CN115969807A - 一种含生物活性成分的软胶囊内容物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种含生物活性成分的软胶囊内容物及其制备方法，内容物由以下质量份的各成分组成：活性成分0.003～0.8份、中链甘油三酸酯2～5份、抗氧剂0.2～0.6份、亲水溶剂8～12份、亲水型表面活性剂0.5～1份、亲油溶剂65～75份和亲油型表面活性剂6～8份；内容物为油包水包油型乳化体系，活性成分在内油相，由水相包裹，形成水包油型胶束体系，再与外油相进一步加工形成油包水包油型体系；通过专用的溶剂组合和制剂技术提高了活性成分在体内的吸收利用度和在储存过程的稳定性；该制备方法能有效保证活性成分的混合均匀性、降低过程损耗和降解风险、提高生产质量可靠性的稳定性。

Description

一种含生物活性成分的软胶囊内容物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种含生物活性成分的软胶囊内容物及其制备方法，内容物为油包水包油型乳化体系，稳定性好，溶出度好，制备工艺简单。

背景技术：

软胶囊系指将一定量的液体原料药物直接密封，或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂。常见活性成分如维生素A、维生素D及其衍生物等脂溶性成分，可与适宜的辅料组合成内容物，密封于软质囊材制成软胶囊剂。

维生素A及其衍生物包含：视黄醇、视黄醛、视黄酸、视黄醇醋酸酯和视黄醇棕榈酸酯等。具有促进生长、维持上皮组织如皮肤、结膜、角膜等正常功能的作用。临床用于预防和治疗夜盲症、干眼病、角膜软化症和皮肤粗糙等维生素A缺乏症。

维生素D及其衍生物包含：胆钙化醇、麦角钙化醇、骨化三醇、阿法骨化醇、度骨化醇等。具有促进钙、磷代谢，维持正常骨骼发育、细胞分化等生理功能的作用。临床用于预防和治疗佝偻病、骨软化症、骨质疏松、甲状腺机能减退等。

以上脂溶性活性成分，具有对光、热、氧、酸、碱等不稳定的特性，加工过程需要采取必要措施防止其降解。口服经胃进入小肠，在肠液和胆盐的作用下，通过肠黏膜吸收。在软胶囊剂产品中，内容物的处方组成和制备工艺对活性成分的质量、稳定性、体内吸收起到重要的作用。因此，近年来已上市软胶囊药品在内容物的处方工艺上进行了不断的改良。

中国专利CN114469961A公布的一种维生素A和维生素D软胶囊生产中的溶解混合方法，将失水山梨醇脂肪酸酯加热到60-70℃，加入到食用植物油中，保温搅拌10-20分钟，再加入维生素A、维生素D、糖醇和添加剂，搅拌10-20分钟。食用植物油为玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油的一种。中国专利CN112641752A公布的一种软胶囊及其制备方法和治疗便秘的用途，将处方量的辅酶Q10、维生素D和维生素E加入植物油中，加热搅拌溶解，制得内容物药油，植物油为大豆油、椰子油、橄榄油、亚麻籽油中的一种或多种的组合。中国专利CN1371281A公布的活性型维生素D3类的软胶囊剂，油性溶液基剂选自脂肪酸的甘油脂类、丙二醇脂肪酸二酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、植物油中的至少一种。中国专利CN101703559A公布的一种具有缓解视疲劳功能的药物组合物及其制备方法，将增稠剂与1/3稀释剂混合，70℃水浴加热溶解，胶体磨粉碎10分钟，得混合液1；越橘提取物与1/3稀释剂混合，加入到混合液1中，胶体磨粉碎10分钟，得混合液2；然后将乳化剂、叶黄素、维生素A与剩余的1/3稀释剂混合，加入到混合液2中，胶体磨粉碎10分钟，得内容物药液；稀释剂包括大豆油、丙二醇、麻油、花生油、蓖麻油中的一种或几种，优选大豆油。上述专利均使用加热溶解方式，内容物中的不饱和脂肪酸植物油在加热条件下容易产生过氧化物，影响活性成分的稳定性；使用常见的搅拌溶解方式，存在死角，可能导致微量的活性成分溶解不完全，未研究活性成分在内容物中的混合均匀度；使用不同的内容物组合，但未评价内容物对活性成分溶出释放的影响。

