CN115177614A - 正丁基苯酞的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种正丁基苯酞的应用，包括使用正丁基苯酞以提供一种用于诱导干细胞分化成脂肪细胞的组合；使用正丁基苯酞于制造一组成物的用途，其中该组成物用于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、及／或降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量；以及使用正丁基苯酞于制造一医药组成物的用途，其中该医药组成物用于预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及／或降低个体的肝损害。
Description
技术领域
本发明关于正丁基苯酞的应用，尤其是使用正丁基苯酞以诱导干细胞分化成类棕色脂肪细胞及其相关应用，包括：使用正丁基苯酞于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、及/或降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量的应用；以及使用正丁基苯酞于预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及/或降低个体的肝损害的应用。
背景技术
白色脂肪是由白色脂肪细胞所组成，故呈现白色外观，其形态上包含单一且大颗的脂肪滴，主要功能为储存能量。棕色脂肪则由含有大量粒线体的棕色脂肪细胞所组成，故其主要功能为能量代谢。棕色脂肪细胞中的解耦联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)表现量也较高，可于粒线体解耦合呼吸链中通过电子传递链而进行氧化作用、但无法进行磷酸化作用，故不产生ATP，此一反应会促使养分及氧气的消耗，但过程中所释放的自由能是以热的形式散失。已知规律运动及冷刺激皆可促进脂肪棕化作用，刺激能量消耗并减少体内脂肪，且有许多文献证实，脂肪棕化作用除了可以应用在肥胖治疗之外，棕色脂肪组织在老化、病原感染、发炎反应、心脏疾病、癌症、神经退化性疾病也扮演重要的角色。因此，虽然研究已知可通过细胞输注的方式将棕色脂肪细胞注射至动物体内，但业界仍致力于开发有效促进动物体内的脂肪褐变的方法、以及可有效解决棕色脂肪细胞取得不易的问题的方法。
根据统计，身体质量指数(BMI)大于或等于30的人几乎都有脂肪肝。然而，若生活形态不健康或腹部脂肪过多，即使BMI正常，也可能是脂肪肝的高危险群。过去几乎只有酗酒才会得到的脂肪肝，但在现代人饮食失调、缺乏运动的生活习惯下，脂肪肝已成为21世纪的流行病。调查结果显示，必须至少减去9％体重，方可改善非酒精性脂肪肝的组织形态。于此，市面上虽有许多标榜可达到减重或控制体重目的的药物，但这些药物大多是借由增加饱足感、抑制食欲或是抑制脂肪吸收等机制来达到减重目的，通常伴随许多副作用，例如头痛、低血糖、便秘、失眠、油便等，甚至会增加心脏病及中风的风险。因此，持续开发副作用低且可有效抗预防肥胖与其相关的代谢症候群的方法或药物有其必要性。
全球约有四分之一的成人患有非酒精性脂肪肝，且非酒精性脂肪肝会演变成慢性肝病，严重受脂肪侵袭的肝脏会发生非酒精性脂肪肝炎，进而增加发展成肝纤维化、肝硬化及肝癌的可能，最终走向肝病末期而必须进行肝脏移植手术。在日本，脂肪肝为肝硬化、肝癌等相关肝脏疾病最主要的因素。根据统计，预估2027年在美国、日本、欧洲五国(英国、法国、德国、意大利、西班牙)被诊断出非酒精性脂肪肝炎的人口将会达到1800万人次。然而，一般生活方式干预措施(例如日常饮食限制或增加运动量)很难被确实执行，一旦不能维持即无法达成对脂肪肝的有效控制及改善。除了日常饮食限制或增加运动量，减肥手术是治疗非酒精性脂肪肝的另一种方法，但有研究发现，在肥胖症患者进行减肥手术后，脂肪肝的患病率更高，且手术后罹患脂肪肝的患者当中有12％在晚期甚至发生肝脏纤维化。
由于美国食品药物管理局至今尚未核准任何治疗非酒精性脂肪肝的药物上市，而是针对不同阶段病征投予以下10类药物：抗氧化剂(如维他命E、谷胱甘肽、熊去氧胆酸)、过氧化物酶体增殖物活化受体促进剂(如吡格列酮、苯扎贝特、非诺贝特、沙罗格列扎)、糖尿病药物、降血脂药物(如依泽替米贝、Pemafibrate、Aramchol)、高血压药物(如血管张力素II型受体拮抗剂)、FXR(Farnesoid X-receptor)配体(如奥贝胆酸)、抗发炎药物(如Pentoxifylline)、抗细胞凋亡药物(如Selonsertib)、肠道菌、抗纤维化药物(如Cenicriviroc)。然而，上述针对非酒精性脂肪肝的临床试验药物或多或少均有副作用。举例言之，利用维他命的抗发炎效果虽可改善非酒精性脂肪肝炎，但却会增加前列腺癌与出血的风险；吡格列酮虽可通过调控萄萄糖及脂质代谢进而改善脂肪肝损伤、胰岛素亢进、增加肝脏相关酵素，但在临床试验中却有增加受试者体重3至5公斤、心脏受损、骨质流失、增加膀胱癌风险等强烈副作用；FXR配体促进剂奥贝胆酸虽可改善肝纤维化，但伴随搔痒及血脂异常。因此，业界仍致力于开发脂肪肝及相关肝病变(肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌)的治疗药物及治疗方法的研究。
发明内容
正丁基苯酞为一种小分子化合物，本案发明人研究发现，对于经高脂饲料诱导出肥胖的小鼠投予正丁基苯酞，可提供以下效果：(1)抑制体重增加；(2)减少皮下脂肪及内脏脂肪堆积；(3)促进白色脂肪转换成棕色脂肪；(4)降低小鼠血液中三酸甘油酯、葡萄糖及总胆固醇的含量；(5)降低低密度胆固醇含量、动脉粥状硬化指数、心血管风险指数及三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)；(6)降低肝损伤指数(丙胺酸氨基转移酶、天门冬胺酸转胺酶)；(7)提升抗氧化活性指标(SOD、CAT及GPx)；(8)提升氧气消耗率及能量消耗率；以及(9)减少脂质油滴积累在肝细胞。另外通过细胞实验发现，正丁基苯酞处理可提供以下效果：(1)抑制脂肪细胞的油滴积累；(2)降低脂肪细胞的三酸甘油酯含量；(3)降低肝细胞的脂肪含量；以及(4)减少脂质油滴积累在肝细胞。
