイド貧下部
層は水溶性化合物を溶解するのに用いる。コロイド富相
、コロイド貧相またはこれら両相の組合せは生理活性化
合物を内包させるのに使用できる。さらに、本発明の薬
物伝達組成物は経口、組織ライニング吸収または非経口
投与可能な薬物のマイクロカプセル化持続放出性製剤（
エマルジョン）の形に調製できる。このマイクロカプセ
ル化粒子は約１１００ｎ以下〜約３ミクロンまたはそれ
以上の粒度範囲にある。本発明の時間放出実施態様の実
施においては、最終生成物または組成物は異なる時間放
出特性を有する同じまたは異なる粒度の粒子からなり得
る。
本発明のこの実施態様の好ましい方法によれば、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコールを滴下しながらア
ルブミンのような１種以上の界面活性剤の４　ｗ　／　
ｖ％溶液に２相液状水性系が生成されるまで添加する。
２つの相を分離する。上部相をコロイド富相と称する。
コロイド貧相として知られる上部相は廃業するかあるい
は後程追加量のコアセルベート組成物を調製するのに使
用のために保存する。４　ｗ　／　ｖ％量の乾燥レシチ
ン粉末をコロイド富相に溶解してアルブミン−レシチン
系コロイド貧相を生成させる。使用する経口または非経
口薬物をこのコロイド富相に前記製造の３相実施態様に
関連して記載したようにして溶解する。
本発明のこの実施態様の最終生成物はエマルジョンまた
はサスペンションとして調製できる。
従来技術の特許に開示されたコアセルベート系血液代替
物と本発明のこの実施態様の臨界的差異は適当なアルコ
ールを組成物に添加して上部の第３層または相として上
部でアルコールによる２相コアセルベート組成物を形成
させることにある。
その後、中間コアセルベート相は分離し、レシチンのよ
うなリン脂質を添加している。第２コアセルベート組成
物はそれから生じ、新規な予期できない安定性の本発明
のコアセルベート組成物を調製するのに使用する。必要
に応じて、中間コアセルベート相はリン脂質の添加なし
て使用できる。
本発明の原理によれば、任意の適当な無毒コアセルベー
ト組成物を本発明の薬物伝達組成物の製造に使用できる
。本発明のコアセルベート被覆組成物は無毒の内因性ま
た外因性界面活性剤、その誘導体および／または界面活
性剤と誘導体の組合せを含有する。
本発明のアルコール実施態様の利点を十分に達成するた
めには、コアセルベート組成物はレシチンのようなリン
脂質；アルブミンのような界面活性たん白質；ｎ−ブチ
ルアルコールのようなアルコールおよび水を含有する。
任意の薬物、特に、非経口的にあるいは組織ライニング
を介して吸収される薬物、過剰のｐＨで調製され投与さ
れる薬物、注入直前にｐＨ調整を必要とする非経口薬物
および適当な酸塩基反応により中和されて凍化合物を与
える凍化合物の任意の塩は本発明の経口、組織ライニン
グ吸収、または非経口的に投与できるコアセルベート系
膜被覆組成物の薬物成分として使用できる。
注意すべきことは本発明の組成物は上述した経口、組織
ライニング吸収および非経口薬物を安定化し可溶化する
けれども、薬物のある溶解も本発明の原理により生じて
いるということである。
２相液状水性コアセルベート組成物のコロイド冨相、コ
ロイド貧相またはコロイド冨相とコロイド貧相の組合せ
は本発明経口、組織ライニング吸収、または非経口投与
可能な組成物中の生理活性化合物を被覆する外部コアセ
ルベート系膜を調製するのに使用できる。本発明の利点
を十分に達成するためには、生理活性化合物は組成物の
コロイド冨相に含有させる。コロイド貧相は水溶性、極
性または半極性薬物の伝達製剤を調製するのに使用でき
る０本発明の製剤の投与は必要に応じ経口；口、鼻通路
、または直腸の組織ライニングを介しての吸収、静注ま
たは皮下であり得る。
米国薬局方に定義されているような普通水不溶性と理解
されている薬物化合物は今や本発明の薬物伝達組成物の
使用により水性媒体に可溶化され得る。さらに、本発明
の組成物は経口、組織吸収および非経口投与薬物の実際
に数百の製造および効能を改良するための基本を提供す
る。
本発明のアルコール実施態様による好ましい２相液状水
性コアセルベート組成物は次の工程を用いて調製される
。滅菌したパイロジエンなしの水１００ｍｆに卵または
他の許容できる源由来のレシチン１〜６　ｗ　／　ｖ％
を加える。混合物をレシチンが十分に溶解するまで激し
く混合または振とうさせる。６〜１２ｍｌの任意の許容
できるアルコール特にエチルアルコール、ｎ−ブチルア
ルコール等の１〜約６個の炭素原子を有する低級アルコ
ールをレシチン溶液に加え、次いで溶液を１０〜３０秒
間激しく振とうし、１時間以下ないし４時間以上静かに
放置する。この藺に、溶液は３相即ち３層に分離する。
２時間後に相を分離できない場合は、追加のアルコール
を相分離が生じるまで滴下しながら添加する。必要なら
ば、静置保存期間を２４時間またはそれ以上延長しても
よい。長時間の保存は典型的にコアセルベート相のより
大きい収量をもたらす、保存期間の末期では、３層が形
成されていることが観察される。ｎ−ブチルアルコール
からなる最上層はデカンテーションまたは分別ロートを
通すことによって他の相から分離して、今やコアセルベ
ート系より分離されているので放置する。中間層は約５
０ｍｌのコロイド富相からなり、下部層は約５０ｍ１の
コロイド貧（平衡水）相からなる。下部層と中間層の割
合は両相の容量によって０．５％〜９９．５％で変化す
る。
相分離を終了したのち、１〜２ｇのヒト血漿アルブミン
のような界面活性剤を溶液のコロイド富コアセルベート
相に溶解し第２のコアセルベート系即ち組成物を調製す
る。次いで、調製物を好ましくは４〜１０℃で冷凍下に
肉眼観察により調製物が２相に分離するまで保存する。
上部層は第２コアセルベート組成物のコロイド富相であ
り、下部層は第２コアセルベート組成物のコロイド貧相
である。２つの相はデカンテーションによる如くして分
離でき、所望投与量の薬物または他の生理活性化合物を
コロイド冨相および／またはコロイド貧相に溶解して注
射可能であり、経口または組織吸収投与のできる組成物
を調製する。必要に応じ、コアセルベート組成物に混合
する薬物の量を標準投与量より多くまたは少なくして修
正された臨床投与量を与える。そらに、必要に応じ、１
〜４０ｗ／ｖ％の範囲にあり得る量の尿素を薬物成分の
添加前にコアセルベート相に加えて非極性の小さいコア
セルベート相を調製する。
本発明の別の重要な実施態様によれば、モノグリセライ
ド、ジグリセライドおよび／またはトリグリセライドを
コアセルベート組成物に液状ベヒクルとして含有させコ
アセルベート内の１種以上の生理活性化合物を分散また
は溶解させ得る。溶解または分散させた生理活性成分を
含有するベヒクルは、その後、コアセルベート系膜の１
種以上の外部層中に被覆されて経口、組織吸収または非
経口投与組成物に新規な予想外の安定性を与える。
本明細書で用いるとき、“トリグリセライド”なる用語
は短鎖、中鎖、長鎖および水素活性トリグリセライドを
称する。本発明においてはモノグリセライドおよ゛びジ
グリセライドも任意成分として使用できる。モノ、ジお
よびトリグリセライドの組合せも使用できる。１つの任
意の方法においては、生理学上許容し得るハロゲン化化
合物、特にハロゲン化炭化水素を本発明の組成物のグリ
セライド成分の代りに使用できる。好ましいハロゲン化
化合物はパーフルオロデカリンのようなパーフルオロ炭
化水素である。適当な他のパーフルオロ化合物にはパー
フルオロトリブチルアミン、パーフルオロＮ、Ｎジメチ
ルシクロヘキシルアミン、パーフルオロトリプロピルア
ミンおよびパーフルオロトリメチルビシクロ（３，３，
１）ノナンがある。他の適当なハロゲン化炭化水素には
ハロタン（２−ブロモ−２−クロロ−１，１，１−）リ
フルオロエタン）およびメトキシフルラン（２゜２−ジ
クロロ−１，１−ジフルオロエタン）およびメトキシフ
ルラン（２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル
メチルエステル）がある。
すべての成分は滅菌条件下に調製し、結合させおよび／
または混合し得る。コアセルベート系を調製するのに使
用する水は滅菌されるべきであり、静注製剤用はパイロ
ジエンフリーでなるべきである。
この実施態様において、薬理成分またはその組合せはグ
リセライド、好ましくは、トリグリセライドの重量基準
で好ましくは１０ｗ／ｖ％の薬理成分溶解剤例えば水素
添加油、オレイン酸またはリルン酸を含有して実質的に
安定性を増大させる、中鎖トリグリセライドの好ましく
は３０ｗ／ｖ中に溶解する。トリグリセライドは組成物
の１〜８０ｗ／ｖ％であり得、モノグリセライドまたは
ジグリセライドあるいは１種以上のモノ、ジまたはトリ
グリセライドの混合物であり得る。溶解剤はグリセライ
ドにグリセライドの約Ｏ〜約５０重量％の量で、例えば
、１０％の水素添加植物油またはオレイン酸を生理活性
成分の完全溶解する必要があるとき添加し得る。グリセ
ライド成分は調製すべき組成物によるが短鎖（Ｃｖまで
）、中鎖（Ｃ９〜Ｃ１，）、長鎖（Ｃ＋ｓ以上）および
／または水素添加トリグリセライドまたはこれらの混合
物からなり得る。中鎖（Ｃ９〜Ｃ＋ｓ）トリグリセライ
ドが好ましい。トリグリセライドに混合する薬理成分の
量は通常の臨床投与量より過剰の　０゜１〜１５％の範
囲にあり得る。最終組成物の薬理成分の個々の投与量は
臨床要求に合致させる必要に応じて調整される。