中国专利CN105311037A公布的一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法，维生素D的药物组合物由维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂组成。其中植物油选自花生油、大豆油和橄榄油中的至少一种，非离子表面活性剂选自吐温40、吐温60、吐温80 中的至少一种。吐温类非离子表面活性剂HLB大于10，亲水性较强，会导致活性成分在胃液中溶出，从而酸解破坏；体外溶出度考察选择pH5.6醋酸盐缓冲液为溶出介质，不能代表维生素D在体内吸收环境，考察结果不够充分。

综上所述，虽然现有技术针对维生素A、维生素D及其衍生物等的软胶囊剂进行了改善，但存在解决方式单一，难以兼顾更多，使得处方工艺中仍然存在稳定性和有效性的不足。鉴于上述问题暂未完全解决，亟需提供一种有效性高、稳定性良好、制备工艺简单的，填充在软胶囊剂中的药物组合物及其制备方法。

发明内容：

本发明的目的是为了解决现有技术存在的诸多不足，提供含生物活性成分的软胶囊内容物及其制备方法，适用于维生素A、维生素D及其衍生物等活性成分，选择专用的溶剂组合和制剂技术以提高活性成分在体内的吸收利用度和在储存过程的稳定性；该制备方法可有效保证活性成分的混合均匀性、降低过程损耗和降解风险、提高生产质量可靠性的稳定性。

为了实现上述目的，本发明提供一种含生物活性成分的软胶囊内容物，由如下质量份的各成分组成：

所述内容物为油包水包油型乳化体系；所述活性成分、抗氧剂和中链甘油三酸酯组成内油相；亲水型表面活性剂和亲水溶剂组成水相，水相包裹内油相形成水包油型胶束体系；亲油型表面活性剂和亲油溶剂组成外油相，外油相包封胶束体系形成油包水包油型乳化体系。

本发明所述活性成分为维生素A、维生素D、维生素A的衍生物或维生素D的衍生物中的至少一种。

本发明所述抗氧剂为α-生育酚、3,4-亚甲二氧基苯酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种的组合物。

本发明所述亲水溶剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的组合物。

本发明所述亲水型表面活性剂为水油度(HLB值)高于8的非离子型表面活性剂，优选聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种的组合物。

本发明所述亲油溶剂为三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的一种或几种与棕榈油、椰子油、氢化椰子油、氢化棕榈油中的一种或几种的组合物，最优选为三棕榈酸甘油酯+三硬脂酸甘油酯+棕榈油+椰子油的组合物，其比例关系为12：7.5：28.5：52。

本发明所述亲油型表面活性剂为水油度(HLB值)低于6的非离子型表面活性剂，优选卵磷脂、油酸山梨坦(司盘80)、三油酸山梨坦(司盘85)、油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种的组合物。

本发明还提供含生物活性成分的软胶囊内容物的制备方法，具体步骤如下：

(1)制备内油相：将活性成分和抗氧剂，加入中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，制得内油相；

(2)制备水相：将亲水型表面活性剂和亲水溶剂混合，搅拌溶解，制得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌；在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；

(4)制备外油相：将亲油溶剂和亲油型表面活性剂混合，加热搅拌溶解，得外油相；

(5)制备软胶囊内容物：将步骤(3)制得的胶束加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，外油相包封胶束，得油包水包油型乳液，即为软胶囊内容物。

本发明还提供使用所述软胶囊内容物制备的软胶囊，将所述软胶囊内容物通过软胶囊压制法或滴制法，并定型干燥制得软胶囊产品，制备过程中，内容物的温度控制在35℃～45℃。

本发明所述步骤(2)制得的水相在20℃下动力黏度为150厘泊～420厘泊。

本发明所述步骤(3)所述高剪切分散乳化过程中物料温度控制不超过30℃。

本发明所述步骤(3)制得的胶束直径大小不超过0.01微米。

本发明所述步骤(4)制得的外油相在40℃下动力黏度为10厘泊～38厘泊。

本发明所述步骤(5)所述微射流高压均质机分散过程中物料温度控制在35℃～40℃。

本发明所述步骤(5)制得的乳液中乳滴直径大小不超过5微米。

本发明制备方法中，活性成分、抗氧剂和中链甘油三酸酯的溶解操作，使用行星式真空搅拌方式，该搅拌方式能无接触物料式进行搅拌分散，相较于接触式搅拌方式，可避免物料黏附在搅拌桨上造成损失或混合不均匀等问题；并通过真空去除内源性氧化和隔离外源性氧化的影响，而接触式搅拌方式通常在剧烈搅动的过程，将空气引入混合溶液中造成外源性氧化。