因此，本发明的一个目的，在于提供一种使用正丁基苯酞于制造一组成物的用途，其中该组成物用于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、及/或降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量。较佳地，该组成物是一医药组成物、食品组成物或饲料组成物。更佳地，该食品组成物是一健康食品、保健食品、机能性食品、营养补充品或特殊营养食品。
本发明的另一个目的，在于提供一种使用正丁基苯酞于制造一医药组成物的用途，其中该医药组成物用于预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及/或降低个体的肝损害。其中，所涉与肥胖相关的代谢症候群较佳是糖尿病、脑血管疾病、心血管疾病、高血压及肾病变的至少一种，所涉脂肪肝是非酒精性脂肪肝，所涉肝病变是肝脏纤维化、肝硬化、肝炎或肝癌，且所涉肝损害是肝组织损害及肝功能损害的至少一种。
本发明的又一个目的，在于提供一种组合，其包含：(1)一诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分；以及(2)正丁基苯酞。其中，所涉诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分选自以下群组：地塞米松(dexamethasone)、胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，IBMX)、罗格列酮(rosiglitazone)、去氧羟四环素(doxycycline)、三碘甲状腺素(triiodothyronine，T3)、吲哚美辛(indomethacin)、转铁蛋白(transferrin)、硒(selenium)及前述的组合。
附图说明
图1所示为“标准饲料”组、“高脂饲料”组、“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠于饲养期间(第1至24周)的体重变化的曲线图，其中，“标准饲料”组及“高脂饲料”组小鼠分别喂食标准饲料及高脂饲料；“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠除了喂食高脂饲料，另外通过管喂分别给予80毫克/公斤及200毫克/公斤的正丁基苯肽；
图2所示为上述各组小鼠于饲养期间的食物摄取量变化的曲线图；
图3所示为上述各组小鼠于饲养期间最后一日的体型外观的照片图；
图4所示为上述各组小鼠的食物转化效率的柱形图；
图5所示为上述“高脂饲料”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠于24小时期间的氧气消耗量(VO2)；
图6所示为上述“高脂饲料”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠于24小时期间的二氧化碳呼出量(VCO2)；
图7所示为上述“高脂饲料”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠于24小时期间的能量消耗；
图8所示为上述“高脂饲料”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠于24小时期间的呼吸交换率；
图9所示为上述各组小鼠的皮下脂肪组织(左上两条)、附罩脂肪组织(左下两条)、心脏(右上)、肝脏(右边中间)、肾脏(右下)外观的照片图；
图10所示为上述各组小鼠的皮下脂肪重量的柱形图；
图11所示为上述各组小鼠的附罩脂肪重量的柱形图；
图12所示为上述各组小鼠的肝脏重量的柱形图；
图13所示为上述各组小鼠的血液中葡萄糖含量的柱形图；
图14所示为上述各组小鼠的血液中三酸甘油酯含量的柱形图；
图15所示为上述各组小鼠的血液中总胆固醇含量的柱形图；
图16所示为上述各组小鼠的血液中低密度胆固醇含量的柱形图；
图17所示为上述各组小鼠的血液中低密度与高密度胆固醇比值的柱形图；
图18所示为上述各组小鼠的动脉粥状硬化指数的柱形图；
图19所示为上述各组小鼠的心血管风险指数的柱形图；
图20所示为上述各组小鼠的三酸甘油酯-葡萄糖指数的柱形图；
图21所示为上述各组小鼠的丙胺酸转胺酶活性的柱形图；
图22所示为上述各组小鼠的天门冬胺酸转胺酶活性的柱形图；
图23所示为上述各组小鼠的超氧化物歧化酶活性的柱形图；
图24所示为上述各组小鼠的过氧化氢酶活性的柱形图；
图25所示为上述各组小鼠的麸胱甘肽过氧化物酶活性的柱形图；
图26所示为上述各组小鼠的肝脏组织切片染色结果的照片图；
图27所示为上述各组小鼠的皮下脂肪组织切片染色结果的照片图；
图28所示为上述各组小鼠的附罩脂肪组织切片染色结果的照片图；
图29所示为脂肪干细胞(即，“未分化”组)、以及“分化”组、“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”与“分化+NBP(50微克/毫升)组”细胞的红油染色结果的照片图，其中，“分化”组细胞是将脂肪干细胞培养于脂向分化培养基中14天而获得，“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”及“分化+NBP(50微克/毫升)组”细胞与“分化”组细胞的区别仅在于培养至第8天时于培养基中额外添加不同浓度的正丁基苯肽；
