CN109789079A

CN109789079A - 局部减肥美容处理

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Publication number: CN109789079A
Application number: CN201780059517.XA
Authority: CN
Inventors: P·门顿
Original assignee: Sederma SA
Current assignee: Sederma SA
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-25
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2037-09-25
Also published as: FR3056401A1; WO2018060148A1; EP3519061B1; CN109789079B; EP3519061A1; FR3056401B1

Abstract

至少一种烷基苯酞或包含所述至少一种烷基苯酞作为主要成分的植物提取物用于局部美容减肥处理的用途。根据本发明，特别地可以使用芹菜种子的CO₂超临界提取物，其包含瑟丹酸内酯(sedanenolide)作为主要烷基苯酞。

Description

局部减肥美容处理

技术领域

本发明涉及用于脸部和/或身体的局部减肥非治疗性美容处理。

涉及化妆品、卫生和个人护理以及皮肤药学工业。

背景技术

使用减肥局部护理是美丽的剪影和/或和谐的脸部轮廓的审美追求的重要手段，并且因此总是需要适用于局部化妆品使用的新活性剂，特别是分子和植物提取物，其能够减少和/或防止局部难看的脂肪簇的出现，例如珠粒、陷窝、蜂窝织炎或所谓的“橘皮状”皮肤特征。

哺乳动物能量平衡中占主导地位的脂肪组织由细胞外基质、致密的毛细血管网和特定细胞(脂肪细胞)组成。其发展的特征在于皮下组织的所有组分的改变，在更浅表层中有反应。因此观察到真皮厚度增加，可能是由于流体充血和脂肪小叶的浸润使真皮/皮下结合处变形。正是这种肥胖自身呈现为珠粒和凹陷的轮廓和外观的变化，或多或少是难看的，并且有时呈现出“橘皮状皮肤”的外观。

脂肪组织的重量发展是脂质能量储备的直接镜像，其中涉及许多机制，尤其是脂肪细胞大小和数量增加的机能。

成熟脂肪细胞被设计成构成身体能量储备，由多个系统(特别是激素系统)严密控制。这种分化的细胞失去了分裂能力，可以通过增加以甘油三酯形式储存的脂肪量(脂肪生成)，或通过导致脂肪酸和甘油和/或甘油单酯和/或二酯释放的机制反向调动这种储存的脂肪(脂解作用)，来增加其储存能力。在正常情况下，脂肪生成和脂肪分解之间存在平衡，以确保脂肪量的稳定。如果由于各种原因，这两种机制之间存在不平衡，甘油三酯就会在脂肪细胞中积聚。

存在于脂肪组织中的脂肪细胞前体细胞(前脂肪细胞)可以在不同刺激的作用下，在整个生命过程中增殖并分化成脂肪细胞。这被称为分化或脂肪细胞转化。

处于活跃生长期的前脂肪细胞必须从这个细胞周期逃逸，并且这种生长停止是必需的，以使其参与脂肪细胞转化过程。在生长停止和开始进入脂肪细胞的分化之间，仍然发生了单个额外的分裂，即所谓的克隆扩增，因此增加了能够分化的前脂肪细胞库。

在分化的终末期过程中，脂肪生成被强烈激活，所有参与甘油三酯形成的酶都增加：乙酰辅酶A，甘油-3-磷酸脱氢酶(G3DPH)，甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G-3-DPH)和脂肪酸合成酶(FAS)。此后发挥作用：胰岛素特异性受体、肾上腺素能受体和特殊化蛋白质(如perilipine和波形蛋白)的表达(脂滴形成)，以及促进脂肪量发展的活性剂(单丁酸、血管生成因子，血管紧张素原II)分泌。

本发明的目的是提供一种减肥非治疗性美容处理，特别是能够调节脂肪细胞中脂肪的比例和/或调节脂肪细胞分化，以便精细地预防和/或调节脂肪堆积，即具有脂肪分解作用和/或对脂肪生成的作用。

发明内容

为此，本发明提供至少一种烷基苯酞或包含至少一种烷基苯酞的植物提取物作为局部非治疗性美容减肥处理的主要组分的用途。

已经出乎意料地发现，烷基苯酞，特别是源自芹菜(Apium graveolens)种子的烷基苯酞，作用于脂解作用，而且通过对脂肪细胞分化的拮抗作用而具有抗脂肪形成性质。证明这些性质的体外试验在下面的说明书中给出。