所述维生素A、维生素D及其衍生物(以下称为活性成分)是具有生物活性的脂溶性成分，对光、热、氧、酸、碱等不稳定，需要通过制剂技术防止其降解。活性成分在体内吸收途径复杂，口服经胃进入小肠后，首先在肠液和胆汁的作用下，乳化形成水溶性复合物，然后与肠黏膜上的载脂蛋白组合形成乳糜微粒，最后进入体循环，发挥相应的生物学效应。因此如何改善活性成分稳定性、提高活性成分生物利用度是本申请的关键技术。发明人最终发现解决问题的关键制剂技术主要为油脂组合和胶束体系两大方面。

在油脂组合方面，选择中链甘油三酸酯作为内油相，也是活性成分的直接溶剂。中链甘油三酸脂，系指由天然椰子油提取分离出的辛酸(C₈H₁₆O₂)、癸酸(C₁₀H₂₀O₂)等饱和脂肪酸，与甘油酯化而得的甘油三酯混合物。用做维生素A、维生素D及其衍生物等不稳定活性成分的溶剂时，与富含不饱和脂肪酸的天然油脂相比，能够有效改善溶剂氧化、酸败等导致活性成分降解的问题，具有更良好的稳定性。此外在体内肠道吸收过程，中链甘油三酸脂中的辛酸甘油酯和癸酸甘油酯分子，在脂肪酶作用下易水解，水解产物可直接进入体循环，因此不会和维生素A、维生素D及其衍生物等活性成分竞争胆盐和载脂蛋白，不影响活性成分的吸收速率。

同时选择三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化椰子油、氢化棕榈油组合的亲油溶剂作为外油相。棕榈油和氢化棕榈油主要组成包含十六烷酸和十八烷酸，椰子油和氢化椰子油主要组成包含十二烷酸、十四烷酸和十六烷酸，均属于饱和脂肪酸，不易酸败氧化；几乎不含长链脂肪酸，脂肪酸分子中碳原子数量不超过16，在体内吸收过程，不需要过多消耗胆汁和脂肪酶，配合三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和亲油型表面活性剂，在肠液中可快速自乳化，同时释放内油相，进而使活性成分被吸收。

优选三棕榈酸甘油酯+三硬脂酸甘油酯+棕榈油+椰子油的组合物，其比例关系为12：7.5：28.5：52。该组合物在常温(10～30℃)下为凝固状态，在制成的软胶囊制剂中，作为外油相可以完全包封水相和内油相，一方面可防止水相迁移至软胶囊囊壳，影响囊壳属性，另一方面可以隔绝外源性氧化，保障内油相中活性成分的稳定性。该组合物在近体温(35～40℃)环境下为液体状态，当制成的软胶囊制剂经口服用后，软胶囊囊壳在胃部破裂，胶囊内容物释放接触胃液，外油相快速融化转变为液体状态，不影响胃排空时间，快速进入肠道吸收。

在胶束体系方面，本发明将含有活性成分的内油相与水相经乳化形成水包油型胶束体系，水相优选动力黏度为150厘泊～420厘泊(20℃)的亲水溶剂组合，可以防止胶束聚合，提高胶束体系的稳定性。胶束体系优选胶束直径大小不超过0.01微米，在体内吸收过程，含有活性成分的胶束微粒可迅速在消化液中分散均匀，充分与肠道粘膜上的载脂蛋白接触，组合形成乳糜微粒，吸收进入体循环，发挥相应的生物学效应。超声高剪切分散乳化过程，保持真空条件，能防止气泡混入胶束体系，过程物料温度控制不超过30℃，确保活性成分不被氧化、高温破坏。

软胶囊囊壳一般是由有机高分子囊材和增塑剂组成的致密软质薄膜，具有一定吸湿性，吸湿后或接触亲水溶剂将改变囊壳原有的理化性质，导致软胶囊产品易破裂破损，因此需要置干燥条件下保存防止受潮。本发明中，水包油型胶束体系与外油相进一步加工形成油包水包油型体系。外油相包封水相，防止水相中亲水溶剂直接接触软胶囊囊壳，避免水相对软胶囊稳定性的影响。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