本発明のトリグリセライド実施態様の好ましい方法も上
述したマイクロエマルジョンの持続放出形の製剤を提供
する。この方法は次の各工程を含む。（，１）所望量の
薬理成分を最終生成物中で３０ｗ　／　ｖ％となるよう
な量の１０％水素添加油含有中鎖トリグリセライド含有
溶液に混合する；トリグリセライド成分のＷ　／　Ｖ　
濃度は１〜８０ｗ／ｖ％であり；３０ｗ／ｖ％が好まし
く；薬理成分の量は確立された臨床投与量の過剰の０．
０１〜１５％の範囲にあり得；最終生成物中で個々の投
与量は臨床要求に調整する。’（２）５ｗ／ｖ％のアル
ブミンを含有する第２溶液を調製し、工程１で使用した
同じ薬理成分をアルブミン溶液に確立された臨床投与量
より２５％少ない量から確立された臨床投与量の１５％
過剰量の範囲の量で混合する；次に、３　ｗ　／　ｖ％
のレシチンを工程１の生成物に混合する；この混合物を
適当なコロイドミルに繰返し通してマイクロエマルジョ
ン即ち、粒度１ミクロン以下の粒子または液滴を調製す
る；好ましいのは３０℃〜７０℃の範囲の加熱をマイク
ロエマルジョン化工程で施す；別法として、加熱工程は
前述したようにマイクロエマルジョンが形成されるまで
遅らせる。
本発明のアルコールおよびグリセライド実施態様の具体
的実施例を次の実施例１２７−１６０で示す。
去施■エエ 滅菌したパイロジエンフリーの水１００ｍＪに４　ｗ　
／　ｖ％の卵レシチンを添加した。混合物をレシチンが
十分に溶解するまで激しく攪拌した。
１０〜１２ｍｇのｎ−ブチルアルコールをレシチン溶液
を加え、次いで１〜２時間激しく振とうした。保存期間
の末期で３層即ち３相が形成されているのが見られた。
コロイド冨相からなる中間層と他の相から分別ロートに
より分離した。次いで、１〜３ｇのヒト血崇アルブミン
をこのコロイド富相に溶解した。次に、溶液を４〜１０
℃で肉眼観察によりこの溶液が２相に分離しこれらの相
の容量増加が生じないこと確認するまで保存した。次に
、２つの相を分別ロートにより分離した。コロイド冨相
にコアセルベート溶液の５ｍｇダイアゼバム／＋Ｉｌｌ
の最終濃度を与える量のダイアゼパムを添力１した。こ
の工程の後、コロイド貧（下部）層をコロイド富相に混
合した。次いで、得られた混合物をエマルジョン化して
マイクロエマルジョンを調製した。続いて、必要に応じ
、マイクロエマルジョンのｐｎを希塩酸または水酸化ナ
トリウムの滴下により７．３〜７．４に調整した。次い
で、調製物は経口または注射用途用の適当な容器に保存
し得る。
スｌＬＬしｌ 実施例９５の手順に従ったが、保存および投与前に、組
成物を加熱して持続（時間−放出）製剤を調製した。実
施例１で記載した製剤を７０℃、６０秒間加熱した。得
られたマイクロカプセル化液滴をエマルジョンから分離
し、滅菌水で十分に洗浄し、次いで乾燥し、例えば、非
経口または経口用の任意の適当なベヒクルに分散させて
５ｍｇのジアゼパム／ｌ１ｉｌ溶液を含有する組成物を
得た。
この段階の終了時点で、組成物は経口投与でき、注射で
きあるいは必要なときまで適当な容器に保存できる。
大隻■主１ 実施例９５の手順に従ったが１０ｍｇの市販製剤のジア
ゼパムをジアゼパム（凍化合物）の代りに用いた。
実施尉エエ 実施例９６の手順に従ったが、５ｍｇのジアゼパムを市
販非経口製剤のジアゼパムの代りに用いた。
実施斑９９ 実施例９５の手順に従ったが、５０ｍｇの市販製剤のフ
ェニトインをジアゼパンの代りに用いた。
ス１側（Ｌ虹■ 実施例９６の手順を用いたが、５０ｍｇの市販フェニト
トイン非経口製剤をジアゼパンの代りに用いた。
ｘＪＬｆＬＬＬ上 実施例９５の手順に従ったが、５０ｍｇの凍化合物とし
てのフェニトインを用いた。
大旌開上皇又 実施例９６の手順に従ったが、５０ｇの凍化合物として
のフェニトインをジアゼパンの代りに用いた。
スｆｌ 実施例９５の手順に従ったが、７ｎｊ！のジアゼパンを
用いた。
大１医土立土 実施例９５の手順に従ったが、１００ｍｇのテトラサイ
クリンＨＣＩの市販筋注用非経口製剤をジアゼパンの代
りに用いた。
実施■土立工 ′　実施例９６の手順を繰返したが、１００ｍｇのテト
ラサイクリンＨＣ１の重版筋注用製剤をジアゼパンの代
りに用いた。
実施拠上工旦 実施例９５の手順に従ったが、１００ｍｇの結晶テトラ
サイクリンをジアゼパンの代りに用いた。
大旌炎上工工 実施例１０６の手順に従ったが、２５０ｍｇのテトラサ
イクリンＨＣ１の重版静注製剤を製造者指示に従って（
中和）再構成させたものをジアゼパンの代りに用いた。
実施■土エエ 実施例９５の手順に従ったが、組成物の調製をジアゼバ
ンをコアセルベート系のコロイド富相に溶解させたとき
終了させた。この調製物は経口または非経口投与、また
は保存用にすでに使用できる。
去１副ＬＬＬ生 実施例９５の手順に従ったが、組成物の調製をフェニト
インをジアゼパンの代りにコロイド冨相に溶解させたと
き終了させた。この製剤は経口または非経口投与、また
は保存用にすぐに使用できる。
スＵ 実施例９５の手順に従ったが、テトラサイクリンをジア
ゼバンの代りにコロイド冨相に溶解させた。調製物は経
口または非経口投与用または保存用にすでに使用できる
。
実流■工土上 実施例９５の手順をコロイド富相をコロイド貧相から分
離する点に用いた。コロイド冨相を薬物成分を溶解する
のに用いる代りに、コロイド貧相を用いて薬物成分を含
有させた。即ち、５ｍｇの市販トリメトプリンスルファ
メタゾール浸剤と１２５ｍＡのコロイド貧相に十分に混
合した。調製物はすぐに浸剤として使用できる。
ス１側１ＬＬｌ 実施例１１１の手順を繰返したが、薬物をコロイド貧相
に混合した後、１２５ｍｊ２のコロイド冨相を加え、調
製物をエマルジョン化した。組成物はその時点で温浸可
能である。
犬Ｕ 実施例９６の手順に従ったが、０．５　ｍｇ〜１．０　
ｍｇの範囲の任意の量のグルカゴンをジアゼバンの代り
に用いた。必要ならば、２５ｍｇ〜１５０ｍｇのラクト
ースを調製物に加え、次いでグルカゴンを加える。
去１劃ＬＬＬ土 実施例９６の手順に従ったが、０．５ｍｇのグルカゴン
をジアゼパンの代りに用いた。
大謄ＬＬＬ上 実施例９５の手順に従ったが、メチルドペートＨＣＩを
ジアゼバンの代りに用いｌ　ｗ　／　ｖ％の尿素を薬物
成分の混入の前に添加した。
大箱Ｍ土１１ １５ｗ／ｖ％の長鎖トリグリセライドと１５ｗ　／　ｖ
％の中鎖トリグリセライドからの固形物を溶融させた。
２５０ｍｇのエリスロマイシンを溶融生成物に加え、こ
の混合物に５％アルブミンと３％のレシチンを含有する
水溶液５ｍｊ２を加えてコロイド冨相中約２５０１のエ
リスロマイシンを調製した。得られた生成物を混和し組
成物を室温にゆっくり冷却した。生成物を静注に使用す
る場合は、そのｐＨおよび等歪性を前述したようにして
調整する。生成物をコロ、イドミルに通して処理した。
これにより、トリグリセライド／コアセルベート膜によ
りカプセル化した薬理成分からなる固形マイクロ粒子を
有するマイクロ懸濁組成物を調製した。静注生成物は粒
度１ミクロン以下の粒子からなるべきであるが、経口組
成物は１ナメーターから１０−１５ミクロンの範囲にあ
る粒子の混合物であり得る。
大施■土土工 実施例１１６の手順に従ったが、単位投与量当り１００
０ユニツト／　ｍ　Ｉｌのヘパリンをエリスロマイシン
の代りに用いた。
実施炎上１主 実施例９５に従ったが、１０ｍｇのファクターＶＩＩＩ
をジアゼパンの代りに用いた。
大音■土工主 ３０ｒａｌのファクターＩＸ複合体をジアゼパンの代り
に用いた以外は実施例９５に従った。
実施Ｍ土主工 ２５０ｍｌの心房性ペプチド３をジアゼパンの代りに用
いた以外は実施例９５に従った。
実施炎上１１ １４重重量のヘモクロビンをリポソーム生成物中にカプ
セル化し次いでこのリポソームを実施例９５のコアセル
ベート相中に入れた。残りの手順は実施例９５と同じで
あった。
実施拠上主又 実施例９５の手順に従ったが、栄養量のＬクロリン、Ｌ
−アルギニン、Ｌアスパラギン酸、Ｌグルタミン、グリ
シン、Ｌヒスタミン、Ｌプロリン、Ｌセルビン（ｓｅｒ
ｖｉｎｅ）　、およびＬトリオシンも加えた。
天Ｕ 実施例９５の手順に従ったが、ジアゼパン成分を先ずリ
ポソーム中に内包させた。得られた生成物をコアセルベ
ート相に混合し実施例１２７に記載したような方法で処
理した。
スＷ土 実施例１２３の手順に従ったが、５ｍｇのヘムをジアゼ
パンの代りに用いた。
叉施±工１工 実施例１２３の手順に従ったが、２，５００．０００Ｔ
、Ｕ、のウロキナーゼをジアゼパンの代りに用いた。
尖詣五上ｌ工 実施例１２３の手順に従ったが、最終生成物中に２５Ｏ
ｎ＋ｇのエリスロマイシンを与えるような量のエリスロ
マイシンをジアゼバンの代りに用いた。
災施五土ｌ工 実施例１２３の手順を繰返したが、４０単位のインシュ
リンを含有する最終生成物を与えるような量のインシュ
リンをジアゼパンの代りに用いた。
叉隻拠上主ｌ 実施例１２３の手順に従ったが、１４重世％の無ストロ
ーマヘモグロビンを含有する最終生成物を与えるような
量の無ストローマヘモグロビンをジアゼバンの代りに用
いた。
本発明の別の重要な実施態様によれば、経口または静脈
投与可能な組成物を生体の酸素輸送能力を示す生理活性
成分を含有させて調製でき種々の貧血を治療しまた酸素
輸送血漿容量増量剤として−作用させ得る。先ず、３種
の水溶液を調製する：少なくとも約０．１％例えば０．
１〜５　ｗ　／　ｖ％のアルブミンのような第１無毒界
面活性剤を含有する水溶液；任意成分としての、少なく
とも約０．１％例えば０．１〜５　ｗ　／　ｖ％のレシ