图30所示为上述“未分化”组、“分化”组、“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”及“分化+NBP(50微克/毫升)组”细胞在进行红油染色之后，于490奈米(nm)波长下的相对吸光值的柱形图；
图31所示为上述各组细胞中的油滴增加百分比；
图32所示为上述各组细胞中的三酸甘油酯含量；
图33所示为肝细胞在经过不同处理后的细胞形态的照片图。
具体实施方式
本发明的详细技术内容及部分具体实施方案将描述于以下内容中，以供本发明所属领域普通技术人员据以明了本发明的特征；但是，在不背离本发明精神下，本发明还可以多种不同形式的方案来实践，不应将本发明保护范围解释为限于说明书所具体陈述的内容。
除非文中有另外说明，于本说明书中(尤其是在权利要求书中)所使用的“一”、“该”及类似用语应理解为包含单数及复数形式；所谓“个体”是指人类或非人的哺乳动物(例如：狗、猫)。
正丁基苯酞具有神经保护作用，且经中国国家食品药品监督管理局已核准为缺血性脑中风的临床用药。本案发明人研究发现，对于经高脂饲料诱导出肥胖的小鼠投予正丁基苯酞，可提供以下效果：(1)抑制体重增加；(2)减少皮下脂肪及内脏脂肪堆积；(3)促进白色脂肪转换成棕色脂肪；(4)降低小鼠血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量；(5)降低低密度胆固醇含量、动脉粥状硬化指数、心血管风险指数、及三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)；(6)降低肝损伤指数(丙胺酸氨基转移酶、天门冬胺酸转胺酶)；(7)提升抗氧化活性指标(SOD、CAT及GPx)；(8)提升氧气消耗率及能量消耗率；以及(9)减少脂质油滴积累在肝细胞。另外通过细胞实验发现，正丁基苯酞处理可提供以下效果：(1)抑制脂肪细胞的油滴积累；(2)降低脂肪细胞的三酸甘油酯含量；(3)降低肝细胞的脂肪含量；以及(4)减少脂质油滴积累在肝细胞。
因此，本发明是关于正丁基苯酞的应用，尤其是使用正丁基苯酞以诱导干细胞分化成类棕色脂肪细胞及其相关应用，包括：使用正丁基苯酞以提供一种用于诱导干细胞分化成脂肪细胞的组合；使用正丁基苯酞于制造一组成物的用途，其中该组成物用于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、及/或降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量；以及使用正丁基苯酞于制造一医药组成物的用途，其中该医药组成物用于预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及/或降低个体的肝损害。
本发明所述的正丁基苯酞为一种小分子化合物，其可以由芹菜籽萃取、纯化而得，也可以由商业上购得或通过已知的合成方法制备而得。根据本发明所提供的组成物可以为医药组成物、食品组成物或饲料组成物。
于根据本发明的应用中，所述与肥胖相关的代谢症候群的例子包括：糖尿病、脑血管疾病、心血管疾病、高血压及肾病变；所涉脂肪肝的例子包括：非酒精性脂肪肝；所涉肝病变的例子包括：肝脏纤维化、肝硬化、肝炎及肝癌；且所涉肝损害的例子包括：肝组织损害及肝功能损害。
根据本发明所提供的医药组成物可用于全身性投药或局部性投药，且可通过各种药物传递系统(drug delivery system，DDS)进行传递，适宜的药物传递系统包括口服药物传递系统(oral drug delivery system)、经皮药物传递系统(transdermal drugdelivery system)、注射药物传递系统(injectable drug delivery system)、吸入性药物传递系统(inhalation drug delivery system)以及经黏膜药物传递系统(transmucosaldrug delivery system)等。举例言之，但不以此为限，根据本发明所提供的医药组成物可以借由微脂体(liposome)、微胶囊(microcapsule)、奈米微粒(nanoparticle)、微针(microneedle)等系统进行传递，以达到提高生物利用率、控制药物释放速度、针对病灶精准投药、减少药物副作用等效果。
根据本发明所提供的医药组成物可呈现任何适宜的形式，并无特殊限制，端视所欲的用途而呈现对应的适宜剂型。举例言之，但不以此为限，该医药组成物可以口服、经皮(例如贴片、软膏等)、静脉注射(包含点滴输注及快速注射)、肌肉注射、皮下注射、动脉注射、腹腔注射、皮下植入、组织间植入、经呼吸道(例如喷剂、鼻滴剂等)、经黏膜(例如口溶锭等)的投药方式施用至有需要的个体上。视使用形式及用途而定，可选用医药上可接受的载剂以提供该医药组成物，其中，该载剂为本领域已知可采用的，包括赋形剂、稀释剂、辅助剂、安定剂、吸收促进剂、崩散剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、黏合剂、结合剂、增黏剂、分散剂、悬浮化剂、润滑剂、吸湿剂等。
以口服剂型为例，可利用任何适宜的方法，将该医药组成物以适于口服投药的剂型提供，其中，适于口服的液态剂型包括糖浆剂、口服液、悬浮液、酏剂等，适于口服的固态剂型则包括粉剂、颗粒剂、口含锭、糖衣锭、肠溶锭、咀嚼锭、发泡锭、膜衣锭、胶囊剂、长效缓释锭等。于根据本发明所提供的医药组成物中，可含有任何不会不利地影响正丁基苯酞的所欲效益的医药上可接受的载剂。举例言之，但不以此为限，前述液态剂型的医药上可接受的载剂的例子包括：水、食盐水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其类似物、油(例如橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、玉米油、及胚芽油)、甘油、聚乙二醇、及前述的组合；前述固态剂型的医药上可接受的载剂的例子则包括：纤维素、淀粉、高岭土(kaolinite)、膨润土(bentonite)、柠檬酸钠、明胶、琼脂、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻胶、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、硬脂酸钙(calcium stearate)、及前述的组合。