芹菜(Apium graveolens)植物，通常称为芹菜(celery)，是伞形科(Apiaceae)或伞形科(Umbelliferae)的一部分，其包括许多其他可食植物，如胡萝卜和芫荽。这种植物是无毒的；其所有部分可以作为生的或熟制的蔬菜食用。种子还可以用作香辛料。意大利是原产国，这种植物在世界上广泛分布，尤其是在欧洲、埃及、阿尔及利亚、埃塞俄比亚、亚洲和印度。

芹菜种子含有约3％挥发油和15％非挥发植物油。

从芹菜种子中提取的精油包括萜烯(D-柠檬烯>60％和芹子烯(selinene)10-20％)和苯酞(1-4％)。在主要的苯酞中，有3-正丁基苯酞，瑟丹内酯(sedanolide)和瑟丹酸内酯(sedanenolide，也称为senkyunenolide A)。

非挥发部分包括岩芹酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸和肉豆蔻酸脂肪酸。

因此芹菜可能包括非常多的活性化合物。作为药用植物，因为许多性质，已经被推荐有数千年了：壮阳、驱虫、解痉、抗炎、驱风、利尿、催吐、通便、镇静、兴奋和滋补。该植物可用于对抗哮喘、支气管炎和风湿病。野生芹菜种子用于印度传统医学和其他采用阿育吠陀传统治愈的国家，作为镇静剂、抗痉挛药、神经强化剂、利尿剂和抗风湿药。包含在芹菜中的苯酞被描述为对抗癌症、高血压和胆固醇的活性物质。特别是，活生物体和植物的世界是非常重要的用于化妆品和药物的创新活性分子的来源。为了提取和浓缩它们，存在不同的方法，并且所得提取物的组成显然取决于方法和操作条件。

超临界CO₂萃取技术已被广泛应用于食品、制药和香料工业。在空气中以低浓度存在的气态CO₂被压缩，使其变成液体。因而是脂溶性分子的优良溶剂。惰性，它与提取的分子很少反应，并且没有残留物，因为它在过程结束时被蒸发并被捕获以便重复使用。

在化妆品中已经提出通过水蒸馏获得的芹菜精油(其主要包含D-柠檬烯)来处理色素沉着斑。

“美容处理”是指针对正常，健康皮肤的处理，所述处理旨在改善其外观和状况。这种处理没有治疗目的。

更特别地，根据本发明，“烷基-苯酞”包括根据本发明的其中6-碳环是芳族的苯酞和其中6-碳环仅具有1或2个不饱和键的氢化苯酞。

根据本发明的烷基苯酞因此具有以下通式I：

R是1至8个碳原子的烷基链，优选1至4个，优选4个(丁基苯酞)，直链或支链，其可以被OH或胺官能团取代(二级或三级)。

本发明包括纯的烷基苯酞，其可以通过化学合成获得或通过从包含它们的植物提取和纯化获得。

还包括植物提取物，如芹菜，其特征在于它们包括至少一种烷基苯酞作为主要活性化合物(以重量百分比计)。

根据本发明，最优选的是，所用的烷基苯酞包括瑟丹酸内酯、瑟丹内酯和/或3-正丁基苯酞。下文中显示的这三种烷基苯酞是芹菜植物种子的挥发油部分中包含的那些。

因此，根据本发明的优选特征，根据本发明使用包含瑟丹酸内酯、瑟丹内酯和/或3-正丁基苯酞的芹菜籽提取物。其他植物可以用于提取一种根据本发明的烷基苯酞或产生含有其作为主要活性成分的提取物，特别优选芹菜种子中存在的3种烷基苯酞中的一种。

并且根据进一步优选的特征，根据本发明，使用通过CO₂超临界萃取制备的提取物，其提供了包含烷基苯酞作为主要化合物的提取物，优选至少50％重量，优选至少65％，剩余的化合物主要由萜烯和痕量的脂肪酸组成。

根据本发明，基于总的苯酞，这3种苯酞的重量含量在以下范围之间变动：

瑟丹内酯：0-45％

瑟丹酸内酯：45-90％

3-正丁基苯酞：0-30％

有利地，使用在3种烷基苯酞中优选包含瑟丹酸内酯作为主要化合物的提取物，优选包含至少50％，并且优选至少60％，并且更优选至少70％瑟丹酸内酯，基于总的苯酞。

可以通过CO₂超临界提取在75至300巴(75.10⁵至300.10⁵Pa)的压力范围和30℃至80℃的温度范围内制备提取物。优选地，萃取将在90巴(90.10⁵Pa)压力和40℃下进行。