(1)处方组成方面，优选油脂组合；内油相选择中链甘油三酸酯作为活性成分的直接溶剂，能够有效改善溶剂氧化、酸败等导致活性成分降解的问题，保障活性成分稳定性；中链甘油三酸酯不会和活性成分竞争胆盐和载脂蛋白，不影响活性成分在体内的吸收速率。外油相选择三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化椰子油、氢化棕榈油组合的亲油溶剂，属饱和脂肪酸，不易酸败氧化，几乎不含长链脂肪酸，脂肪酸分子中碳原子数量不超过16，在体内吸收过程，不需要过多消耗胆汁和脂肪酶，配合三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和亲油型表面活性剂，在肠液中可快速自乳化释放内油相，加速活性成分的吸收。外油相优选三棕榈酸甘油酯+三硬脂酸甘油酯+棕榈油+椰子油的组合物，其比例关系为12：7.5：28.5：52。该组合物在常温(10～30℃)下为凝固状态，在制成的软胶囊制剂中，作为外油相可以完全包封水相和内油相，一方面可防止水相迁移至软胶囊囊壳，影响囊壳属性，另一方面可以隔绝外源性氧化，保障内油相中活性成分的稳定性；该组合物在近体温(35～40℃)环境下为液体状态，当制成的软胶囊制剂经口服用后，软胶囊囊壳在胃部破裂，胶囊内容物释放接触胃液，外油相快速融化转变为液体状态，不影响胃排空时间，快速进入肠道吸收；

(2)制备工艺方面，由含有活性成分的内油相与水相形成水包油型胶束体系，胶束体系优选胶束直径大小不超过0.01微米。在体内吸收过程，含有活性成分的胶束微粒可迅速在消化液中分散均匀，充分与肠道粘膜上的载脂蛋白接触，组合形成乳糜微粒，吸收进入体循环。此外水包油型胶束体系与外油相进一步加工形成油包水包油型体系，外油相包封水相，防止水相中亲水溶剂直接接触软胶囊囊壳，保障软胶囊产品稳定性。

(3)根据本发明制得的实施例1～5，经模拟体内吸收的溶出曲线对比研究，与已上市产品相比，在模拟胃液酸性条件下未溶出更稳定，在模拟肠液弱碱性条件下可完全溶出，且溶出速率更快。

(4)根据本发明制得的实施例1～5，在稳定性试验下，重点考察产品性状和含量变化，与已上市产品相比更加稳定。

综上，本发明的内容物为油包水包油型体系，活性成分在内油相，由水相包裹，形成水包油型胶束体系，再与外油相进一步加工形成油包水包油型体系，外油相包封水相，防止水相中亲水溶剂直接接触软胶囊囊壳，保障软胶囊产品稳定性；通过专用的溶剂组合和制剂技术提高了活性成分在体内的吸收利用度和在储存过程的稳定性；该制备方法能有效保证活性成分的混合均匀性、降低过程损耗和降解风险、提高生产质量可靠性的稳定性。

附图说明：

图1为本发明实施例1和实施例3所制得产品活性成分胆钙化醇溶出实验结果示意图.

图2为本发明实施例2和实施例4所制得产品活性成分麦角钙化醇溶出实验结果示意图。

图3为本发明实施例3-5所制得产品活性成分视黄醇醋酸酯溶出实验结果示意图。

图4为本发明实施例1和实施例3所制得产品加速稳定性试验胆钙化醇含量考察结果示意图。

图5为本发明实施例1和实施例3所制得产品长期稳定性试验胆钙化醇含量考察结果示意图。

图6为本发明实施例2和实施例4所制得产品加速稳定性试验麦角钙化醇含量考察结果示意图。

图7为本发明实施例2和实施例4所制得产品长期稳定性试验麦角钙化醇含量考察结果示意图。

图8为本发明实施例3-5所制得产品加速稳定性试验视黄醇醋酸酯含量考察结果示意图。

图9为本发明实施例3-5所制得产品长期稳定性试验视黄醇醋酸酯含量考察结果示意图。

具体实施方式：

下面通过具体实施例并结合附图对本发明作进一步说明。

实施例1：

本实施例涉及含生物活性成分的软胶囊内容物，活性成分为维生素D3，内容物由如下质量份的各成分组成：

其中，α-生育酚为抗氧剂，聚乙二醇200、丙二醇和丙三醇为亲水溶剂，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为亲水型表面活性剂，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油和椰子油为亲油溶剂，卵磷脂、油酸山梨坦为亲油型表面活性剂。