チンのような第２界面活性剤を含有する水溶液；および
ヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモプロテ
インコンプレックスのような鉄含有酸素輸送分子を含有
する水溶液である。好ましいのはヘム−ヘモプロテイン
コンプレックスのヘモプロティンが無ストローマヘモグ
ロビンであることである。
本発明のさらに別の重要な実施態様によれば、酸素を輸
送し放出することのできる生理活性鉄含有分子（ヘム、
ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモプロテインコ
ンプレックス）の不安定性を、鉄含有溶液（好ましくは
水溶液）を、コアセルベーション前に、−酸化炭素また
は無機シアン化物特にシアン化ナトリウムまたはシアン
化水素のようなシアン化塩またシアン化コンプレックス
のような安定鉄コンプレックスを形成し得る化学剤で処
理し、その後、錯化溶液を鉄コンプレックスと反応し得
る反応剤で好ましくは飽和するように処理して錯化剤を
鉄含有分子から放散させる（溶液からガス状で逸散する
）ことによって最小にあるいは実質的に完全に排除でき
ることを見い出した。本発明の利点を十分に達成するた
めには、化学錯化剤は一酸化炭素であり反応剤は鉄含有
分子から一酸化炭素を放出するために過剰に溶液中にバ
ブリングさせ一酸化炭素を溶液から除去するために飽和
させた酸素または精製空気である。鉄錯化およびその後
の錯化分子を放出させる反応によるこの方法は生理活性
鉄含有溶液を組成物の他の成分と混合あるいはエマルジ
ョン化する前後において、該方法がコアセルベーション
前に行なわれる限りは安定化するであろう。本発明の利
点を十分に達成するには、アスコルビン酸のような抗酸
化剤も最終組成物に添加して最終組成物の酸化を防止す
る。
一般に、本発明の組成物中に存在するヘム、ヘモプロテ
ィンおよび／またはヘム−ヘモプロテインコンプレック
スの量は特定の機能障害の治療用の臨床的指示要求投与
量により決定される。組成物が受容者の酸素輸送能力を
改善するために使用すべきものであるならば、本発明の
組成物中のヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−
ヘモプロテインコンプレックスの量は治療養生の時間枠
内で正常値に酸素輸送量を再生するのに必要な量である
。しかしながら、本発明組成物の意図した用途が失血に
よる如き貧血状態を治療する場合には、ヘム、ヘモプロ
ティンおよび／またはヘム−ヘモプロティンの量は治療
養生の時間枠内で約５％と約１５％との間の正常ヘモグ
ロビン値を再生するのに必要な量である。同様に、本発
明の組成物の意図する用途が鉄欠乏状態を治療すること
であるならば、ヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘ
ム−ヘモプロテインコンプレックスの例示酌量は投与量
当り約１００〜１５０＋ｍｇの元素鉄を導入する量であ
る。
好ましい実施態様によれば、アルブミン、レシチンおよ
びヘム、ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモプロ
テインコンプレックスの各水溶ＷＸは十分に混合する。
また、粉末形のアルブミン、レシチン、およびヘム、ヘ
モプロティンおよび／マタハヘムーヘモプロテインコン
プレックスヲ混合し、次いでアルブミンおよびレシチン
の量が各々最終生成物中でおよそ３　ｗ　／　ｖ％に等
しくなり、ヘム、ヘモプロティンおよび／またヘム−ヘ
モプロティンが最終組成物中で約５〜約３０ｗ／ｖ％と
なるような十分な水を加えて溶液としてもよい。
この混合物は次に物理的または化学的沈降剤に供する０
例えば、約２０〜約７０℃の範囲の熱を混合物が１沈降
”して水性２相コアセルベート系を生成するまで適用す
る。２０℃より低いまた７０℃より高い温度も組成物を
変性してコアセルベートの損失を引き起すような過度の
熱処理を防止しながら加熱時間が溶液を沈降させて２相
コアセルベート溶液とする限りにおいては本発明方法に
よ。
って使用できる。また、加熱よりはむしろ、エチルアル
コールのような無毒のアルコールまたは塩化ナトリウム
のような適当な電解質を混合物に添加して水性２相コア
セルベート系を形成できる。
コアセルベート系はその後通常の方法によりエマルジョ
ン化する。エマルジョンの等歪性およびｐＨを人体中で
見い出される値、およそ０．９％塩水になるよう調整す
る。ｐＨは塩酸のような酸または水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ物質を用いて調整する。等歪性は塩化ナト
リウムのような適当な電解質または水を必要に応じて添
加して調整する。
このエマルジョンは体内への経口または静注用の組成物
として使用できる。しかしながら、例えば、両相の総重
量基準で約１〜約５　ｗ　／　ｖ％の十分な量で添加さ
れたコレストロールのようなステロールの任意の添加は
ある程度の表面硬度を有する組成物を与えそれによって
組成物を経口または静脈投与のできる組成物としての用
途に改善する。
エマルジョンはまた、等歪性およびｐＨ１１整前に、さ
らに、通常の方法を用いて処理しマイクロエマルジョン
を調整できる。マイクロエマルジョンはコアセルベート
系マイクロエマルジョン化粒子とヘム、ヘモプロティン
および／またはヘム−ヘモプロテインコンプレックスと
を、各々人体の網内細胞系と微小循環系と親和性がある
形で含有しており、腸により吸収されやすい粒度にある
。このマイクロエマルジョン組成物は経口または静注に
より投与できる。
経口投与においては、マイクロエマルジョンはｉ状マイ
クロエマルジョンまたはソフトカプセル例えばシロツク
または液体含有カプセルのような任意の通常の経口投与
形により処理できる。本発明のさらに別の重要な特徴に
よれば、マイクロエマルジョンは熱または架橋剤を用い
てさらに処理し持続経時放出特性を有するマイクロカプ
セル化組成物に調製できる。一般に、２５〜７０℃の加
熱が好ましく約２〜約１５０秒のような変化時間範囲に
おいて適用されてマイクロエマルジョンを変化度合の表
面コアセルベート膜硬度を有するマイクロカプセル化粒
子に転化する。マイクロカプセル化コアセルベートはま
た約７０℃より高いまたは２５℃より低しζ温度でも生
理活性成分を例えば投与後７２時間まで放出できる経時
放出組成物を生成するのに十分な時間で処理できる。加
熱時間が長い程、膜硬度を増大させ、それによってマイ
クロカプセル粒子の時間放出特性に影響することが判明
している。従って、同様なまたは異なる放出速度の粒子
を単一投与量に組み合せて適当なベヒクルに入れまたは
投与形にしたのち経口または静注投与することができる
。
本発明によれば、コアセルベート組成物はアルブミン単
独のような単一の界面活性剤および沈降剤を用いても調
製できる。沈降剤はイソプロピルアルコールまたはｎ−
ブチルアルコールのような無毒のアルコール、電解質、
加熱またはこれらの組合せであり得る。同様に、本発明
の組成物において使用できる別のコアセルベート系はレ
シチンのような界面活性剤の溶液を調製し、次いでアル
コールまたは電解質のような沈降剤をコアセルベート系
を与える相分離に十分な量で添加することによっても調
製できる。その後、これら別法のコアセルベートが経口
または静脈投与のできるマイクロエマルジョン化または
マイクロカプセル化組成物を形成する処理工程は前述し
た処理工程と同じである。
酸素を輸送し放出することのできる鉄含有分子（ヘム、
ヘモプロティンおよび／またはヘム−ヘモプロテインコ
ンプレックス）を含有するコアセルベート組成物に関す
る具体的実施例は次の実施例１６１−１７５に示されて
いる。
大立倣上主主 アルブミンの３％Ｗ　／　Ｖ水溶液、レシチンの３ｗ　
／　ｖ％の水溶液および最終生成物中で所望のヘム投与
量を含有するヘム水溶液を、ヘム溶液を十分な一酸化炭
素で処理して本質的にすべての酸素を追い出したのち、
十分に混合した。次に、混合物を２相コアセルベート系
を生成するのに十分な時間５０℃に加熱した。この２相
コアセルベート系をブレングー中でエマルジョン化し、
次いでアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加し、（１
）塩化ナトリウムおよび／または水を用いる等偏性およ
び（２）塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または
塩基を用いるｐｉ（の正常の生理範囲（例えば、７．２
〜７．５のｐＨ）内にエマルジョンの等偏性とｐＨをも
たらすに十分量での調整を行った。次いで、エマルジョ
ンを通常のコロイドミル法により直径約１ミクロン以下
を有するコアセルベート系マイクロエマルジョン化粒子
のマイクロエマルジョンに転化させた。マイクロエマル
ジョン化粒子を含み、カプセル化ヘムを含有する組成物
を、その後、必要に応じて上記のようにして等偏性およ
びｐＨを調整した。このマイクロエマルジョン化粒子は
生体への経口または静注投与用として使用できる。
次に、このマイクロエマルジョン化組酸物ヲ６０℃で約
２〜約１５０秒加熱し、ある範囲の持続時間放出特性を
有する硬質マイクロカプセル化粒子を調製した。次いで
、このマイクロカプセル化粒子を過剰の酸素で処理し一
酸化炭素を除去し、任意に、チッ素ガスの不活性ブラン