其他提取方法可用于获得根据本发明的提取物，其主要包含至少一种烷基苯酞，包括用非极性溶剂(如己烷)提取。

发明详述

用于实施本发明的组合物的制备

各种类型的组合物可用于根据本发明的减肥处理，如，例如，按摩霜或油、面膜、凝胶剂、可剥离的粘合剂产品等。

用于根据本发明的处理的每种组合物将包含至少一种烷基苯酞或植物提取物，其在生理学上可接受的介质中含有所述烷基苯酞作为主要成分，所述生理学上可接受的介质将根据组合物的类型而不同。

根据本发明，“生理学上可接受的介质”表示，不限于，水性或水-醇溶液、油包水型乳液、水包油型乳液、微乳液、含水凝胶、无水凝胶、血清、囊泡分散体或粉末。

“生理学上可接受的”表示组合物适用于局部或经皮使用，接触哺乳动物(特别是人)的粘膜、附属物(指甲、头发)、头皮和皮肤，组合物可以被摄入或注入皮肤中，没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏应答等的风险。

“生理学上可接受的介质”形成通常所称的组合物的赋形剂。

烷基苯酞或包含其的植物提取物可以与有效浓度的其它活性成分组合，所述其他活性成分可以协同地或另外地用于增强和实现本发明所述的所需效果，所述其他活性成分如以下物质：润湿剂、抗衰剂、维生素、辐射过滤剂(特别是UVA和/或UVB)、刺激角化细胞、抗氧化剂、antigycant、平滑剂、调色剂等。

本发明的处理可以施用于所有身体部位，并且更具体地，根据声明的适应症，施用于身体和脸部，以本领域技术人员已知的任何形式或在载体中，特别是溶液、分散液、乳液、糊状物或粉末的形式，单独地或作为预混物或单独地在载体中或作为载体中的预混物，如大-、微-或纳米-胶囊，大-、微-或纳米-球体，脂质体、油质体或乳糜微粒，大-、微-或纳米颗粒，大-、微-或纳米海绵，微-或纳米-乳液或吸附于有机聚合物粉、滑石、膨润土、孢子或外壁以及其他无机或有机支持物上。

通常，根据本发明的烷基苯酞或植物提取物可以以任何形式来使用，以结合或掺入大-、微-和纳米颗粒，或大-、微-和纳米胶囊中，或吸附于大-、微-和纳米颗粒，或大-、微-和纳米胶囊之中或之上的形式，用于处理可以用于打算接触皮肤的白天或晚上的衣服或内衣的织物、天然或合成纤维、羊毛和任何材料，手帕或衣服，例如内裤或裤袜，以通过这种皮肤/织物接触来发挥其化妆品作用和允许持续的局部递送。

CTFA(由《个人护理用品协会》公布的(《国际化妆品成分词典&手册》)(2016年第16版)，来自《化妆品、盥洗用品和香料协会(the Cosmetic,Toiletry,and FragranceAssociation，Inc.)》，Washington,D.C.)描述了皮肤护理工业中常用的非限制性的各种化妆品和药物成分，其适宜用作根据本发明的组合物中的其他成分。

更多特别有用的其他护肤活性物质可以在Sederma的商业文献和网站www.sederma.com中找到。

作为实例，还可以提及以下市售活性物质：甜菜碱、甘油、Actimoist Bio 2^TM(Active organics)、AquaCacteen^TM(Mibelle AG Cosmetics)、Aquaphyline^TM(Silab)、AquaregulK^TM(Solabia)、Carciline^TM(Greentech)、Codiavelane^TM(Biotech Marine)、Dermaflux^TM(Arch Chemicals，Inc)、Hydra'Flow^TM(Sochibo)、Hydromoist L^TM(Symrise)、RenovHyal^TM(Soliance)、Seamoss^TM(Biotech Marine)、Argireline^TM(Lipotec的酰基六肽-3的商品名称)、千日菊醇(spilanthol)或依据商品名称Gatuline Expression^TM已知的Acmella oleracea的提取物、依据商品名称Boswellin^TM已知的齿叶乳香(Boswelliaserrata)的提取物、Deepaline PVB^TM(Seppic)、Syn-AKE^TM(Pentapharm)、Ameliox^TM、Bioxilift^TM(Silab)、PhytoCellTec^TMArgan(Mibelle)、Papilactyl D^TM(Silab)、Preventhelia^TM(Lipotec)，以及来自Sederma的：Subliskin^TM、Venuceane^TM、Moist 24^TM、Vegesome Moist 24^TM、Essenskin^TM、Juvinity^TM、Revidrat^TM、Resistem^TM、Chronodyn^TM、Kombuchka^TM、Chromocare^TM、Calmosensine^TM、Glycokin factor S^TM、Biobustyl^TM、Idealift^TM、Ceramide 2^TM、Ceramide A2^TM et Ceramide HO3^TM、Legance^TM、Intenslim^TM、Prodizia^TM、Beautifeye^TM、Pacifeel^TM、NG-乳木果未皂化物(天然级)、Zingerslim^TM、Meiritage^TM、Senestem^TM、Sebuless^TM、Majestem^TM、Rubistem^TM、Citystem^TM或其混合物。