利用所述含生物活性成分的软胶囊内容物制备软胶囊的制备工艺如下：

(一)制备软胶囊内容物：

(1)制备内油相：取处方量的胆钙化醇和α-生育酚加至处方量的中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，得内油相；

(2)制备水相：取处方量的聚乙二醇200、丙二醇和丙三醇混合，加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌溶解，得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌；在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；乳化过程中控制物料温度不超过30℃；乳化结束后取样检测胶束直径大小，胶束直径不超过0.01微米；

(4)制备外油相：取处方量的三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油和椰子油，混合，然后加入处方量的卵磷脂和油酸山梨坦，加热至35℃搅拌溶解，得外油相；

(5)将步骤(3)制得的合格物料，加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，得油包水包油型乳液，即为含生物活性成分的软胶囊内容物；分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；乳化结束后取样检测乳滴直径大小，乳滴直径大小不超过5微米。

(二)制备软胶囊：

将上述制得的软胶囊内容物配合明胶胶液，胶液中成分质量比为明胶：甘油：水＝100：42：100，通过软胶囊压制、定型、干燥制得软胶囊产品。

实施例2：

本实施例涉及含生物活性成分的软胶囊内容物，活性成分为维生素D2，内容物由如下质量份的各成分组成：

其中，α-生育酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯为抗氧剂，聚乙二醇400、丙二醇和聚乙二醇600为亲水溶剂，聚山梨酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯为亲水型表面活性剂，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油和椰子油为亲油溶剂，油酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂为亲油型表面活性剂。

利用所述含生物活性成分的软胶囊内容物制备软胶囊的制备工艺如下：

(一)制备软胶囊内容物：

(1)制备内油相：取处方量的麦角钙化醇、α-生育酚和L-抗坏血酸棕榈酸酯，加至处方量的中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，得内油相；

(2)制备水相：取处方量的聚乙二醇400、丙三醇、聚乙二醇600混合，加入处方量的聚山梨酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯，搅拌溶解，得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌；在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；乳化过程中控制物料温度不超过30℃；乳化结束后取样检测胶束直径大小，胶束直径不超过0.01微米；

(4)制备外油相：取处方量的三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油和椰子油混合，加入处方量的油酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂，加热至35℃搅拌溶解，得外油相；

(5)将步骤(3)制得的合格物料，加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，得油包水包油型乳液，即为含生物活性成分的软胶囊内容物；分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；乳化结束后取样检测乳滴直径大小，乳滴直径大小不超过5微米。

(二)制备软胶囊

将上述制得的软胶囊内容物配合明胶胶液，胶液中成分质量比为明胶：甘油：水＝100：42：100，通过软胶囊压制、定型、干燥制得软胶囊产品。

实施例3：

本实施例涉及含生物活性成分的软胶囊内容物，活性成分为维生素D3和维生素A衍生物，内容物由如下质量份的各成分组成：

其中，L-抗坏血酸棕榈酸酯、3,4-亚甲二氧基苯酚为抗氧剂，聚乙二醇600、聚乙二醇200和丙二醇为亲水溶剂，聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为亲水型表面活性剂，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化椰子油为亲油溶剂，油酸聚乙二醇甘油酯、三油酸山梨坦为亲油型表面活性剂。

利用所述含生物活性成分的软胶囊内容物制备软胶囊的制备工艺如下：

(一)制备软胶囊内容物：

(1)制备内油相：取处方量的胆钙化醇、视黄醇醋酸酯、L-抗坏血酸棕榈酸酯和3,4-亚甲二氧基苯酚，加至处方量的中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，得内油相；

(2)制备水相：取处方量的聚乙二醇600、聚乙二醇200、丙二醇混合，加入处方量的聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌溶解，得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌，在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；乳化过程中控制物料温度不超过30℃；乳化结束后取样检测胶束直径大小，胶束直径不超过0.01微米；

