CN103432097A

CN103432097A - 二羟二丁基醚自乳化软胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN103432097A
Application number: CN2013103706040A
Authority: CN
Inventors: 田大丰; 唐世军; 刘冰
Original assignee: LIAONING COTECH BIO-GEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: LIAONING COTECH BIO-GEN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-08-23
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2013-12-11

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及二羟二丁基醚自乳化软胶囊及其制备方法，所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊是由二羟二丁基醚、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和的搅拌的情况下，在体内自发乳化形成粒子小于5μm的乳滴，其中二羟二丁基醚、助乳化剂、乳化剂的比例为20%-80%～10%-40%～10%-40%。其中添加抗氧剂以提高制剂的化学稳定性。本发明能提高口服二羟二丁基醚的生物利用度，且成本低，工艺简单。

Description

二羟二丁基醚自乳化软胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种二羟二丁基醚自乳化软胶囊的其制备方法。

背景技术

二羟二丁基醚，国外首先由法国Laphal大药厂研制成功并投放市场，属于胆汁分泌双相促进剂，被称之为“高效理想的真正的利胆剂”，推广到临床后迅速在西欧、非洲、东南亚、台湾等四十五个国家和地区应用。积累了丰富的实验数据及临床应用资料，其迅速而确切、广泛的药效，受到了国内外医学界的好评。

该药具有利胆、消炎、排石、解痉、护肝、降脂的作用。可以促进胆汁迅速、强烈、持久地分泌。十二指肠引流（插管）测定，证实其具有泌胆作用，用药后10-20分钟起效，30-60分钟后达到泌胆高峰，胆汁量较用药前增加。持续时间长达180分钟以上。而这种利胆作用又是非常专一的，两倍于阈值的剂量仍不影响其它生理功能。

肝胆道疾病主要病理生理基础为胆道的炎症和水肿，尤其是较小胆管及毛细胆管，严重者形成毛细胆管炎性梗阻，甚至影响肝细胞的分泌功能，产生黄疸，外科手术的取石只能解决较大胆道的梗阻，而对毛细胆管的炎性水肿则无改善作用，该药能有效地减轻炎性水肿及其所致的胆汁返流，从而恢复了胆道的肠道的畅通，从而起到了消炎利胆、祛黄的作用、改善了由此而引起的一系列临床症状。

由于高效的泌胆汁作用，胆道系统内胆汁不断更新，使成胆石系数降低，结石不易形成，胆酸的增加使胆固醇酯化增加，减少了胆固醇结石的产生。另处，通过其利胆作用，对胆道系统的机械冲刷，使泥沙样结石及术后残留结石的排出有较好效果。

二羟二丁基醚为无色油状物，在非极性溶剂中稳定，由消化道到血液中，以二羟二丁基醚的形式起作用。

而人体内脂肪的消化吸收分为消化过程和吸收过程。消化是吸收的前提，脂肪（甘油三酯）必须被消化降解为甘油一酯和脂肪酸（长链脂肪酸）才能被吸收，甘油三酯如果不被降解为甘油一酯和脂肪酸，即使被胆汁酸乳酸化或其他乳化剂乳化，依然不能被机体吸收。另外，肠道中混合微团的形成必须有胆汁酸盐的存在，并且当混合微团中的胆汁酸盐被小肠细胞识别后，甘油一酯、脂肪酸、溶血卵磷酯均被吸收，而胆汁酸盐不被吸收，重新进入肠道发挥生理作用。

由此可见，二羟二丁基醚在体内吸收需要进一步乳化形成乳滴才能进入人体内，而患有胆道疾病的患者往往胆汁分泌不足，影响药物的乳化，从而影响药物的吸收。

自乳化药物传递系统（Self-emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS）由油相、表面活性剂（Surfactant, SA）、助表面活性剂（Cosurfactant, CoSA）组成，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜（通常指37 ℃）及温和搅拌的情况下，自发乳化形成乳剂。

至今国外已成功上市了3 种SEDDS 药物，分别是环孢霉素A （最初产品Sandimmune.，之后改进型Sandimmun Neoral.）、利托那韦（Ratonavir， Norvir）、沙奎那韦（Saquinavir，Fortovas）等。自乳化给药系统的优点：增加难溶性药物的溶解度；保护易氧化药物、不稳定药物；药物存在于这些微小的微乳液滴中，快速分布于整个胃肠中，药物在油/ 水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收，从而提高了药物的生物利用度。

发明内容

本发明的目的是提供一种二羟二丁基醚自乳化软胶囊及其制备方法，它采用自乳化技术将二羟二丁基醚制成自乳化软胶囊，将药物包裹在乳滴中可以改善溶出。制剂在胃肠道中形成高度分散的乳滴，产生较大的比表面积，从而改善药物的生物利用度。为了提高制剂的化学稳定性，在处方中添加了抗氧剂。

本发明的技术方案为：一种二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其各个组分重量百分比：其中二羟二丁基醚、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为20%-80% ～ 10%-40% ～ 10%-40%，还含有抗氧剂，抗氧剂用量为处方量的0-0.02%。