在可以与本发明的烷基苯酞结合的其他植物提取物中，更特别地要提及以下植物的提取物：常春藤，特别是英格兰常春藤(Hedera Helix)、中国柴胡(Bupleurumchinensis)、三岛柴胡(Bupleurum Falcatum)、山金车(Arnica Montana L)、迷迭香(Rosmarinus officinalis N)、金盏花(Calendula officinalis)、鼠尾草(Salviaofficinalis L)、人参(Panax ginseng)、银杏叶、圣约翰草(Hyperycum Perforatum)、假叶树(Ruscus aculeatus L)、欧洲绣线菊(Filipendula ulmaria L)、大花贾尔瓦茶(Orthosiphon Stamincus Benth)、朝鲜蓟(Cynara scolymus)、水藻(FucusVesiculosus)、桦树(Betula alba)、绿茶、可乐果(Cola Nipida)、马栗、竹、积雪草(Centella asiatica)、石楠、黑角菜、柳树、鼠耳草、七叶树皂角素(escine)、苍术、金黄洋甘菊(chrysanthellum indicum)、杏(Armeniacea)属的植物、白术(AtractylodisPlaticodon)、Sinnomenum、牵牛属(Pharbitidis)、千斤拔(Flemingia)、彩叶草属(Coleus)(如C.Forskohlii、C.blumei、C.esquirolii、C.scutellaroides、C.xanthantus和C.Barbatus，如Coleus barbatus的根的提取物)，Ballote、Guioa、骨碎补(Davallia)、Terminalia、玉蕊属(Barringtonia)、山麻黄属(Trema)、antirobia、伞树科(cecropia)、阿甘树(argania)、山药(dioscoreae)的提取物，如淮山药或墨西哥山药，阿密茴(Ammivisnaga)、豨莶(Siegesbeckia)，特别是豨莶草(Siegesbeckia orientalis)的提取物，欧石楠(Ericaceae)科的植物提取物，特别是越橘提取物(矮丛蓝莓(Vacciniumangustifollium))或熊果(Arctostaphylos uvaursi)，芦荟，含甾醇(例如，植物甾醇)的植物，Manjistha(从茜草属(Rubia)的植物提取，特别是茜草(Rubia Cordifolia))和Guggal(从没药属(Commiphora)的植物提取，特别是穆库尔没药(Commiphora Mukul))、可乐提取物、黄春菊、红三叶草提取物、卡瓦胡椒(Piper methysticum)提取物(来自Sederma的KavaKava^TM)、假马齿苋(Bacopa monieri)提取物(来自Sederma的Bacocalmine^TM)和海鞭提取物，光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、桑椹、白千层(melaleuca)(茶树)、Larreadivaricata、冬凌草(Rabdosia rubescens)、细小裸藻(Euglena gracilis)、Fibraurearecisa Hirudinea、丛林高粱(Chaparral Sorghum)的提取物，太阳花提取物，Enantiachlorantha、Spermacocea属的Mitracarpe、Buchu barosma、散沫花(Lawsonia inermisL.)、Adiantium Capillus-Veneris L.、白屈菜(Chelidonium majus)、丝瓜(Luffacylindrica)、日本柑橘(柑橘(Citrus reticulata Blanco)温州变种)、茶(Cameliasinensis)、白茅根(Imperata cylindrica)、黄海罂粟(Glaucium Flavum)、地中海柏木(Cupressus Sempervirens)、多花黄精(Polygonatum multiflorum)、小蛇莲(loveylyhemsleya)、欧洲接骨木(Sambucus Nigra)、金甲豆(Phaseolus lunatus)、百金花属(Centaurium)、巨藻(Macrocystis Pyrifera)、特纳草(Turnera Diffusa)、知母(Anemarrhena asphodeloides)、多毛马齿苋(Portulaca pilosa)、啤酒花(Humuluslupulus)、阿拉比卡咖啡(Coffea Arabica)、巴拉圭茶(Ilex Paraguariensis)，或心叶球花(Globularia Cordifolia)、合欢花(Albizzia julibrissin)、铃兰树(Oxydendronarboretum)、红球姜(Zingimber Zerumbet Smith)、膜荚黄芪(Astragalusmembranaceus)、白术(Atractylodes macrocephalae)、长叶车前(Plantago lanceolata)、火绒草(Leontopodium alpinum)、紫茉莉(Mirabilis jalapa)、欧夏至草(Marrubiumvulgare)或兰花提取物。