(4)制备外油相：取处方量的三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化椰子油混合，加入处方量的油酸聚乙二醇甘油酯、三油酸山梨坦，加热至35℃搅拌溶解，得外油相；

(5)将步骤(3)制得的合格物料，加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，得油包水包油型乳液，即为含生物活性成分的软胶囊内容物；分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；乳化结束后取样检测乳滴直径大小，乳滴直径大小不超过5微米。

(二)制备软胶囊

将上述制得的软胶囊内容物配合明胶胶液，胶液中成分质量比为明胶：甘油：水＝100：42：100，通过软胶囊压制、定型、干燥制得软胶囊产品。

实施例4：

本实施例涉及含生物活性成分的软胶囊内容物，活性成分为维生素D2和维生素A衍生物，内容物由如下质量份的各成分组成：

其中，3,4-亚甲二氧基苯酚为抗氧剂，丙三醇、聚乙二醇400为亲水溶剂，聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为亲水型表面活性剂，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化棕榈油为亲油溶剂，油酸聚乙二醇甘油酯、油酸山梨坦为亲油型表面活性剂。

利用所述含生物活性成分的软胶囊内容物制备软胶囊的制备工艺如下：

(一)制备软胶囊内容物：

(1)制备内油相：取处方量的麦角钙化醇、视黄醇醋酸酯和3,4-亚甲二氧基苯酚，加至处方量的中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，得内油相；

(2)制备水相：取处方量的丙三醇、聚乙二醇400混合，加入处方量的聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌溶解，得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌，在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；乳化过程中控制物料温度不超过30℃；乳化结束后取样检测胶束直径大小，胶束直径不超过0.01微米；

(4)制备外油相：取处方量的三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油、氢化棕榈油混合，加入处方量的油酸聚乙二醇甘油酯、油酸山梨坦，加热至35℃搅拌溶解，得外油相；

(5)将步骤(3)制得的合格物料，加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，得油包水包油型乳液，即为含生物活性成分的软胶囊内容物；分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；乳化结束后取样检测乳滴直径大小，乳滴直径大小不超过5微米。

(二)制备软胶囊

将上述制得的软胶囊内容物配合明胶胶液，胶液中成分质量比为明胶：甘油：水＝100：42：100，通过软胶囊压制、定型、干燥制得软胶囊产品。

实施例5：

本实施例涉及含生物活性成分的软胶囊内容物，活性成分为维生素A衍生物，内容物由如下质量份的各成分组成：

其中，α-生育酚、3,4-亚甲二氧基苯酚为抗氧剂，丙二醇、聚乙二醇600为亲水溶剂，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80为亲水型表面活性剂，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油为亲油溶剂，油酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂为亲油型表面活性剂。

利用所述含生物活性成分的软胶囊内容物制备软胶囊的制备工艺如下：

(一)制备软胶囊内容物：

(1)制备内油相：取处方量的视黄醇醋酸酯、α-生育酚和3,4-亚甲二氧基苯酚，加至处方量的中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器，搅拌溶解，得内油相；

(2)制备水相：取处方量的丙二醇、聚乙二醇600混合，加入处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯80，搅拌溶解，得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌，在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；乳化过程中控制物料温度不超过30℃；乳化结束后取样检测胶束直径大小，胶束直径不超过0.01微米；

(4)制备外油相：取处方量的三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕榈油、椰子油混合，加入处方量的油酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂，加热至35℃搅拌溶解，得外油相；

(5)将步骤(3)制得的合格物料，加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，得油包水包油型乳液，即为含生物活性成分的软胶囊内容物；分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；乳化结束后取样检测乳滴直径大小，乳滴直径大小不超过5微米。

(二)制备软胶囊

将上述制得的软胶囊内容物配合明胶胶液，胶液中成分质量比为明胶：甘油：水＝100：42：100，通过软胶囊压制、定型、干燥制得软胶囊产品。

实施例6：

本实施例涉及实施例1-5制得的软胶囊中活性成分的溶出性能研究实验。选择市售维生素D3软胶囊(下称市售品1)、维生素D2软胶囊(下称市售品2)、维生素AD软胶囊(下称市售品3)、维生素A软胶囊(下称市售品4)作为对比例，其中市售品软胶囊的内容物由活性成分的大豆油或花生油混合溶液构成，市售品软胶囊的囊壳由明胶、甘油、水组成，市售品3和市售品4中维生素A为视黄醇醋酸酯，与本发明实施例1～5制得的产品，进行模拟体内吸收的溶出曲线对比研究。实验方法为：使用《欧洲药典》10.0“2.9.42.Dissolution TestFor Lipophilic Solid Dosage Forms”中流通池装置，在开环8ml/min流速下，首先在人工胃液介质中溶出120分钟，然后切换人工肠液介质继续溶出至结束，过程中定时检测活性成分的溶出度。