其中，二羟二丁基醚在处方组成中既是主药也是油相。

为了达到好的乳化效果，通常采用30% 以上的乳化剂，一般使用一种乳化剂或者两种乳化剂的混合物。以下是制备自乳化制剂常用的一些乳化剂：选自Ophase 31 （液态卵磷脂）、Cremophor EL( 聚氧乙烯蓖麻油)、LabrafacCM 10 ( 椰子油C8/C10 聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 1944 CSD( 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯)、Labrafil M 2125 CS （主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯）、Tagat TO （聚氧乙烯（25）甘油三油酸酯）、Tween 80 （聚氧乙烯（20）山梨醇油酸酯）、Labrasol（聚乙二醇-8- 甘油辛酸/ 癸酸酯）、Cremophor RH40 （聚氧乙烯氢化蓖麻油）、SolutolHS15 （聚乙二醇硬脂酸酯）、F68 （泊洛沙姆188）、Gelucire 44/14 （聚乙二醇月桂酸甘油酯）等。

SEDDS 中的助乳化剂，它既有亲水性也有亲油性。助乳化剂有助于活性成分形成均匀的乳剂和保持乳剂在贮存过程中的稳定性。可作为口服SEDDS 助表面活性剂（助乳化剂）的物质有：乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇(PEG)、乙二醇单乙基醚(Transcutol)、二甲基异山梨酯等。

本发明的二羟二丁基醚自乳化软胶囊还可以添加抗氧剂，抗氧剂为dl-α- 生育酚（维生素E）丁基羟基茴香醚(BHA)、而丁基羟基甲苯(BHT)、特丁基对苯二酚(TBHQ) 中的一种或数种，其用量为其总质量的0-0.02%。

本发明采用自乳化技术将二羟二丁基醚制成自乳化胶囊，口服给药后可迅速形成乳，并且能有效保护药物在胃肠的稳定性，提高其胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度。

与二羟二丁基醚现有的剂型相比，本发明所述的乳化软胶囊具有诸多优点：( 一)促进药物的吸收，提高了口服制剂的生物利用度；( 二) 显著的提高了二羟二丁基醚的溶出度；( 三)使用方便，病人依从性好。

为了证实本发明的优越性，本发明对制备的二羟二丁基醚自乳化胶囊进行了Beagle 犬体内药动学试验。Beagle 犬体内药动学试验表明自制二羟二丁基醚自乳化胶囊与国外二羟二丁基醚软胶囊(保胆健素) 相比，提高了其达峰浓度和生物利用度。

具体实施方式

实施例1 ：

处方组成如下：（g）

二羟二丁基醚 500

SolutolHS15 200

泊洛沙姆188 20

丙二醇 60

维生素E 50

共制成1000 粒软胶囊

制备工艺：二羟二丁基醚自乳化软胶囊：称取适量的二羟二丁基醚，加入处方量的SolutolHS15，泊洛沙姆188，丙二醇，在30℃，30 r.min^-1 恒温水浴中搅拌60min，使药物充分溶解并分散均匀。再加入抗氧剂搅拌均匀，压制成胶囊。

实施例2 ：

处方组成如下：（g）

二羟二丁基醚 500

Tween80 120

Transcutol 30

维生素E 50

共制成1000 粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例3 ：

处方组成如下：（g）

二羟二丁基醚 500

CremophorRH40 240

Transcutol 50

维生素E 50

共制成1000 粒软胶囊

制备工艺同例1。

实施例4 ：

处方组成如下：（g）

二羟二丁基醚 500

CremophorRH40 200

Labrasol 50

维生素E 50

共制成1000 粒软胶囊

制备工艺同例1。

Claims

1.一种二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于该制剂包括主药、乳化剂、助乳化剂，其特征在于：其中二羟二丁基醚、助乳化剂、乳化剂和油相的比例为20%-80% ～ 10%-40% ～ 10%-40%，还含有抗氧剂，抗氧剂用量为处方量的0-0.02%。

2.根据权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于：二羟二丁基醚、助乳化剂、乳化剂的比例为20%-80% ～ 10%-40% ～ 10%-40%。

3.根据权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于：所述的助乳化剂为既有亲水性也有亲油性的助乳化剂，选自丙二醇、异丙醇、甘油糖醛、聚乙二醇、乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯或者上述的混合物。

4.根据权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于：油相是链长在C8 ～ C10 之间的中等链长脂肪酸甘油酯，所述的油相选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯：丙二醇（90:10）、椰子油C8/C10 甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10 丙二醇双酯、椰子油C8/C10 甘油三酯、辛酸癸酸三酰甘油、纯化乙酰化的单甘油酯、含90%亚油酸甘油酯的纯化向日葵单甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酸、聚乙二醇月桂醇甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种。

5.根据权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于：所述的乳化剂采用高HLB 的非离子化乳化剂，选自液态卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10 聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯（25）甘油三油酸酯、聚氧乙烯（20）山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8- 甘油辛酸/ 癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯。

6.根据权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊，其特征在于，所述的抗氧剂为dl-α- 生育酚、丁基羟基茴香醚、而丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚中的一种或几种。

7.一种如权利要求1 所述的二羟二丁基醚自乳化软胶囊的制备方法，其特征在于：称取二羟二丁基醚、乳化剂和助乳化剂，在25-40℃，条件下搅拌均匀,使各成分分散均匀，再加入抗氧剂搅拌均匀，压制成软胶囊。

8.根据权利要求7 所述的制备方法，其特征在于，所述的二羟二丁基醚、乳化剂和助乳化剂，在环境温度和温和的搅拌的情况下，自发乳化水包油型乳剂，粒径在5μm以下。