本发明的组合物可以包括一种或多种肽，包括不限于二-、三-、四-、五-和六肽及其衍生物。根据特定的实施方案，组合物中其他肽的浓度范围为1×10^-7％至20％，优选1×10^-6％至10％，优选1×10^-5％至5％重量。

根据本发明，术语“肽”是指含有10个或更少的氨基酸的肽，其衍生物、异构体以及与其他物质的复合物，所述其他物质如金属离子(例如，铜、锌、锰、镁等)。术语“肽”是指天然肽和合成肽。还指含有肽的组合物并且其是在自然界中发现的，和/或商业上可购得的。

用于本文中的合适的二肽包括但不限于肌肽(Carnos ine)(βAH)、YR、VW、NF、DF、KT、KC、CK、KP、KK、TT、PA、PM或PP。

用于本文中的合适三肽包括，但不限于RKR、HGG、GKH、GGH、GHG、KFK、KAvaK、KβAK、KAbuK、KAcaK、KPK、KMOK、KMO₂K(MO₂是二氧化亚砜甲硫氨酸)、KVK、PPL、PPR、SPR、QPA、LPA或SPA。

用于本文中的合适四肽包括但不限于RSRK(SEQ ID NO:1)、GQPR(SEQ ID NO:2)、KTFK(SEQ ID NO:3)、KTAK(SEQ ID NO:4)、KAYK(SEQ ID NO:5)或KFYK(SEQ ID NO:6)。

合适的五肽包括，但不限于KTTKS(SEQ ID NO:7)。合适的六肽包括但不限于GKTTKS(SEQ ID NO:8)和VGVAPG(SEQ ID NO:9)。

用于本文中的其他合适的肽包括但不限于：肽的亲脂性衍生物，优选棕榈酰(Pal)衍生物，以及上述的金属复合物(例如，三肽HGG的铜复合物)。优选的二肽包括例如N-棕榈酰-β-Ala-His、N-乙酰基-Tyr-Arg-六癸酯(来自Sederma的Calmosens ine^TM，Idealift^TM)、Pal-RT或Pal-KT(Sederma)。优选的三肽衍生物包括例如Pal-GKH和Pal-GHK(来自Sederma)、HGG的铜衍生物(来自Sigma的Lamin^TM)、Lipospondin(N-反油酰基(Elaidoyl)-KFK)及其保守置换的类似物、N-乙酰基-RKR-NH₂(肽CK+)、N-Biot-GHK(来自Sederma)、Pal-KAvaK、Pal-KβAlaK、Pal-KAbuK、Pal-KAcaK或Pal-KMO₂K(来自Sederma的synthe’)、PalKVK(DSM的Syn-Col l^TM)及其衍生物。

本文还可以引用专利申请WO2015181688中所述的通式X-Pro*-Pro*-Xaa-Y的抗衰老三肽，Xaa选自Leu、Arg、Lys、Ala、Ser和Asp，在N末端，X选自H、-CO-R₁和-SO₂-R₁，并且在C末端，Y选自OH、OR₁、NH₂、NHR₁或NR₁R₂，R₁和R₂彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基基团，其可以是直链、支链、环状多环、饱和、不饱和、羟基化、羰基化、磷酸化和/或硫化的，所述基团在其骨架中具有或不具有O、S和/或N杂原子，并且Pro*对应于脯氨酸，其类似物或衍生物；包括例如Myr-PPL-OH和Myr-PPR-OH。