维生素D3的溶出实验选择实施例1、实施例3和市售品1、市售品3作对比，结果如表1和图1所示。

维生素D2的溶出实验选择实施例2、实施例4和市售品2作对比，结果如表2和图2所示。

视黄醇醋酸酯的溶出实验选择实施例3-5和市售品3-4作对比，结果如表3和图3所示。

表1活性成分胆钙化醇溶出曲线研究结果

从表1可以看出：120分钟之前，实施例1和实施例3中均未检测到胆钙化醇，说明实施例1和实施例3的活性成分在人工胃液中未溶出，而市售品1和市售品3检测到少量胆钙化醇，说明市售品1和市售品3的活性成分在人工胃液中出现溶出现象，溶出将导致活性成分在酸性条件下降解；120分钟之后，在人工肠液中实施例1和3在210分钟时几乎完全溶出，而市售品1和3在210分钟时仍未完全溶出，说明本发明实施例1和实施例3的活性成分在人工肠液中的溶出速度相比于市售品1和3溶出更快。

表2活性成分麦角钙化醇溶出曲线研究结果

从表2可以看出：120分钟之前，实施例2和4均未检测出麦角钙化醇，说明实施例2和实施例4的活性成分在人工胃液中未溶出，而市售品2检测出少量麦角钙化醇，说明市售品2的活性成分在人工胃液中出现溶出现象，溶出将导致活性成分在酸性条件下降解；120分钟，在人工肠液中，实施例2和4的麦角钙化醇在210分钟时几乎完全溶出，而市售品2在210分钟时仍未完全溶出，说明实施例2和实施例4的活性成分在人工肠液中的溶出速度相比于市售品2溶出更快。

图1活性成分视黄醇醋酸酯溶出曲线研究结果

从表3可以看出：120分钟之前，实施例3-5和市售品3-4均未检测出视黄醇醋酸酯；120分钟，在人工肠液中实施例3、4、5的视黄醇醋酸酯在210分钟时几乎完全溶出，市售品3-4在210分钟时仍未完全溶出；说明实施例3-5中的活性成分在人工肠液中的溶出速度相比于市售品3和4溶出更快。

以上结果表明，本发明实施例制得的产品在模拟胃液酸性条件下未溶出活性成分，更稳定，在模拟肠液弱碱性条件下可完全溶出活性成分，且溶出速率比市售品更快，有利于肠道吸收。

实施例7：

本实施例涉及实施例1-5制得的软胶囊中活性成分的稳定性研究实验，稳定性实验包括加速稳定性实验和长期稳定性实验。选择实施例7中的市售品1～4，与本发明实施例1～5制得的产品，分别在加速稳定性和长期稳定性试验下考察6个月。稳定性试验参照《中国药典》2020年版四部“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，其中加速稳定性试验条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％，长期稳定性试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％。稳定性试验考察时间为6个月，分别于0、3、6月取样，对活性成分含量进行检测。

维生素D3的稳定性实验选择实施例1、实施例3和市售品1、市售品3作对比，结果如表4和图4-5所示。

维生素D2的稳定性实验选择实施例2、实施例4和市售品2作对比，结果如表5和图6-7所示。

维生素A醋酸酯的稳定性实验选择实施例3-5和市售品3-4作对比，结果如图8-9和表6所示。

表2稳定性试验胆钙化醇含量考察结果

从表4可以看出，在加速稳定性实验和长期稳定性实验中，在6个月时，实施例1和实施例3中的胆钙化醇含量与实验前相比无明显变化；而市售品1和市售品3中的胆钙化醇的含量明显降低，尤其在加速稳定性实验中，含量呈明显下降趋势。说明本发明实施例1和实施例3的产品稳定性优于市售品1和市售品3。