于上述适于经皮投药的剂型中，可含有任何不会不利影响本发明医药组成物所含正丁基苯酞的所欲效益的医药上可接受的载剂，例如：水、矿物油、丙二醇、聚氧化乙烯、液体石蜡脂、去水山梨醇单硬脂酸酯及聚山梨醇酯60。可利用任何适宜的方法，将该医药组成物以适于经皮投药的剂型提供，例如以乳液、乳霜、油状物、凝胶(例如水凝胶)、膏状物(例如分散膏、软膏)、洗剂、喷雾剂、及贴片(例如微针贴片)等形式提供，但不以此为限。
于上述适于注射的针剂或点滴剂中，则可于根据本发明所提供的医药组成物中含有一种或多种例如等张溶液、盐类缓冲液(如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)、增溶剂、乳化剂、5％糖溶液、以及其他载剂等成分，以静脉输注液、乳剂静脉输注液、干粉注射剂、悬液注射剂或干粉悬液注射剂等剂型提供该医药组成物。或者，可将该医药组成物制备成一注射前固体，并于投予至有需要的个体之前，将该注射前固体溶于其他溶液或悬浮液中或将其乳化，以提供所欲的注射剂。
至于适于皮下植入、或组织间植入的剂型，则可于本发明所提供的医药组成物中另含有一种或多种例如赋形剂、安定剂、缓冲剂、以及其他载剂等成分，以例如晶片(wafer)、锭剂、丸剂、胶囊等剂型提供，从而得以将该医药组成物植入一个体中，以缓慢且持续的释放所含正丁基苯酞至投药部位周围的组织，达到局部稳定高剂量的效果。举例言之，但不以此为限，可于本发明所提供的医药组成物中含有一生物可相容聚合物，使医药组成物呈一供皮下植入、或组织间植入的晶片剂型。前述生物可相容聚合物可以由商业上购得或通过已知的合成方法制备而得。举例言之，可以由双(对羧基苯氧基)丙烷与癸二酸所提供的聚酸酐(例如『p(CPP-SA)共聚物』)作为该生物可相容聚合物。
有关经呼吸道投药的医药组成物，视需要地，可使用任何适宜的方法将该医药组成物气雾化，以利该医药组成物进入呼吸道中。举例言之，但不以此为限，该医药组成物可通过雾化器(nebulizer)、或加压容器而施用(例如鼻喷剂)。或者，可将该医药组成物制备成一鼻滴剂。
至于经黏膜投药的医药组成物，则可于根据本发明所提供的医药组成物中含有一种或多种穿透剂、界面活性剂、黏度调节剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、渗透压调节剂、以及其他载剂等成分，以口溶锭、塞剂、鼻喷剂、鼻滴剂等剂型提供该医药组成物。
视需要地，也可于根据本发明所提供的医药组成物中进一步含有适宜用量的添加物，例如可提高该组成物于使用时感受的调色剂、着色剂等，以及可改善该组成物组的稳定性及储存性的缓冲剂、保存剂、防腐剂、抗菌剂、抗真菌剂等。
根据本发明所提供的食品组成物可为饮品、固态食品或半固态食品，且可以健康食品、保健食品、机能性食品、营养补充品或特殊营养食品的形式提供。举例言之，但不以此为限，该食品组成物可为乳制品、肉类加工品、面包类、面食品、饼干、冰品、口含锭、胶囊、果汁类、茶类、气泡水、酒精饮料、运动饮料、营养饮料等产品。较佳地，该食品组成物以健康食品或保健食品的形式提供。
此外，视使用形式及需求而定，可于根据本发明所提供的食品组成物中含有任何适宜的食品添加物。举例言之，可采用的食品添加物包括但不限于，保存剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、漂白剂、保色剂、膨胀剂、营养添加剂、着色剂、调味剂(例如：甜味剂)、黏稠剂、结着剂、食品工业用化学药品、乳化剂、以及品质改良用、酿造用及食品制造用剂。
可于根据本发明所提供的健康食品、保健食品、机能性食品、营养补充食品或特殊营养食品的外包装上标示建议使用量、使用标准及条件、或与其他食品或医药共同服用的建议事项，以利使用者在无医师、药师或相关执事人员指导下自行服用而无安全疑虑。
视使用形式及需求而定，除了植物性蛋白(例如粉碎或破碎的小麦、大麦、玉米等)、动物性蛋白(例如血粉、肉粉、鱼粉等)、植物性脂肪、及动物性脂肪以外，可于根据本发明所提供的饲料组成物中添加有机酸、磷酸盐、矿物质、维生素、胺基酸等各种辅助组分、以及保存剂、防腐剂、抗流感剂、抗氧化剂、抗真菌剂、抗微生物剂、营养补充剂、生长促进剂及消化-吸收促进剂的至少一种。根据本发明所提供的饲料组成物也可用作饲料添加剂，与其他组分一起使用。
此外，可于根据本发明所提供的饲料组成物中含有任何适宜的溶解促进剂、缓冲剂、稀释剂、分散剂、界面活性剂、黏度调节剂、黏合剂、稳定剂以及润滑剂，以将该饲料组成物配制成例如水溶液、悬浮液、乳液等可注射制剂、胶囊、颗粒或片剂。根据本发明所提供的饲料组成物也可与无毒性的载体结合，而将该饲料组成物制备成速释(immediate-release)配方或缓释(sustained-release)配方的施用形式。视使用形式及用途而定，可选用任何适宜的可食用载剂以提供该饲料组成物。举例言之，但不以此为限，前述可食用载剂的例子包括：糖及其衍生物(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇)、淀粉(例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素及衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基纤维素)、蛋白质衍生物(例如玉米蛋白、明胶)、以及合成聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮)。