ケット内で保存した。これらの硬質化マイクロカプセル
化粒子は、シロップのような適当なベヒクルに加えたと
き、経口的に使用できまた生理食塩溶液中では静注的に
使用できる。これらの組成物は受容者の酸素移送能力を
示しまた循環容量を増大させるのに有用である。
去１」ＬＬＬｌ 実施例１２９の手順的に従ったが、ヘムと無ストローマ
ヘモグロビンのコンプレックスをヘムの代りに用いた。
大旌桝土主上 実施例１２９０手順に従ったが、３　ｗ　／　ｖ％の力
場イン水溶液を３　ｗ　／　ｖ％溶液の代りに用いた。
実施炎上１１ 実施例１２９に従ったが、３　ｗ　／　ｖ％のゼラチン
水溶液を３　ｗ　／　ｖ％のアルブミン水溶液の代りに
用いた。
大旌桝上主主 実施例１２９の手順に従ったが、製造工程はコアセルベ
ート系マイクロエマルジョンの３用型の後で終了させ、
それによって鉄欠乏貧血および失血による貧血の治療に
有用な経口投与のできる組成物を調製した。
大施災エユ土 実施例１３３の手順に従ったがヘムと無水ストローマヘ
モグロビンコンプレックスをヘムノ代すに用い、それに
よって鉄欠乏および失血による貧血を治療するのに有用
な組織物を調製した。
大施±土ユｊ 実施例１２９の手順に従ったが、マイクロカプセル化持
続時間放出製剤の調製を省略した。
尖隻貫エユエ 実施例１２９の手順に従ったが、ヘムと無ストローマヘ
モグロビンのコンプレックスヲ用い、製造工程をマイク
ロエマルジョンの調製後終了させた。
天）ｆ１４１１３７ 実施例１２９の手順に従ったが、５　ｗ　／　ｖ％のア
ルブミン水溶液を３　ｗ　／　ｖ％のアルブミン水溶液
の代りに用いた。
去ｍ影 実施例１２９０手順に従ったが、コアセルベート系を４
　ｗ　／　ｖ％レクチン水溶液を３　ｗ　／　ｖ％のレ
シチン水溶液の代りに用いた。
大嵐斑上主主 実施例１２９の手順に従ったが、コアセルベート系を３
　ｗ　／　ｖ％のアルブミン水溶液を３０〜３５℃の温
度に２相コアセルベート系が形成するまで供することに
よって調製した。
尖血炭土土工 実施例１２９０手順に従ったが、コアセルベート系を、
エチルアルコールをレシチン３　ｗ　／　ｖ％水溶液へ
滴下しなから２相コアセルベート系が生成するまで添加
することによって調製した。
叉施聞上１上 実施例１２９の手順に従ったが、３　ｗ　／　ｖ％のカ
ゼイン水溶液を３　ｗ　／　ｖ％のアルブミン水溶液に
代えて用い、ヘムと無ストローマヘモグロビンのコンプ
レックスをヘムの代りに用いた。
ス１」ＬＬ（ｌ 実施例１２９の手順に従ったが、水性２相コアセルベー
ト系を生成させる前にヘム分子を先ずレシチン系リポソ
ーム中にカプセル化した。
実施例１４３ 実施例１２９の手順に従ったが、水性２相コアセルベー
ト系を生成させる前にヘム−ヘモグロビンコンプレック
スを先ずレシチン系リポソーム中にカプセル化した。
本発明の方法および組成物の過ハロゲン化実施態様によ
れば、パーフッ化炭化水素および／またはパーフッ化ア
ミンのような無毒のパーハロゲン化化合物を水性コアセ
ルベート系と用いて本発明の組成物を調製できる。本発
明で使用できるパーハロゲン化化合物には、パーフッ素
化およびパフルオロ沃素化脂肪族および脂環式炭化水素
、パーフッ素化およびパーフルオロ沃素化脂肪族および
脂環式エーテル、および／またはパーフッ素化およびパ
ーフルオロ沃素化脂肪族および脂環式アミンがある。パ
ーフルオロデカリンおよびパーフルオロイオドデカリン
は、本発明の組成物において、単独で用いであるいは他
のパーフッ素化化合物例えばパーフルオロトリブチルア
ミン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロ
トリメチルビシクロ（３，３．１〕ノナンおよび／また
はパーフルオロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルシクロヘキシルメチ
ルアミンと組合せて特に有用であることを見い出してい
る。
本発明の重要な特徴によれば、パーハロゲン化好ましく
はパーフッ素化化合物：２相水性コアセルベート系；お
よび生理活性化合物を含有する組成物の調製方法が開示
される。本発明の方法によれば、生理活性化合物をパー
ハロゲン化化合物と混合し、次いで得られた混合物をア
ルブミン水溶液および／またはレシチン水溶液のような
界面活性剤水溶液と混合する。完全混合物のその後の処
理によりコアセルベート系を調製する。得られたコアセ
ルベート系組成物はその後さらに処理して直径１ミクロ
ン以下の粒子を有するマイクロエマルジョンを調製する
。さらに、マイクロエマルジリンは加熱または他の適当
な沈降剤を用いてさらに処理して単一放出速度またはあ
る範囲の放出速度を有する持続時間放出組成物を調製す
る。
本発明の組成物は経口または静注により好ましくは静注
により投与できる。さらに、本発明の組成物は通常の方
法を用いて凍結乾燥して液状物を粉末に変え得る。粉末
生成物はその後適当な生理溶液を用いて再構成し得る。
例えば、再構成した組成物を静注使用を意図するときは
、等偏性およびｐＨを投与前の正常値に調整すべきであ
る。
本発明の組成物の調製においては、２相、水性コアセル
ベート系の両方の相を用いるのが好ましい。しかしなが
ら、非極性のコロイド富相はコロイド貧相から分離し、
その後本発明の組成物を調製するのに用いる。本発明の
組成物は水性コアセルベートとパーハロゲン化化合物と
を含有するマイクロエマルジョン化粒子を含む。生理活
性成分は本発明の過ハロゲン化化合物−コアセルベート
系組成物中に含有させて医療分野で有用である種々の最
終生成物を調製できる。マイクロエマルジョン粒子は粒
子が人体または他の哺乳動物の網内細胞系および微小循
環系と親和性のあるような適当な粒度に製造する。本発
明の組成物は、必要ならば、粒子をマイクロカプセル化
して組成物上に時間放出性硬質化コーティングを与える
ことによるようなさらに処理を行って時間放出特性を有
する組成物を調製できる。
本発明のパーハロゲン化組成物を調製するには、２種の
溶液を調製する：約０．０１ｗ／ｖ％がら約１００ｗ／
ｖ分散までの量のアルブミン水溶液；および約０．０１
ｗ／ｖ％から約１００ｗ／ｖ％分散まモの量のレシチン
水溶液。さらに、十分な量のパーフルオロデカリンのよ
うなパーハロゲン化化合物も約０．１〜約９９ｗ／ｖ％
のパーハロゲン化化合物を含有する組成物を調製するの
に必要とする。本発明の利点を十分に達成するためには
、各水溶液は約１〜約５％好ましくは約３　ｗ　／　ｖ
％のアルブミンおよび約１〜約５％好ましくは約３ｗ　
／ｖ％のレシチンを含有°する。任意の方法として、粉
末アルブミンおよび／または粉末レシチンをパーハロゲ
ン化化合物と混合し、この混合物を必要量のアルブミン
、レシチンおよびパーハロゲン化化合物を含有する水溶
液に変えることもできる。本発明の方法によれば、組成
物はレシチン溶液に対し等量または等量でないアルブミ
ン水溶液を含有し得る、しかしながら、等割合のアルブ
ミンとレシチン溶液が好ましい。本発明の利点を十分に
達成するには、等重量のアルブミンとレシチンが本発明
の組成物に含有される。
例えば、最終組成物を食物吸収のバリヤーとして使用し
たいならば、およそ等量の約３　ｗ　／　ｖ％のアルブ
ミン水溶液と約３　ｗ　／　ｖ％のレシチン水溶液、お
よびパーフルオロデカリンのようなパーハロゲン化化合
物の一定量を十分に混合してコロイドミル中で処理して
約３０〜約５０ｗ／ｖ％好ましくは約４０ｗ／ｖ％のパ
ーフルオロデカリンを含有する混合物を得る。次いで、
混合物を物理的または化学的沈降剤に供する。例えば、
約り０℃〜約７０℃の範囲の好ましくは約３０　’Ｃ〜
約５０℃の範囲の加熱を混合物が“沈降”して水性２相
コアセルベート系を含有する組成物を生成するまで適用
する。約２０℃より低いまた約７０’Ｃより高い温度も
、加熱処理時間が組成物を変性してコアセルベートの損
失を引き起す程まで過剰に加熱するのを防止しながら溶
液を沈降せしめて２相コアセルベート溶液を生成する限
りにおいては、本発明の方法によって使用し得る。別法
として、加熱よりもむしろ、エチルアルコールのような
無毒アルコールまたは塩化ナトリウムのような電解質を
混合物に加えて水性２相コアセルベート系を調製できる
。混合物は物理的または化学的沈降剤に肉眼観察または
当該技術において公知の顕微鏡技術よる観察が混合物が
２相水性コアセルベート系に分離していることを示すま
で供する。
コアセルベート系−パーハロゲン化化合物組成物はその
後通常の方法により再エマルジョン化する。得られたエ
マルジョンもまたコロイドミルのような通常の技術を用
いてさらに処理してマイクロエマルジョンヲ３周製する
。マイクロエマルジョンはコアセルベート系マイクロエ
マルジョン化粒子とパーハロゲン化化合物を各々人体の
網内細胞系および微小循環系と親和性ある形で含有して
いる。このマイクロエマルジョン組成物は経口または静
注により投与し得る。
経口投与においては、マイクロエマルジョンは液状マイ
クロエマルジョンまたは軟質カプセル例えばシロップま
たは液体含有カプセルのような任意の通常の経口投与形
によって処方できる。本発明の別の重要な特徴によれば
、マイクロエマルジョンは加熱または架橋剤を用いてさ
らに処理し持続時間放出特性を有するマイクロカプセル
化組成物を調製できる。一般に２５℃〜７０℃の範囲の
加熱が好ましく、約２〜約１５０秒のような変化時間で
適用されてマイクロエマルジョンを変化度合の表面コア
セルベート膜硬度を有するマイクロカプセル化粒子に転