表5稳定性试验麦角钙化醇含量考察结果

从表5可以看出，在加速稳定性实验和长期稳定性实验中，6个月时，实施例2和实施例4中的麦角钙化醇含量与实验前相比无明显变化；而市售品2中的麦角钙化醇的含量明显降低，尤其在加速稳定性实验中，含量呈明显下降趋势。说明本发明实施例2和实施例4的产品稳定性优于市售品2。

表3稳定性试验视黄醇醋酸酯含量考察结果

从表6可以看出，在加速稳定性实验和长期稳定性实验中，6个月时，实施例-5中的视黄醇醋酸酯含量与实验前相比无明显变化；而市售品3-4中的视黄醇醋酸酯的含量明显降低，尤其在加速稳定性实验中，含量呈明显下降趋势。说明本发明实施例3-5的产品稳定性优于市售品3-4。

以上结果表明，本发明实施例1-5制得产品在稳定性实验中活性成分含量均无明显变化；市售品经加速稳定性试验后活性成分含量呈明显下降趋势。因此通过稳定性试验比较，本发明实施例1-5制得的产品稳定性优于市售品。

Claims (10)

1.一种含生物活性成分的软胶囊内容物，其特征在于，内容物由以下质量份的各成分组成：活性成分0.003～0.8份、中链甘油三酸酯2～5份、抗氧剂0.2～0.6份、亲水溶剂8～12份、亲水型表面活性剂0.5～1份、亲油溶剂65～75份和亲油型表面活性剂6～8份。

2.根据权利要求1所述含生物活性成分的软胶囊内容物，其特征在于，所述内容物为油包水包油型乳化体系；所述活性成分、抗氧剂和中链甘油三酸酯组成内油相；亲水型表面活性剂和亲水溶剂组成水相，水相包裹内油相形成水包油型胶束体系；亲油型表面活性剂和亲油溶剂组成外油相，外油相包封胶束体系形成油包水包油型乳化体系。

3.根据权利要求1所述含生物活性成分的软胶囊内容物，其特征在于，所述活性成分为维生素A、维生素D、维生素A的衍生物或维生素D的衍生物中的至少一种；所述抗氧剂为α-生育酚、3,4-亚甲二氧基苯酚、L-抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种的组合物。

4.根据权利要求1所述含生物活性成分的软胶囊内容物，其特征在于，所述亲水溶剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种的组合物；所述亲水型表面活性剂为水油度高于8的非离子型表面活性剂。

5.根据权利要求1所述含生物活性成分的软胶囊内容物，其特征在于，所述亲油溶剂为三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的一种或几种与棕榈油、椰子油、氢化椰子油、氢化棕榈油中的一种或几种的组合物；所述亲油型表面活性剂为水油度低于6的非离子型表面活性剂。

6.一种如权利要求1所述含生物活性成分的软胶囊内容物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(1)制备内油相：将活性成分和抗氧剂溶解在中链甘油三酸酯中，制得内油相；

(2)制备水相：将亲水型表面活性剂和亲水溶剂混合，搅拌溶解，制得水相；

(3)制备水包油型胶束：将步骤(1)制得的内油相缓慢加至步骤(2)制得的水相中，室温下边加边搅拌；在真空条件下，进行超声高剪切分散乳化，得水包油型胶束；

(4)制备外油相：将亲油溶剂和亲油型表面活性剂混合，加热搅拌溶解，得外油相；

(5)制备软胶囊内容物：将步骤(3)制得的胶束加至步骤(4)制得的外油相中，通过微射流高压均质机分散均匀，外油相包封胶束，得油包水包油型乳液，即为软胶囊内容物。

7.根据权利要求6所述含生物活性成分的软胶囊内容物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体溶解过程为：将活性成分和抗氧剂加入中链甘油三酸酯中，使用行星式真空搅拌器进行搅拌溶解。

8.根据权利要求6所述含生物活性成分的软胶囊内容物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)所述高剪切分散乳化过程中物料温度控制不超过30℃；制得的胶束直径大小不超过0.01微米。

9.根据权利要求6所述含生物活性成分的软胶囊内容物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)所述微射流高压均质机分散过程中物料温度控制在35℃～40℃；制得的乳液中乳滴直径大小不超过5微米。

10.由如权利要求1-5任一所述软胶囊内容物制备的含生物活性成分的软胶囊。

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