本文还可以进一步引用专利申请WO2014/080376中所述的通式X-(Xaa₁)n-Pro*-Xaa₂-Y的促色素形成(propigment ing)和/或pro-mec二肽和三肽，n＝0、1或2，Xaa₁是选自Ala、Val、Met、Leu、Iso、Phe、Pro的疏水性氨基酸及其类似物和衍生物；或选自Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu的极性氨基酸及其类似物和衍生物；且n＝2时，两个氨基酸Xaa₁可以相同或不同；Xaa₂是选自Ala、Val、Met、Leu、Iso、Phe的疏水性氨基酸及其类似物和衍生物；选自Arg、Lys、His的碱性氨基酸及其类似物和衍生物；在肽的N末端，X选自H、-CO-R₁和-SO₂-R₁；在肽的C末端，Y选自OH、OR₁、NH₂、NHR₁或NR₁R₂；R₁和R₂彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基和芳氧基基团，其可以是直链、支链、环状多环、饱和、不饱和、羟基化、羰基化、磷酸化和/或硫化的，所述基团在其骨架中具有或不具有O、S和/或N杂原子，并且Pro*对应于脯氨酸，其类似物或衍生物；其包括例如以下的肽Pal-SPR-OH、Pal-PPR-OH、Pal-QPA-OH、Pal-LPAOH、Myr-SPA-OH、Pal-PM-OH、Pal-PA-OH和Pal-PP-OH。

用于根据本发明的用途的合适的四肽衍生物包括，但不限于，Pal-GQPR(SEQ IDNO:10)(来自Sederma)和Pal-KTFK(SEQ ID NO:11)或Ela-KTFK(SEQ ID NO:12)、Ela-KTAK(SEQ ID NO:13)、Ela-KAYK(SEQ ID NO:14)或Ela-KFYK(SEQ ID NO:15)。用于本文中用途的合适的五肽衍生物包括，但不限于，Pal-KTTKS(SEQ ID NO:16)(可作为Matr 从Sederma获得)、Pal-YGGFXaa(SEQ ID NO:17)，Xaa是Leu或Pro，或其混合物。用于本文中用途的合适的六肽衍生物包括，但不限于，Pal-VGVAPG(SEQ ID NO:18)、Pal-GKTTKS(SEQ IDNO:19)、Pal-HLDI IXaa，Xaa是Trp、Phe、Tyr、Tic、7-羟基-Tic或Tpi(SEQ ID NO:20)及其衍生物。还可以提及Pal-GHK和Pal-GQPR(SEQ ID NO:10)的混合物(Matr 3000，Sederma)。

商业上可获得的含有三肽或衍生物的优选组合物包括Sederma的Biopeptide-CL^TM、Maxilip^TM、Biobustyl^TM、Procapil^TM和synthe’商业上可获得的优选四肽来源的组合物包括Rigin^TM、Eyeliss^TM、Reloaded和Matrixyl其含有50至500ppm的Pal-GQPR(SEQ ID NO:10)和赋形剂，由Sederma提出。

以下销售的肽也可以作为其他的活性成分提及：

-由Pentapharm销售的Vialox^TM(INCI名称＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、Syn-ake^TM(β-Ala-Pro-Dab-NH-Bzl)或Syn-Coll^TM(Pal-Lys-Val-Lys-OH)；

-由Lipotec销售的Argireline^TM(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂(INCI名称＝乙酰基六肽-3)(SEQ ID NO:21)、Leuphasyl^TM(Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu)(SEQ ID NO:22)、Aldenine^TM(Gly-His-Lys)、Trylagen^TM(INCI名称＝交替假单胞菌(Pseudoal teromonas)发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物)、三肽-1)、Eyeseryl^TM(Ac-β-Ala-His-Ser-His)(SEQ ID NO:23)、Serilesine^TM(Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val)(SEQ ID NO 24)或Decorinyl^TM(INCI名称：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10(天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸组成的合成肽)的反应产物；

-由Vincience销售的Collaxyl^TM(Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln(SEQ ID NO 25))或Quintescine^TM(Cys-Gly)；

-由Les Laboratoires Serobiologiques/Cognis销售的Cytokinol^TMLS(酪蛋白水解产物)；

-由l’lnstitut Européen de Biologie Cellulaire销售的Kollaren^TM(Gly-His-Lys)、IP2000^TM(Pal-Val-Tyr-Val)或Meliprene^TM(INCI名称＝单氟六肽-1：乙酸与包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、正亮氨酸、对氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反应产物)；