化させる。マイクロエマルジョン化コアセルベートは約
７０℃より高いまたは約２５℃より低い温度でも十分な
時間処理されて生理活性成分を例えば投与後７２時間ま
で放出し得る時間放出組成物を生成する。長い加熱時間
程、膜硬度を増大させ、それによってマイクロカプセル
化粒子の時間放出特性に影響している。従って、同じま
たは異なる放出速度の粒子を単一投与量に組み合せて使
用できまた経口または静注的に適当にベヒクルに入れあ
るいは適当な投与形にして投与できる。
上記方法で調製した組成物は体重減量計画に使用でき、
それによって、食物バリヤー組成物を経口投与したのち
、組成物に含有させたパーハロゲン化化合物は腸壁をコ
ーティングして食物の吸収を排除する。従って、患者は
摂取する食物の量は制限されない、何故ならば、パーハ
ロゲン化化合物が体内から排出されるまで腸壁を経て吸
収される食物がないからである。投与量および治療ひん
度は体重低減目的と栄養必要性をバランスさせるような
各個々の患者についてなされる臨床的決定事項である。
注目すべきことは香味料のような他の添加剤はパーハロ
ゲン化化合物−水性コアセルベート組成物に添加して組
成物の効能を損うことなく患者アピールを向上させ得る
ということである。本発明の方法によれば、水性コアセ
ルベートは非極性で非水性のパーハロゲン化化合物の患
者への経口導入を、通常パーフッ素化化合物を溶解する
のに必要であるが一般に製品美観および患者アピールを
損う追加の乳化剤および懸濁液の必要なしに、可能にし
ている。
パーフッ素化化合物を含有する水性コアセルベート形は
救急蘇生液としても酸素輸送分子を急速に患者に導入す
るのに使用することができる。救急蘇生液の製造におい
ては、アルブミンとレシチンの各水溶液とパーフルオロ
デカリンを混合する方法を上記のようにして行うが、上
記３種の液体の混合前に、約０．１〜約３０ｗ／ｖ％の
量のヘムおよび／または無ストローマヘモグロビンをパ
ーフルオロデカリンに添加する。救急蘇生液で使用する
パーハロゲン化化合物の量は全組成物の約１０〜約３０
ｗ／ｖ％好ましくは約２０ｗ／ｖ％に制限される。この
レベルで、パーハロゲン化化合物は低量すぎて食物バリ
ヤーとして作用が、腸壁をコーティングしヘムおよび／
または無ストローマヘモグロビンを腸壁と緊密に接触さ
せて急速吸収させるには十分に大きい量である。過ハロ
ゲン化化合物は腸壁により吸収されないが酸素輸送ヘム
または無ストローマヘモグロビンの循環系への移送を容
易にする。
好ましいのは救急蘇生液中に含有される酸素輸送分子の
量は約５〜約１４％のような全血液中に存在するヘモグ
ロビンの量とばり等しいことである。しかしながら、パ
ーフッ素化化合物の固有の酸素輸送能力故に、ヘムまた
は無ストローマヘモグロビンの量は全血液中で通常見い
出される１４ｗｔ％ヘモグロビンより低くてよいことは
注意すべきことである。本発明において使用されるヘム
またはヘモグロビンは内因性、外因性または合成源であ
り得る。
アルブミンおよびレシチンの各溶液、過ハロゲン化化合
物、およびヘムおよび／または無ストローマヘモグロビ
ンを混合した後、得られた混合物の浸透圧を全血液の等
偏性に塩化ナトリウムおよび／または他の適当な電解質
または必要に応じて水を使用して調整する。ｐＨは塩酸
のような酸または水酸化ナトリウムのようなアルカリ物
質を用いて調整する。エマルジョンの等偏性およびｐＨ
は人体中で見い出される値約０．９％の食塩水および約
７．３〜７．４５のｐＨにほり等しいように調整する。
ｐＨと等張性調整後、混合物を食物バリヤー組成物につ
いて前述したように処理して直径で１ミクロン以下のよ
うな微小循環系および網内細胞系と親和性ある粒度を有
するマイクロエマルジョンを調製する。生成物は救急蘇
生液として静注投与できる。
同様に、血管鏡で使用するような酸素輸送対照媒体とし
て有用な生成物も本発明の方法によって調製できる。酸
素輸送対照媒体は救急蘇生液の調製用の上述の方法によ
り調製できるがパーフルオロイオドデカリンまたは沃素
化パーフルオロデカリンのようなパーフルオロ沃素化化
合物をパーフルオロデカリンの代りに用いる。
パーフッ素化化合物−コアセルベート系組Ｉａ物を薬物
伝達系として使用するときには、パーフルオロデカリン
、アルブミン溶液およびレシチン溶液を上述したように
して調製する。しかしながら、各溶液を混合する前に、
非極性ないし半極性生理活性および／または薬理化合物
をパーフルオロデカリン中に最終生成物中に所望されま
たは要求される投与量を与える十分な量で混合する。生
理活性および／または薬理化合物のパーフグ化化合物中
での溶解度が限度を越える場合には、生理活性および／
または薬理化合物はパーフッ化化合物中に分散または懸
濁させて必要なあるいは所望する臨床投与量を達成でき
る。
生理活性および／または薬理化合物には任意の薬物、ホ
ルモン、生物学的製剤、抗生剤、ペプチドまたは他の医
療上有用な化合物があり、これらはパーフッ化化合物中
に臨床投与量を得るに十分な程度は溶解できるものであ
る。凍化合物の塩または他の水溶性薬物も生成物中に含
有させる場合には、これらの化合物はアルブミンまたは
レシチン水溶液中に混合および処理してコアセルベート
系を調製する前に溶解する。混合後、混合物を前述した
のと同じ方法で処理して食物バリヤー組成物を調製する
。
生成物を静脈投与すべき場合には、組成物のｐＨおよび
等偏性を、必要ならば調整して全血液の値にはソ゛等し
くする。この時点で、生成物は、直径で１ミクロン以下
である組成物の粒度が腸壁を介しての吸収を可能にしま
た微小循環系および網内細胞系と親和性であるので、経
口または静脈投与のいずれにも適する。経口投与におい
ては、過ハロゲン化化合物の量は最終薬物組成物の約１
０〜約３０ｗ／ｖ％好ましくは約２０ｗ／ｖ％に維持さ
れて薬物の循環系への吸収を容易にしている。
非経口投与組成物においては、過ハロゲン化化合物の量
は、生理活性および／または薬理活性成分の溶解性と安
定性を最高にするために、最終薬物組織物の約０．１〜
約９９ｗ／ｖ％で変化する量で含有させることができる
。
本発明の方法はまた局部または全麻酔薬をコアセルベー
ト系−過ハロゲン化化合物組成物中に含有させ得る。ガ
ス、液体、液化ガス、またはこれらの混合物のいずれか
の麻酔剤は、先ず、最終生成物に所望の麻酔投与量を与
えるに十分な量でパーフッ素化化合物中に溶解させる。
前述したように、アルブミン溶液、レシチン溶液および
パーフッ素化化合物を混合し、次いで混合物を約り０℃
〜約７０℃の範囲の温度で肉眼または顕微鏡法により示
されるような２相コアセルベート系を生成するのに十分
な時間加熱する。
２相コアセルベート系は、次いで、処理して微小循環系
および網内細胞系と親和性のある粒度を有するマイクロ
エマルジョンを得る。マイクロエマルジョンのｐＨは塩
酸のような酸または水酸化ナトリウムのような塩基を用
いて全血液のｐＨに調整する。得られる生成物は静脈お
よび／または経口投与に適し、伝達される麻酔の量およ
び麻酔の深さにおいてより一層のコントロールを可能に
する。
任意の経口または静脈投与生成物を組成物をグルタルア
ルデヒドのような有機アルデヒドまたは加熱により処理
することによって持続時間放出形に調製できる。この方
法は単一または複数放出速度を有する組成物を提供する
。この方法は液状からゲル状ないしは硬質の範囲にある
任意の所望度合の粒子表面膜硬度を有し得るコアセルベ
ート系膜でカプセル化したマイクロエマルジョン粒子を
与える。
この方法によれば、マイクロエマルジョン化組成物の一
部またはすべてを一般に約２５〜約７０℃好ましくは約
３０〜４０℃の範囲に２秒〜約１５０秒のような変化時
間範囲で加熱してマイクロエマルジョンを種々の度合の
コアセルベート膜硬度を有するマイクロカプセル化粒度
に転化する。
マイクロエマルジョン化コアセルベートハ約７０℃より
高いまたは約２５℃より低い温度でも生理活性成分を投
与後約７２時間まで放出できる時間放出組成物を生成す
るに十分な時間加熱できる。
加熱時間が長い程、膜硬度は増大し、それによってマイ
クロカプセル化粒子の時間放出特性に影響することを見
い出している。従って、同じようなあるいは異なる放出
速度の粒子を単一投与量に混合し、また適当なベヒクル
に入れまたは適当な投与形としたのち経口または静脈投
与することができる。
本発明によれば、コアセルベート系はアルブミン単独の
ような単一界面活性剤および沈降剤を用いても調製でき
る。沈降剤はイソプロピルアルコールまたはｎ−ブチル
アルコールのような無毒のアルコール、電解質、加熱お
よびこれらの組合せであり得る。同様に、本発明の組織
物において有用な別のコアセルベート系はレシチンのよ
うな界面活性剤の水溶液を調製し次いでアルコールまた
は電解質のような沈降剤を相分離に十分な量で加えてコ
アセルベート系を得ることによっても調製できる。その
後のこれら変法によるコアセルベートが経口または静脈
投与可能なマイクロエマルジョン化またはマイクロカプ
セル化組成物を生成するための処理工程は前述した方法
と同じである。
本発明の過ハロゲン化組成物の実施態様の具体的実施例
は次の実施例１４４−１８０に示される。
実ｍ−虹１ およそ等容量の３　ｗ　／　ｖ％アルブミン水溶液と３
　ｗ　／　ｖ％のレシチン水溶液、および最終溶液中に
パーフルオロデカリンの４０ｗ／ｖ％を与えるに十分な
量のパーフルオロデカリンとを十分に混合した。次いで
、混合物を７０℃で２相コアセルベート系を生成するに