根据本发明所提供的饲料组成物可应用于动物的饮食，即包括哺乳动物及家禽的许多动物的饲料。所述饲料组成物可用于例如猪、牛、羊等商业上重要的哺乳动物、例如大象、骆驼等动物园的动物或例如狗、猫等家畜。商业上重要的家禽可包括鸡、鸭、鹅等。根据本发明所提供的饲料组成物理想地将具有欲投予的动物所喜爱的口味、口感及/或香味，以便易于经口投予该饲料组成物。
根据本发明所提供的医药组成物、食品组成物及饲料组成物皆可以视需要另外含一种或多种其他活性成分，以进一步加强该组成物的功效或增加制剂配方的运用灵活性与调配度，只要该其他活性成分对本发明组成物所含正丁基苯酞的效益没有不利的影响即可。
于根据本发明所提供的医药组成物、食品组成物或饲料组成物中，以该组成物的总重量计，正丁基苯酞的含量为至少约0.0001、0.0002、0.0003、0.0004、0.0005、0.001、0.0015、0.002、0.0025、0.003、0.0035、0.004、0.0045、0.005、0.0055、0.006、0.0065、0.007、0.0075、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量％，且其含量可为自前述数值的任意两者选择的范围，例如：约0.0001重量％至约90重量％、约0.001重量％至约25重量％、约0.01重量％至约10重量％、约0.01重量％至约5重量％、约0.05重量％至约1重量％、及约0.05重量％至约0.5重量％。
根据本发明所提供的医药组成物、食品组成物、及饲料组成物可以一日一次、一日多次、或数日一次等不同频率施用，端视投予个体的需求、年龄、体重、及健康况状及施用目的而异。也可视实际应用需求调整根据本发明所提供的医药组成物、食品组成物、及饲料组成物中的正丁基苯酞的含量，例如：调整至每日应服用或外用的量。
根据本发明所提供的套组可有效解决棕色脂肪细胞取得不易的问题，于该套组中，(1)作为第一组分的诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分与(2)作为第二组分的正丁基苯酞通常分开包装、各自储存于不同的容纳空间(例如塑胶袋、塑胶瓶、玻璃瓶、安瓿(ampoule))中，该两组分可各自分开运送或销售，也可组合成套一起配送与销售。此外，该套组可另外包含一使用说明书，以利使用者在使用时根据其中所拟定的程序与流程，于现场才混合各成分以进行处理及施用。
于根据本发明所提供的套组中，适用为第一组分以诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分的例子包括：地塞米松(dexamethasone)、胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，IBMX)、罗格列酮(rosiglitazone)、去氧羟四环素(doxycycline)、三碘甲状腺素(triiodothyronine，T3)、吲哚美辛(indomethacin)、转铁蛋白(transferrin)、硒(selenium)、及前述的组合。于根据本发明应用的部分具体实施方案中，所述诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分是地塞米松、胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、及罗格列酮的一种或多种。
于根据本发明的套组中，有关正丁基苯酞的来源以及种类，均如上述的说明。
现以下列实施例进一步例示说明本发明。其中这些实施例仅提供作为说明，而非用以限制本发明的保护范围。本发明保护范围如权利要求书所示。
实施例
于以下实施例中，所使用的物料及器材如下：
1.C57BL/6J小鼠(平均体重：24至29克)：购自NLAC(https://www.nlac.narl.org.tw/)。
2.标准饲料：购自LabDiet(Missouri，USA)；产品编号：#5001；热量：3.02千卡路里/克，其中13.496％的卡路里来自脂肪。
3.高脂饲料：购自Research Diets(New Jersey，USA)；产品编号：D12451；热量：4.7千卡路里/克，其中45％的卡路里来自脂肪。
4.正丁基苯酞(3-N-butylphthalide，NBP)：购自Toronto Research Chemicals(TRC)；产品编号：B693850。
5.超氧化物歧化酶(SOD)试剂套组(Superoxide dismutase assay kit)：购自Cayman；产品编号：706002。
6.过氧化氢酶试剂套组(catalase assay kit)：购自Cayman；产品编号：707002。
7.麸胱甘肽试剂套组(glutathione assay kit：购自Cayman；产品编号：703002。
8.脂肪干细胞：购自ATCC；编号：PCS-500-011TM。
9.基础培养基(basic medium)：KSFM(Keratinocyte serum free medium)培养液(购自Gibco；产品编号：17005042)，每500毫升添加25毫克的牛脑垂体萃取物(bovinepituitary extract，BPE)、2.5微克的人类表皮生长因子重组蛋白(EGF HumanRecombinant Protein)、10％(v/v)胎牛血清(Gibco，Grand Island，USA)、及1％(v/v)青霉素/链霉素溶液。