-由Innovations销售的Neutrazen^TM(Pal-His-D-Phe-Arg-NH₂)；或

-由lnfinitec Activos销售的BONT-L-Peptide^TM(INCI名称＝棕榈酰六肽-19：棕榈酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸和甲硫氨酸组成的合成肽)的反应产物、Timp-Peptide^TM(INCI名称＝乙酰基六肽-20：通过六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸和脯氨酸组成的合成肽)的乙酰基化获得的反应产物)或ECMModuline^TM(INCI名称＝棕榈酰三肽-28：棕榈酸和三肽-28(由精氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸组成的合成肽)的反应产物)。

更具体地，根据本发明，烷基苯酞或包含其的植物提取物可以与至少一种选自以下的化合物结合：维生素B3的化合物、如烟酰胺或生育酚这样的化合物、类维生素A化合物(如视黄醇)、己脒定、α-硫辛酸、白藜芦醇或DHEA、透明质酸、肽，特别是N-乙酰基-Tyr-Arg-O-六癸酯、Pal-VGVAPG(SEQ ID NO:18)、Pal-KTTKS(SEQ ID NO:16)、Pal-GHK、Pal-KMO₂K和Pal-GQPR(SEQ ID NO:10)，这些是局部化妆品或皮肤药物组合物中广泛使用的活性成分。

更具体地，并且有利地，可以将根据本发明的处理结合另一种减肥活性剂，作为根据本发明的基于烷基苯酞的减肥活性成分的补充和增强。

这种另外的减肥剂可以尤其是甲基黄嘌呤家族的化合物，如，例如咖啡因、茶碱、可可碱或氨茶碱。这些化合物的脂肪分解作用以及它们的引流作用(促进消除水分)和刺激作用(增加细胞的代谢活性)是已知的。它们可以以植物材料的形式使用。

例如，还可以提及磷酸二酯酶抑制剂化合物，能够阻断脂肪细胞表面上的α-2受体的α-2阻断化合物，β-肾上腺素能激动剂和拮抗剂(例如，阿尔维林(alverine)或阿维林的有机或无机盐化合物，例如柠檬酸阿维林)、抑制LDL或VLDL受体合成的化合物、脂肪酸合成酶的抑制剂，如乙酰CoA羧化酶或脂肪酸合成酶或浅蓝菌素、β-受体和/或G蛋白刺激化合物，葡萄糖转运阻滞剂，如丝氨酸或芦丁，能够阻断脂肪细胞表面上的NPY受体的神经肽Y(NPY)拮抗剂，AMPc及其化妆品可接受的衍生物，腺苷酸环化酶活化剂，如毛喉素，脂肪酸转运修饰剂，脂肪分解肽和脂肪分解蛋白，如肽或蛋白质，如源自甲状旁腺激素的肽。

可以在本发明的内容中使用的已知其脂肪分解性质的减肥剂的其他实例包括但不限于植物或海洋来源的提取物：

-在植物提取物中，尤其可以提及：攀爬常春藤提取物(Hedera Helix)、中国柴胡(Bupleurum chinensis)、山金车(Arnica Montana L)、迷迭香(Rosmarinus officinalisN)、金盏花(Calendula officinalis)、鼠尾草(Salvia officinalis L)、人参(Panaxginseng)、银杏叶、圣约翰草(Hyperycum Perforatum)、假叶树(Ruscus aculeatus L)、欧洲绣线菊(Filipendula ulmaria L)、大花贾尔瓦茶(Orthosiphon Stamincus Benth)、水藻(墨角藻，Fucus Vesiculosus)、桦树(Betula alba)、可乐坚果(Cola Nipida)、绿茶、栗子、竹、积雪草(Centella asiatica)、石楠、黑角菜、柳树、鼠耳山柳菊(mouse-earhawkweed)、七叶树的提取物、苍术的提取物、金黄洋甘菊(Chrysanthellum indicum)的提取物、杏属(Armeniacea)植物的提取物、白术(Atractylodis Platicodon)、Sinommenum、牵牛属(Pharbitidis)、千斤拔属(Flemingia)、彩叶草提取物，如C.Forskohlii、Cblumei、C.esquirolii、C.scutellaroides、C.xanthantus和C.Barbatus，如Coleus barbatus的根的提取物，Ballote的提取物，Guioa、骨补碎(Davallia)、Terminalia、玉蕊属(Barringtonia)、山麻黄属(Trema)、Antirobia、伞树科(Cecropia)、阿甘树的提取物，富含薯蓣素的薯蓣属植物，包括薯蓣(Dioscorea opposita)或墨西哥薯蓣(Dioscoreamexican)或长柔毛薯蓣(Dioscorea villosa)。