十分な約２秒〜約２分のような時間加熱した。混合物を
加熱期間中肉眼または顕微鏡法により連続的に調べ、混
合物が２相水性コアセルベートに分離するとすぐに加熱
を停止した。パーフルオロデカリンを含有するコアセル
ベートをコロイドミル中で処理してマイクロエマルジョ
ンを得た。マイクロエマルジョンはこの時点で経口投与
できる食物バリヤー組成物として使用できる。
実流貝土工ｌ 実施例１４４の手順に従ったが、加熱をエチルアルコー
ルの滴下による添加と代え、観察により混合物が２相水
性コアセルベート系に分離してしまうまで滴下した。
実ｆｌ 実施例１４４の手順に従ったが、加熱を塩化ナトリウム
の添加に代えた。添加は肉眼観察により混合物が２相水
性コアセルベートに分離してしまうまで行った。
叉施勇上土工 実施例１４４の手順に従ったが、パーフルオロトリブチ
ルアミンをパーフルオロデカリンの代りに用いて３０ｗ
／ｖのパーフルオロトリブチルアミンを含有する食物吸
収バリヤー組成物を得た。
尖血拠工土工 実施例１４４の手順に従ったが、同容量の５　ｗ／ｖ％
アルブミン水溶液を用いた。
尖血拠１１度 実施例１４４の手順に従ったが、同容量の５ｗ／ｖ％レ
シチン水溶液を用いた。
叉施■上エエ 実施例１４４の手順に従ったが、混合物を４０℃に加熱
した。
実ｍ 実施例１４４の手順に従ったが、アルブミン溶液、レシ
チン溶液およびパーフルオロデカリンを十分に混合する
前にヘムの水溶液をパーフルオロデカリン中に混合した
。混合物に加えた２０ｗ／ｖ％ヘム溶液の量は約７　ｗ
　／　ｖ％のヘムを含有する最終組成物を調製するのに
十分であった。パーフルオロデカリンは最終生成物の約
２　’Ｏｗ　／　ｖ％で存在していた。次に、混合物の
等偏性とｐＨを、塩化ナトリウムおよび／または水、お
よび塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基
をエマルジョンの等偏性とｐｔｉ値を生物学的正常範囲
例えば７．２〜７．５のｐＨおよび０．９％の塩水にも
たらすに十分な量で用いて調整した。次いで、混合物を
約７０℃で肉眼観により混合物が２相水性コアセルベー
ト系に分離してしまうまで加熱した。ヘムを含有するコ
アセルベート系をエマルジョン化して直径で１ミクロン
以下の粒度を有するマイクロエマルジョンを調製した。
組成物は静脈投与可能な救急蘇生液として使用できる。
ス１」にＬム 実施例１５１の手順に従ったが、ヘムの代りに２０ｗ／
ｖ％の一無ストローマヘモグロビンを３Ｗ　／　Ｖ％の
アルブミン水溶液に加えて７％の無ストローマヘモグロ
ビンを含有する混合物を得た。
叉ｌ炭土エエ 実施例１５１の手順に従ったが、ヘムの代りにヘムと無
ストローマ（ストローマを含まない）ヘモグロビンコン
プレックスの水溶液を３％レシチン水溶液に加えて７　
ｗ　／　ｖ％のヘムと無ストローマヘモグロビンコンプ
レックスを含有する混合物を調製した。
叉施貫工ｌ土 実施例１５２の手順に従ったが、重合無ストローマ（ス
トローマを含まない重合した）ヘモグロビンをヘムの代
りに用いた。
スＪＪＬ上５５一 実施例１５２の手順を繰返したが、ピリドキシル化重合
無ストローマヘモグロビンをヘムの代すに用いた。
実施例１５６ 実施例１５１の手順を繰返したが、組成物は３０ｗ／ｖ
％のバーフッ素化トリメチルビシクロＣ３，３．１〕ノ
ナンを２０％のパーフルオロデカリンの代りに含有して
いた。
実施例１５７ 実施例１５１０手順に従ったが、組成物は２０ｗ／ｖ％
のパーフルオロトリブチルアミンを２０％のパーフルオ
ロデカリンの代りに含有していた。
実施例１５８ 実施例１５１の手順に従ったが、組成物は１２ｗ／ｖ％
のパーフルオロデカリンと３　ｗ　／　ｖ％のパーフル
オロトリブチルアミンを２０％のパーフルオロデカリン
の代りに含有していた。
実施例１５９ 実施例１５１０手順に従ったが、インシユリンをヘムの
代りに用いて４０ユニツ）／ＣＣのインシユリンを含有
する組成物を調製した。
実施例１６０ 実施例１５１０手順に従ったが、抗凝゛固剤、ナトリウ
ムヘパリンをヘムの代りに用いて１０００ＵＳＰユニツ
ト／ｍｌのナトリウムヘパリンを含有する組成物を調製
した。
１施班上旦土 実施例１４４の手順に従ったが、（１）パーフルオロデ
カリンをレシチンおよびアルブミンの各水溶液と混合す
る前に、メトトレキサート、ガン治療薬をパーフルオロ
デカリンに加え、（２）アルブミンーレシチンーパーフ
ルオロデカリンーメトトレキサート混合物のｐｉを、混
合物を処理してマイクロエマルジョンを調製する前に、
塩酸または水酸化ナトリウムのいずれかを用いて約７．
４に調整して２５ｍｇ／ｎ＋ｊ！のメトトレキサートを
含有する組成物を調製した。
実施炎土工１ 実施例１６１の手順に従ったが、（１）抗生物質ジエン
タマイシンをメトトレキサートの代りに用い、（２）ｐ
Ｈ調製を混合物を処理してマイクロエマルジョンを調製
した後で行って１ｍｇ／ｍβのジエンタマイシンを含有
するマイクロエマルジョンを得た。
去ｆｆｉ 実施例１６１の手順に従ったが、（１）抗生物質セファ
ゾリンをメトトレキサートの代りに用い、（２）ｐＨの
調整を混合物を処理してマイクロエマルジョンを調製す
る前とした後行い、１２５ｍｇ／ｍＩｔのセファゾリン
を含有するマイクロエマルジョンを調製した。
尖旌拠土ｉ土 実施例１６１の手順に従ったが、抗生物質セファビリン
をメトトレキサートの代りに用いて２５０ｍｇ／ｎ／！
のセファビリンを含有する組成物を調製した。
スＵ 実施例１６１の手順に従ったが、抗生物質チオベンター
ルをメトトレキサートの代りに用いた。
去嵐斑上エエ 実施例１６１の手順に従ったが、（１）麻酔薬ノ＼ロサ
ンをメトトレキサートの代りに用い、（２）７１０サン
をパーフルオロデカリン中にバブリングして２０ｗ／ｖ
％のハロサンを含有する組成物を調製した。
スｍ虹工 実施例１６１の手順に従ったが、麻酔薬フエンタニルを
メトトレキサートの代りに用い０．０５ｍｇ／ＩＩＩｘ
のフェンタニルを含有する組成物を調製した。
スｍ凱ｌ 実施例１６１の手順に従ったが、麻酔薬スフエンタニル
をメトトレキサートの代りに用いて５０μｇ／ｆｆ１ｉ
ｌのスフェタニル含有する組成物を調製した。
ス１」（Ｌｌｌ 実施例１６１の手順に従ったが、筋肉弛緩薬サクシニル
クロリンをメトトレキサートの代りに用いて２０ｍｇ／
ｍｊ２のサクシニルクロリンを含有する組成物を調製し
た。
ス星開上ユニ 実施例１６１の手順に従ったが、オステオポローシス（
骨粗しよう症）の治療に用いるカルシトニンをメトトレ
キサートの代りに用い２０１．Ｕ、／ｍｌのカルシトニ
ンを含有する組成物を調製した。
・実施±１１１ 実施例１６１の手順に従ったが、麻酔薬ケタミンをメト
トレキサートの代りに用いて１０１１ｇ／ｌｌ１１のケ
タミンを含有する組成物を調製した。
丈施開上１主 実施例１６１の手順に従ったが、麻酔薬フルオロシルを
メトトレキサートの代りに用い５０＋＊ｇ／ｍｊ２のフ
ルオロシルを含有する組成物を調製した。
災嵐拠土工主 実施例１６１の手順に従ったが、分娩誘発剤オキシトシ
ンをメトトレキサートの代りに用いて１０ＵＳＰユニッ
ト７ｍｌのオキシトシンを含有する組成物を調製した。
大旌桝上工土 実施例１５１の手順に従ったが、モネンシンをヘムの代
りに用いた。
大旌開土エエ 実施例１６１の手順に従ったが、モネンシンをメトトレ
キサートに加えて使用し２５ｍｇ／ｍｊ！のメトトレキ
サートを含有する組成物を調製した。
大嵐■上工立 実施例１４４の手順に従ったが、アルブミン溶液、レシ
チン溶液およびパーフルオロデカリン溶液との混合前に
沃素をパーフルオロデカリンに加え、ｌ　ｗ　／　ｖ％
の沃素を含有する対照媒体を調製した。
ス１側ＬＬＬＬ 実施例１４４の手順に従ったが、ビタミンＡ、ビタミン
ＤおよびビタミンＥをパーフルオロデカリンに、このパ
ーフルオロデカリン、アルブミン溶液およびレシチン溶
液との混合前に加えた。混合後、混合物を７０℃に混合
物が２相コアセルベート系に分離するまで加熱した。２
つの相を分離し、チアミン、ヒドロクロライド、ｄ−ビ
オチン、リボフラビン、ニアシンアミド、ピリドキシン
ヒドロクロライド、デキサパンセノール、アスコルビン
酸、葉酸、およびジアノコバラミンを極性相に加えた。
各相を混合し処理して直径で１ミクロン以下の粒度を有
するマイクロエマルジョンを調製して、３３００ＵＳＰ
ユニット／ｍＪのビタミンＡ１２００ＵｓＰユニツト／
１１１１のビタミンＤ１１０ＵＳＰユニツト／ｍｌのビ
タミンＥ、３ｍｇ／ｍＪのチアミンヒドロクロライド、
６０ｍｇ／ｍｌのｄ−ビオチン、３．５　ｍｇ／ｍ　Ｉ
！のりボフラビン、４０ｍｇ／ｍｊ！のニアシンアミド
、４ｍｇ／ｍｊ！のピリドキシンヒドロクロラド、１５
ｍｇ／ｍ１（Ｄデキサパンセノール、１００ｍｇ／ｍＪ
のアスコルビン酸、４００ｔｔｇ／ｍｌの葉酸、および
５μｇ／ｆｆ１Ｉｌのジアノコバラミンを含有する組成
物を得た。
叉施斑エエエ 実施例１６１の手順に従ったが、抗ぜん息剤アミノフィ
リンをメトトレキサー）　（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ
）の代りに用い２５ｍｇ／ｍｊ！のアミノフィリンを含
有する組成物を得た。
２施■上ユ度 実施例１５３の手順に従ったが、マイクロエマルジョン
を４等分に小分けした。第１部分は未処理のま＼とし、
第２部分は７０’Ｃで１０秒間、第３部分は７０℃で４
０秒間加熱し、第４部分は７０℃で７０秒間加熱して持
続時間放出能力を有するマイクロカプセル化組成物を得