10.脂向分化培养基(differentiation medium)：DMEM(Dulbecco′s modifiedEagle′s medium)培养液(购自Gibco；产品编号：11965092)，于其中添加10％(v/v)胎牛血清(Gibco，Grand Island，USA)、1％(v/v)青霉素/链霉素溶液、1微莫耳浓度(μM)的地塞米松(dexamethasone)、0.5毫莫耳浓度(mM)的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine，IBMX)、170奈莫耳浓度(nM)的胰岛素、700奈克/毫升的去氧羟四环素(doxycycline)、及0.5微莫耳浓度的罗格列酮(rosiglitazone)。
11.油红染剂：购自Sigma aldrich；产品编号：O1391-250ML。
12.小鼠肝细胞：购自ATCC；编号：CRL-2254TM。
13.DMEM/F12培养液：购自Gibco；产品编号：11320033。
实施例1：动物实验
1-1.动物模型的建立
将C57BL/6J小鼠随机分成四组(每组10只)，分别以如下条件进行饲养(维持25℃室温环境及12小时白天黑夜循环，食物与饮用水在实验过程中无限提供给实验动物使用)：
(1)“标准饲料”组(也称“对照组”)：喂食正常饲料，历时24周。
(2)“高脂饲料+低剂量正丁基苯酞”组(也称“NBP(80毫克/公斤)组”)：喂食高脂饲料24周，且于最后的8周(即，第17至24周)当中，每天额外管喂一次含有正丁基苯酞的橄榄油(正丁基苯酞的剂量：80毫克/公斤体重)。
(3)“高脂饲料+高剂量正丁基苯酞”组(也称“NBP(200毫克/公斤)组”)：喂食高脂饲料24周，且于最后的8周(即，第17至24周)当中，每天额外管喂一次含有正丁基苯酞的橄榄油(正丁基苯酞的剂量：200毫克/公斤体重)。
(4)“高脂饲料”组：喂食高脂饲料24周，且于最后的8周(即，第17至24周)当中，每天额外管喂一次橄榄油(所投予的橄榄油体积与喂食正丁基苯酞的组别相同)。
1-2.体重、摄食量、体型的观察
于实施例1-1的饲养过程中，每周测量记录一次小鼠的体重及食物摄取量变化，并于最后一日以拍照方式记录小鼠的体型。前述体重、摄食量及体型的观察结果分别示于图1至图3。其后，以公式A计算各组小鼠于实验流程中的平均体重增加量(average bodyweight gain)，其中，起始体重为第1周的体重平均值，最终体重则为第24周的体重平均值。接着，再以公式B计算各组小鼠的食物功效比(food efficiency ratio；也称食物转换效率)，结果示于图4。
公式A：平均体重增加量(克)＝最终体重(克)-起始体重(克)。
公式B：
由图1及图3可知，相比于“标准饲料”组，“高脂饲料”组小鼠的体重明显较高且体型明显比较庞大；然而，相比于“高脂饲料”，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的体重明显较低且体型明显较瘦小。此外，由图4可知，相比于“高脂饲料”组，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的食物转换效率皆明显量较低。前述结果显示，正丁基苯酞可有效抑制体重增加、抑制肥胖。
1-3.氧气消耗及二氧化碳呼出的纪录
于实施例1-1的饲养过程中，实验动物先置放于饲养笼适应24小时，同样维持25℃室温环境及12小时白天黑夜循环，食物与饮用水在实验过程中无限提供给实验动物使用，接着利用CLAMS(Columbus Instruments)纪录实验动物的氧气消耗量(VO2)、二氧化碳呼出量(VCO2)、能量消耗、热量产生、呼吸交换率(或称“气体交换率”)等基本代谢参数，历时24时。结果示于图5至图8。
由图5至图7可知，相比于“高脂饲料”组，“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠具有较高的氧气消耗量(图5)、二氧化碳呼出量(图6)及能量消耗(图7)。此外，由图8可说明，正丁基苯酞提升气体交换量及能量消耗并非因为小鼠过度呼吸频率造成，显示“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠体内有较高的代谢能量产生。前述结果显示，正丁基苯酞可提升氧气消耗率及能量消耗率。相对于白色脂肪，类棕色脂肪细胞/棕色脂肪细胞具有较大的氧气消耗率及能量消耗率，因此，由前述实验结果可知，投予正丁基苯酞应可提高动物体内的棕色脂肪的比例。
1-4.样本采集及观察
于完成实施例1-2的拍照记录后，使小鼠空腹12小时，再将小鼠麻醉，并采集小鼠血液静置于血清管中30分钟后进行离心(4℃、3000rpm、15分钟)，接着将上清液(此为血液样本)转移至微量离心管冻于-80℃保存，供后续实验分析。
于完成上述血液样本采集后，将小鼠牺牲，取下其皮下脂肪组织、附罩脂肪组织、肝脏、肾脏及心脏，拍照成像，结果示于图9；测量并记录各组小鼠的皮下脂肪组织、附罩脂肪组织及肝脏的平均重量，结果示于图10至图12；以及将所采集的脏器保存于-80℃下，供后续实验分析。
由图9至图12可知，相比于“标准饲料”组，“高脂饲料”组小鼠的皮下及内脏(附罩、肝脏、肾脏等)有大量的白色脂肪堆积，且肝脏的颜色明显较白、重量明显较高；然而，相比于“高脂饲料”，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的皮下及内脏脂肪堆积的情形皆明显改善，且肝脏颜色与重量也回复到与“标准饲料”组相当。前述结果显示，正丁基苯酞可有效减少皮下脂肪及内脏脂肪堆积，尤其可以降低个体的肝脂肪含量，具有预防或改善脂肪肝的效果。
1-5.血液生化值分析