た。
・実施例１８０ 実施例１４４０手順に従ったが、市販製品パーフルオロ
アイオダイドをパーフルオロデカリンの代りに用いて４
０ｗ／ｖ％のパーフルオロアイオダイドを含有する対照
媒体を得た。
本発明の好ましい実施態様により本発明を説明したが、
本発明の精神および範囲内で種々の変更を行うことがで
きる。
手続補正書（方式） １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第２３８７号２
、発明の名称　　　薬物放出用組成物およびその調製方
法３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　メダフォア　インク１ボレーテツド４、代理
人

Claims (69)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）医療上有用な化合物を哺乳動物の体内に経口、組
    織吸収、吸入、または非経口投与により導入し輸送する
    系として有用な組成物の調製方法において、 所望の粒度を有する物質からなるコア粒子を含有するコ
    ア物質を調製すること、 １種以上の界面活性剤、水および１種以上の生理活性化
    合物との混合物を調製し、この混合物を乳化してコアセ
    ルベート相と平衡水相とを含む２相コアセルベート組成
    物を調製すること、ここで、上記２相の１つまたは両方
    が上記生理活性化合物を含有していること、 上記コアセルベート相の１つまたは両方を含むコア物質
    粒子を調製するかあるいは上記コア物質を上記コアセル
    ベート相の１つまたは両方と接触させてコアセルベート
    系コア物質マトリックス内に上記生理活性化合物に埋め
    込ませるかあるいは上記コア物質粒子を上記生理活性化
    合物を含有するカプセル化用コアセルベート系膜内にカ
    プセル化すること、を特徴とする上記組成物の調製方法
    。
  2. （２）コア物質を乳化剤と水でもって約１０ミクロン以
    下の粒度を有する経口投与に使用できる前記マトリック
    ス内のコアセルベート粒子を形成する条件下に乳化およ
    びマイクロエマルジョン化することをさらに含む特許請
    求の範囲第（１）項記載の方法。
  3. （３）コアセルベート系コア物質粒子を約１ミクロン以
    下にマイクロエマルジョン化する特許請求の範囲第（２
    ）項記載の方法。
  4. （４）界面活性剤が重合リン脂質である特許請求の範囲
    第（１）項記載の方法。
  5. （５）重合リン脂質が重合レシチンである特許請求の範
    囲第（４）項記載の方法。
  6. （６）コアセルベート混合物が２種の界面活性剤を含有
    し、少なくともその１種が３００，０００またはそれ以
    下の重量平均分子量を有するポリマーである特許請求の
    範囲第（１）項記載の方法。
  7. （７）２種の界面活性剤がリン脂質と表面活性たん白質
    である特許請求の範囲第（６）項記載の方法。
  8. （８）２種の界面活性剤がレシチンと重合アルブミンで
    ある特許請求の範囲第（７）項記載の方法。
  9. （９）リン脂質がレシチン、セファリン、イソレシチン
    、スフィンゴミエリン、ホスファリジルセリン、ホスフ
    ァチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ホスファチ
    ジルクロリン、およびこれらの混合物からなる群より選
    ばれる特許請求の範囲第（４）項記載の方法。
  10. （１０）さらに、組成物を乾燥して生理学上許容し得る
    液体の添加により再構成し得る粉末を調製することを含
    む特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  11. （１１）界面活性剤を単量体形で加え、さらに、前記組
    成物に重合開始剤を添加することを含み、この重合開始
    剤が前記コアセルベート混合物の処理中に界面活性剤を
    重合するのに十分な量で存在する特許請求の範囲第（１
    ）項記載の方法。
  12. （１２）さらに、哺乳動物に特許請求の範囲第（１）〜
    第（１１）項のいずれかの組成物を経口摂取させること
    からなる哺乳動物の循環系に生理活性化合物を導入する
    工程を含む特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  13. （１３）界面活性剤がたん白質、および／または重合た
    ん白質、リン脂質および／または重合リン脂質、または
    これらの混合物からなる特許請求の範囲第（１２）項記
    載の方法。
  14. （１４）重合リン脂質が重合レシチンである特許請求の
    範囲第（１３）項記載の方法。
  15. （１５）さらに、組成物を乾燥して粉末とする工程を含
    む特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  16. （１６）哺乳動物に特許請求の範囲第（１）〜第（１５
    ）項のいずれかで調製した組成物を経口摂取させること
    によりまたは哺乳動物の循環系と特許請求の範囲第（１
    ）〜第（１５）項のいずれかで調製した組成物の間で流
    体連絡を確立することにより循環容量を増大させるかま
    たは鉄および／または酸素を哺乳動物の循環系に導入す
    る工程を含み、ここで生理活性化合物が酸素および酸素
    溶媒を輸送し放出し得る鉄含有分子から選ばれた化合物
    である特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  17. （１７）酸素を輸送し放出し得る鉄含有分子がヘム、ヘ
    モプロテイン、ヘム−ヘモプロテインコンプレックス、
    ピリドキシル化重合ヘモグロビン、重合ヘモグロビン、
    およびこれらの混合物からなる群より選ばれる特許請求
    の範囲第（１６）項記載の方法。
  18. （１８）生理活性化合物が薬物を含有し、さらに、前記
    組成物を哺乳動物に経口摂取させることによって該薬剤
    を哺乳動物の循環系に導入する工程を含む特許請求の範
    囲第（１）項記載の方法。
  19. （１９）コア物質をコアセルベートマトリックスから調
    製し、このマトリックスをコアセルベートをベースとす
    る膜でカプセル化する特許請求の範囲第（１）項記載の
    方法。
  20. （２０）薬物がインシュリンを含有する特許請求の範囲
    第（１８）項記載の方法。
  21. （２１）薬物が心房性ペプチドを含有する特許請求の範
    囲第（１８）項記載の方法。
  22. （２２）さらに、生理活性化合物を哺乳動物の循環系に
    、前記組成物を哺乳動物の体に注射することによって導
    入する工程を含む特許請求の範囲第（１）項記載の方法
    。
  23. （２３）生理活性化合物をリポソームコア物質中に含有
    させた特許請求の範囲第（１）項により調製した組成物
    。
  24. （２４）生理活性化合物を含有するリポソームが水性コ
    アセルベート系膜内に内包されてリポソームを早期溶解
    から保護している特許請求の範囲第（２３）項記載の組
    成物。
  25. （２５）生理活性化合物を含有しているリポソームを該
    リポソームをコアセルベート系膜内に内包させる前に形
    成し、コアセルベート系膜が水性コロイド富相、水性コ
    ロイド貧相または両相の組合せからなる特許請求の範囲
    第（２４）項記載の組成物。
  26. （２６）２つのコアセルベート相の１相または２相中の
    生理活性化合物がコアセルベートマトリックス中および
    コアセルベート系水相内で粒子として結合しており、さ
    らに、粒子を分離する工程およびヒドロコロイドを粒子
    にコアセルベート混合物の重量基準で２〜２０ｗ／ｖ％
    の量で添加して生理活性化合物を取り巻くゲル状表面を
    形成する工程を含む特許請求の範囲第（１）項記載の方
    法。
  27. （２７）さらに、抗酸化剤を調製中のコアセルベート混
    合物に添加することを含む特許請求の範囲第（１）項記
    載の方法。
  28. （２８）哺乳動物に前記組成物を経口摂取させる工程を
    含む特許請求の範囲第（２６）項記載の方法。
  29. （２９）界面活性剤がたん白質、および／または重合た
    ん白質、リン脂質および／または重合リン脂質、または
    これらの混合物を含有する特許請求の範囲第（２８）項
    記載の方法。
  30. （３０）前記組成物を哺乳動物に経口摂取させることに
    より前記組成物を哺乳動物の循環系に導入する特許請求
    の範囲第（２６）項記載の方法。
  31. （３１）特許請求の範囲第（１）項記載の方法で調製し
    た組成物。
  32. （３２）コアセルベート系膜がコアセルベート混合物か
    らの水性コロイド富相、水性コアセルベート貧相、また
    はこれらの組合せからなる特許請求の範囲第（３１）項
    記載の組成物。
  33. （３３）生理活性化合物が過ハロゲン化化合物である特
    許請求の範囲第（３１）項記載の組成物。
  34. （３４）過ハロゲン化化合物がパーフッ素化炭化水素、