取实施例1-4所提供的各组小鼠的血液样本，以SYSMEX K-1000及TOSHIBATBA200FA全自动血液分析仪进行检测，分析小鼠血液中葡萄糖、三酸甘油酯(TG)、总胆固醇(TC)与高密度胆固醇(HDL-C)的含量、以及丙胺酸转胺酶(aspartate aminotransferase，AST)活性与天门冬胺酸转胺酶(alanine aminotransferase，ALT)的活性。其后，以公式C计算各组小鼠的低密度胆固醇(LDL-C)的含量，再进一步算出低密度与高密度胆固醇比值。此外，以公式D计算各组小鼠的动脉粥状硬化指数(atherogenic index)，以公式E计算各组小鼠的心血管风险指数，并以公式F计算各组小鼠的三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)。前述葡萄糖、三酸甘油酯、总胆固醇与低密度胆固醇的含量的结果示于图13至图16，低密度与高密度胆固醇比值、动脉粥状硬化指数、心血管风险指数、与三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)的结果示于图17至图20，丙胺酸转胺酶(AST)活性与天门冬胺酸转胺酶(ALT)活性则示于图21及图22。
公式C：低密度胆固醇＝总胆固醇-高密度胆固醇-(三酸甘油酯/5)。
公式D：
公式E：
公式F：
由图13至图20可知，相比于“标准饲料”组，“高脂饲料”组小鼠的血液中葡萄糖、三酸甘油酯、总胆固醇与低密度胆固醇的含量、低密度与高密度胆固醇比值、动脉粥状硬化指数、心血管风险指数、三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)皆明显较高；然而，相比于“高脂饲料”，“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的前述数值皆明显较低，甚至与“标准饲料”组相当或低于“标准饲料”组。前述结果显示，正丁基苯肽可降低血液中葡萄糖、三酸甘油酯、总胆固醇与低密度胆固醇的含量、动脉粥状硬化指数、心血管风险指数及三酸甘油酯-葡萄糖指数(TyG)，而可用于预防与肥胖相关的代谢症候群。
已知丙胺酸转胺酶(AST)及天门冬胺酸转胺酶(ALT)均为胺基酸代谢酵素，广泛地存在心脏、肝脏、骨骼肌、肾脏及脑中，当脏器中的细胞受到损伤，AST及ALT会释放至血液中。因此，AST及ALT的活性可作为前述这些脏器的损伤指标，用以监测内脏损伤的情形，活性越高表示内脏受损越严重。其中，ALT在肝脏中含量较多，活性越高表示肝脏受损越严重。由图21及图22可知，相比于“标准饲料”组，“高脂饲料”组小鼠的血液中的丙胺酸转胺酶(AST)活性与天门冬胺酸转胺酶(ALT)活性皆明显较高；然而，相比于“高脂饲料”，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的丙胺酸转胺酶(AST)活性与天门冬胺酸转胺酶(ALT)活性皆明显较低，甚至与“标准饲料”组相当。前述结果显示，正丁基苯肽可改善脂肪肝引起的肝病变、降低个体的肝损害。
1-6.肝脏样本分析
已知超氧歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)及谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GPx)皆为相当重要的抗氧化酵素，超氧歧化酶(SOD)可将活性含氧物(Reactive oxygen species，ROS)转变成反应性较低的H2O2，再由过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽过氧化酶(GPx)转变为氧气及水。
为了解正丁基苯肽对小鼠肝脏脂质过氧化、氧化压力及抗氧化能力的影响，取实施例1-4所提供的各组小鼠的肝脏样本，浸于0.5毫升PBS中进行均质，将均质后的样本放置于离心机中离心(4℃、3500rpm、15分钟)，将上清液样本转移至微量离心管后，分别以市售的超氧化物歧化酶试剂套组、过氧化氢酶试剂套组、麸胱甘肽试剂套组，依使用者操作手册进行分析。结果示于图23至图25。
由图23至图25可知，相比于“标准饲料”组，“高脂饲料”组小鼠的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及麸胱甘肽过氧化物酶的活性皆明显下降；然而，相比于“高脂饲料”，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及麸胱甘肽过氧化物酶的活性皆明显提升。前述结果显示，正丁基苯肽可有效提高肝脏抗氧化活性。
1-7.皮下与内脏脂肪组织的切片染色分析
取实施例1-4所提供的各组小鼠的肝脏样本、及皮下与附罩脂肪组织样本，经福马林固定后，再以石蜡包埋，并进行切片。对前述切片进行苏木素-伊红染色(hematoxylin-sosin stain，H&E stain)染色，以观察各组小鼠的肝脏组织的细胞形态，并将结果示于图26(肝脏组织)、图27(皮下脂肪)及图28(附罩脂肪)。
由图26至图28可知，“高脂饲料”组小鼠的肝脏组织、及皮下与附罩脂肪组织主要是由单一且大型的白色脂肪细胞所组成，“NBP(80毫克/公斤)”组及“NBP(200毫克/公斤)”组小鼠的肝脏组织、及皮下与附罩脂肪组织则类似“标准饲料”组，具有多粒小型脂肪滴的棕色脂肪细胞形态。前述结果显示，正丁基苯酞确实可有效将高脂饮食所诱导的小鼠皮下及内脏白色脂肪转换成棕色脂肪细胞，具有促进脂肪褐变(Browning)的效果。
实施例2：脂肪细胞实验
2-1.细胞前培养
于37℃、5％二氧化碳下，将脂肪干细胞培养于基础培养基中，每2至3天更换一次培养基，待细胞长至90％满后，于显微镜下观察前述经前培养的细胞形态并拍照，结果示于图29(未分化)。
2-2.细胞的分化
取实施例2-1所提供的经前培养的脂肪干细胞，于37℃、5％二氧化碳下，置于脂向分化培养基中进行培养，历时7天，其后将细胞分成四组，并分别以如下培养基培养各组细胞，历时7天，使脂肪干细胞分化成脂肪细胞：
(1)“分化”组：脂向分化培养基。
(2)“分化+NBP(2微克/毫升)组”：添加有正丁基苯肽的脂向分化培养基，其中正丁基苯肽于培养基中的浓度为2微克/毫升。
(3)“分化+NBP(10微克/毫升)组”：添加有正丁基苯肽的脂向分化培养基，其中正丁基苯肽于培养基中的浓度为10微克/毫升。
(4)“分化+NBP(50微克/毫升)组”：添加有正丁基苯肽的脂向分化培养基，其中正丁基苯肽于培养基中的浓度为50微克/毫升。
2-3.红油染色
以油红染剂分别对实施例2-1所提供的脂肪干细胞(未分化)、以及实施例2-2所提供的“分化”组、“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”与“分化+NBP(50微克/毫升)组”的细胞进行脂肪滴染色后，于显微镜下观察各组细胞形态并拍照，结果也示于图29。接着，测量各组细胞在490奈米(nm)波长下的吸光值，并量化成相对吸光值，结果示于图30。
另一方面，分别对实施例2-1所提供的脂肪干细胞(未分化)、以及实施例2-2所提供的“分化”组、“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”与“分化+NBP(50微克/毫升)组”细胞中的油滴及三酸甘油酯进行量化，结果分别示于图31及图32。
由图29至图32图可知，未经正丁基苯肽处理的“分化”组细胞有高量的油滴堆积以及三酸甘油酯；然而，相比于“分化”组细胞，经正丁基苯肽处理的“分化+NBP(2微克/毫升)组”、“分化+NBP(10微克/毫升)组”与“分化+NBP(50微克/毫升)组”细胞的油滴推积及三酸甘油酯含量皆明显减少。前述结果说明，正丁基苯肽可以有效抑制脂肪细胞的油滴积累、降低脂肪细胞中三酸甘油酯含量。
实施例3：肝细胞实验
将小鼠肝细胞分成三组，并分别进行下处理：
(1)“未诱导”组：于37℃、5％二氧化碳下，将细胞培养于DMEM/F12培养液中，历时24小时。
(2)“脂肪酸诱导”组：比照“未诱导”组进行，但于培养基中添加脂肪酸以诱导小鼠肝细胞内油滴形成。
(3)“脂肪酸诱导+正丁基苯肽”组：比照“脂肪酸诱导”组进行，但于培养基中进一步添加正丁基苯肽，其中正丁基苯肽于培养基中的浓度为20微克/毫升。
其后，以油红染剂分别对上述三组细胞进行脂肪滴染色，并于显微镜下观察各组细胞形态及拍照，结果示于图33。由图33可知，相比于未经正丁基苯肽处理的“脂肪酸诱导”组细胞，“脂肪酸诱导+正丁基苯肽”组细胞中的油滴明显减少。此结果说明，正丁基苯肽可以有效降低肝细胞的脂肪含量、减少脂质油滴积累在肝细胞。
由上述实施例的结果可知，正丁基苯肽可用于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、总胆固醇及低密度胆固醇的含量、预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及/或降低个体的肝损害。
Claims (10)
1.一种使用正丁基苯酞于制造一组成物的用途，其特征在于，其中该组成物用于抑制白色脂肪堆积、促进白色脂肪转换成棕色脂肪、抑制体重增加、抑制肥胖、降低个体的肝脂肪含量、降低肝细胞的脂肪含量、提高肝脏抗氧化活性、及／或降低血液中三酸甘油酯、葡萄糖、及总胆固醇的含量。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，其中该组成物是一医药组成物、食品组成物或饲料组成物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，其中该食品组成物是一健康食品、保健食品、机能性食品、营养补充品或特殊营养食品。
4.一种使用正丁基苯酞于制造一医药组成物的用途，其特征在于，其中该医药组成物用于预防或治疗肥胖、预防与肥胖相关的代谢症候群、预防或治疗脂肪肝、改善脂肪肝引起的肝病变、及／或降低个体的肝损害。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，其中该与肥胖相关的代谢症候群选自以下的至少一种：糖尿病、脑血管疾病、心血管疾病、高血压及肾病变。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，其中该脂肪肝是非酒精性脂肪肝。
7.如权利要求4所述的用途，其特征在于，其中该肝病变是肝脏纤维化、肝硬化、肝炎或肝癌。
8.如权利要求4所述的用途，其特征在于，其中该肝损害是肝组织损害及肝功能损害的至少一种。
9.一种组合，其特征在于，其包含：
一诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分；以及
正丁基苯酞。
10.如权利要求9所述的组合，其特征在于，其中该诱导干细胞分化成脂肪细胞的成分选自以下群组：地塞米松、胰岛素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、罗格列酮、去氧羟四环素、三碘甲状腺素、吲哚美辛、转铁蛋白、硒及前述的组合。
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| CN202110354354.6A Pending CN115177614A (zh) | 2021-04-01 | 2021-04-01 | 正丁基苯酞的应用 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115177614A (zh) |
Citations (6)
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-
2021
- 2021-04-01 CN CN202110354354.6A patent/CN115177614A/zh active Pending
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