    パーフルオロ沃素化炭化水素、パーフッ素化アミン、パ
    ーフルオロ沃素化アミン、パーフッ素化エーテル、パー
    フルオロ沃素化エーテル、パーフッ素化炭化水素−沃素
    コンプレックス、およびこれらの混合物からなる群から
    選ばれる特許請求の範囲第（３３）項記載の組成物。
  35. （３５）パーハロゲン化化合物がパーフルオロデカリン
    、パーフルオロアイオドデカリン、パーフルオロトリブ
    チルアミン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフ
    ルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルメチルアミン
    、パーフルオロトリメチルビシクロ〔３．３．１〕ノナ
    ン、沃素化パーフルオロデカリン、パーフルオロアイオ
    ダイド、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる
    特許請求の範囲第（３４）項記載の組成物。
  36. （３６）界面活性剤がたん白質、リン脂質またはこれら
    の混合物を含有する特許請求の範囲第（３１）項記載の
    組成物。
  37. （３７）たん白質がアルブミンである特許請求の範囲第
    （３６）項記載の組成物。
  38. （３８）リン脂質がレシチンである特許請求の範囲第（
    ３６）項記載の組成物。
  39. （３９）粉末形である特許請求の範囲第（３１）項記載
    の組成物。
  40. （４０）特許請求の範囲第（３３）項記載の組成物を哺
    乳動物に経口摂取させるか哺乳動物に注入することによ
    り、パーハロゲン化化合物を哺乳動物の循環形に導入す
    る方法。
  41. （４１）哺乳動物に特許請求の範囲第（３３）項記載の
    組成物を経口摂取させることからなり、この組成物が組
    成物の総重量基準で約３０〜約５０ｗ／ｖ％の量で過ハ
    ロゲン化化合物を含有していることを特徴とする哺乳動
    物のカロリー摂取を調整する方法。
  42. （４２）哺乳動物に、生理活性化合物が過ハロゲン化化
    合物と酸素を輸送し放出し得る鉄含有分子および酸素溶
    媒からなる群より選ばれた化合物の組合せである特許請
    求の範囲第（１）項記載の方法により調製された組成物
    を経口摂取させることからなり；前記水性コアセルベー
    ト系が水性コロイド富相、水性コロイド貧相、またはこ
    れらの組合せを含み；コアセルベート相が過ハロゲン化
    化合物と、酸素を輸送し放出し得る鉄含有分子または酸
    素溶媒、またはその組合せを含有していることを特徴と
    する哺乳動物の循環系における酸素含有量を増大させる
    方法。
  43. （４３）酸素を輸送し放出し得る鉄含有化合物がヘム、
    ヘモプロテイン、ヘム−ヘモプロテインコンプレックス
    、ピリドキシル化ヘモグロビン、ピリドキシル化重合ヘ
    モグロビンおよびこれらの混合物からなる群より選ばれ
    る特許請求の範囲第（４２）項記載の方法。
  44. （４４）哺乳動物の体に特許請求の範囲第（４２）項記
    載の組成物を注入することを特徴とする哺乳動物の循環
    系に鉄含有量および／または酸素輸送能力を増大させる
    方法。
  45. （４５）特許請求の範囲第（３３）項記載の組成物を経
    口または注入投与することを特徴とする哺乳動物の循環
    系に対照媒体を導入する方法。
  46. （４６）特許請求の範囲第（３３）項記載の組成物を経
    口または注入投与することからなり、この組成物が調製
    中の組成物に添加した麻酔剤を含有することを特徴とす
    る哺乳動物を麻酔する方法。
  47. （４７）組成物がパーハロゲン化化合物に加えて、さら
    に生理活性化合物を含有する特許請求の範囲第（４０）
    項記載の方法。
  48. （４８）さらに、パーハロゲン化化合物に加えて生理活
    性化合物を含有する特許請求の範囲第（３３）項記載の
    組成物。
  49. （４９）水、界面活性剤、および過ハロゲン化化合物の
    水溶液を２相水性コアセルベート系を形成する条件下で
    混合すること、および生理活性化合物を上記２相の１つ
    または両方と接触させてコアセルベート系水性膜内で粒
    子中に結合した生理活性化合物を包むことを含み、上記
    粒子が１０００ミクロンより小さい粒度を有することを
    特徴とする特許請求の範囲第（４８）項記載の組成物の
    調製方法。
  50. （５０）さらに、生理学的に許容し得るアルコールをコ
    アセルベート混合物に加え、極性下部層、中間層および
    非極性上部層の３層液体を調製し；中間層を他の２層か
    ら分離し；第２の界面活性剤を分離した中間層に加えて
    極性下部層および非極性上部層とを含む第２の２相液体
    を形成し；さらに生理活性化合物を上記第２の２相液体
    から形成させた上記各層の１つまたは両方に加える工程
    を含む特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  51. （５１）第２の２相液を上部極性層と下部非極性層に分
    離し、水不溶性化合物を上部非極性層に添加する特許請
    求の範囲第（５０）項記載の方法。
  52. （５２）生理活性化合物が水溶性であり上記第２の２相
    液体の下部極性層中に含有されている特許請求の範囲第
    （５０）項記載の方法。
  53. （５３）第２の２相液体を下部極性層と上部非極性層に
    分離し、水溶性化合物を第２の下部極性層に添加する特
    許請求の範囲第（５２）項記載の方法。
  54. （５４）さらに、モノグリセライド、ジグリセライド、
    トリグリセライド、およびこれらの混合物からなるグリ
    セリンエステルを含有し、前記生理活性化合物を上記グ
    リセライド中に溶解または分散されている哺乳動物の血
    液流中に導入するための特許請求の範囲第（３１）項記
    載の組成物。
  55. （５５）グリセライドが４〜２４個の炭素原子を有する
    モノまたはジグリセライドである特許請求の範囲第（５
    ４）項記載の組成物。
  56. （５６）グリセライドが８〜１８個の炭素原子を有する
    モノまたはジグリセライドである特許請求の範囲第（５
    ５）項記載の組成物。
  57. （５７）さらに、グリセライド中に生理活性化合物の溶
    解性を増大させ得る有効量の溶解化剤を含有する特許請
    求の範囲第（５４）項記載の組成物。
  58. （５８）溶解化剤が水素添加油または不飽和油である特
    許請求の範囲第（５７）項記載の組成物。
  59. （５９）グリセライドが１〜５０重量％の水素添加油ま
    たは不飽和油を含有する特許請求の範囲第（５４）項記
    載の組成物。
  60. （６０）水素添加油または不飽和油がグリセライドの約
    ５〜約１５重量％の量で存在する特許請求の範囲第（５
    ９）項記載の組成物。
  61. （６１）表面活性剤がリン脂質である特許請求の範囲第
    （５４）項記載の組成物。
  62. （６２）リン脂質がレシチンである特許請求の範囲第（
    ６１）項記載の組成物。
  63. （６３）組成物がリン脂質と界面活性たん白質の２種の
    界面活性剤を含有する特許請求の範囲第（５４）項記載
    の組成物。
  64. （６４）２種の界面活性剤がレシチンとアルブミンを含
    有する特許請求の範囲第（６３）項記載の組成物。
  65. （６５）特許請求の範囲第（３１）項記載のコアセルベ
    ート組成物を哺乳動物の皮ふに局部的に施し；さらに局
    部的に適用した組成物に音波を施して生理活性化合物を
    皮ふ中に導入させることを特徴とする哺乳動物に生理活
    性化合物を投与する方法。
  66. （６６）哺乳動物の組織または器官を特許請求の範囲第
    （３１）項の組成物中に浸漬して上記組織または器官の
    生存能力をこれら組織または器官を哺乳動物に結合させ
    るまで保持することを特徴とする哺乳動物の体外で組織
    または器官を保持する方法。
  67. （６７）コア粒子をコアセルベート系膜によりカプセル
    化し、カプセル化粒子を第２のコアセルベート組成物と
    接触させて粒子上に追加のコアセルベート由来膜を形成
    させる特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
  68. （６８）第２のコアセルベート組成物が１種以上の追加
    の生理活性化合物を含有し、該追加の化合物が最初にカ
    プセル化されたコアセルベートマトリックス内に含有さ
    せた生理活性化合物と同種または異種のものである特許
    請求の範囲第（６８）項記載の方法。
  69. （６９）第２のコアセルベート組成物が第２コアセルベ
    ート組成物の総重量基準で０．１〜５０重量％の追加の
    生理活性化合物を含有する特許請求の範囲第（６８）項
    記載の方法。
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