-作为海洋来源的提取物，可以提及海藻或浮游植物的提取物，如Laminariadigitata或rhodysterol的提取物。

球姜酮，例如，从Zingiber zerumbet smith提取，并例如在Sederma的活性成分中销售：Legance^TM、Zingerslim^TM和Intenslim^TM也可以有利地结合根据本发明的苯酞。还可以列举以下由Sederma销售的活性物质的组合，用于减肥和轮廓塑造：Vexel^TM、Coaxel^TM、Cyclolipase^TM、Lipocare^TM、Redulite^TM、Bodyfit^TM、Unislim^TM、Esculoside^TM、Phytotonin^TM和Lipoline^TM。

根据本发明，还可以使用其它互补活性剂，其选自：作用于微循环的活性剂(血管保护剂或血管扩张剂)，如类黄酮、鲁斯可皂苷元(ruscogenin)、天然或合成的七叶灵(esculoside)、七叶皂苷、烟酸酯、橙皮苷甲基查尔酮、金雀花、薰衣草精油或迷迭香精油，阿密茴提取物；紧致和/或抗-glycant活性剂，如Centella asiatica和Siegesbeckia的提取物、硅、amadorin、麦角硫因及其衍生物、羟基均二苯乙烯(hydroxylstilbenes)及其衍生物，特别是白藜芦醇，杜鹃花科(Ericaceae)的植物提取物，特别是蓝莓提取物(Vacciniumangustifollium)，维生素C及其衍生物，以及视黄醇及其衍生物。

本发明还提供了减肥美容局部处理方法，包括将有效量的至少一种烷基苯酞或包含所述至少一种烷基苯酞作为主要成分的植物提取物或在生理学上可接受的赋形剂中包含它们的组合物局部施用于有需要的受试者的脸部和/或身体。根据本发明的处理方法更特别地允许脂肪分解和抗脂肪生成作用，使其可以预防或减少脂肪簇的形成。

根据本发明，“局部处理”或“局部使用”表示打算在其施用的地方起作用的施用。

根据本发明的组合物可以局部施用于靶向区域，例如，使用套管类型的施药器或涂抹器。

“有效”量取决于各种因素，如年龄、失调的严重程度和施用方式等。有效量表示足以实现所需效果的无毒含量。

本文中使用的所有百分比和比例是基于总组合物的重量，并且所有测量是在25℃下进行的，除非另外指出。

例如，对于身体的美容处理，欧洲化妆品指导(Directive)设定了标准施用含量，对于乳液，为0.5mg/cm²/天/人，并且对于脸部的美容处理的霜剂，为2.72mg/cm²/天/人。

根据其他特定的特征，根据本发明的美容处理方法可以结合一种或多种针对皮肤的其他处理方法，如鲁米诺(lumino)-疗法、热或芳香疗法。

根据本发明，可以提供具有几个隔间的装置或药盒，以施用上述方法，其可以包括例如但非限制性的，含有组合物的第一隔间，所述组合物包含至少一种根据本发明的烷基-苯酞或包含其作为主要化合物的植物提取物，以及在第二隔间中，为另一种活性成分和/或赋形剂，在这种情况中，认为所述第一和第二隔间中所含的组合物是用于时间上同时、分开或逐步使用的联用组合物，特别是在上述处理方法中的一种中。

A)制备可以用于本发明内容中的芹菜种子提取物的实施例

将芹菜籽研磨成大约800μm颗粒大小的粉末。然后在90巴(90.10⁵Pa)和40℃下用超临界CO₂提取这种粉末。如果需要，随后除去最终提取物中存在的残余水(例如，通过倾析、真空蒸发和冻干)。提取产量大约为2.5％。提取物为油性液体的形式，清澈至略发白，无色至浅黄色。

将所得到的提取物通过C18柱子上的超高效液相色谱(UHPLC)，使用水/乙腈梯度作为流动相，以定量各种苯酞。

这种分析证实了包含3-烷基苯酞的提取物中存在71％总苯酞：10％的3-正丁基苯酞，30％的瑟丹内酯和60％的瑟丹酸内酯，相对于总苯酞以重量计。提取物可以纯的或稀释的使用。

B)根据本发明可以使用的活性成分的制剂

活性成分是包含根据以上A)获得的芹菜种子提取物的组合物，溶解于形成生理学上可接受介质的基质中。这种活性成分特别打算用于化妆品工业，用于化妆品、霜剂、凝胶剂等的制备。(参见以下点D)的盖伦制剂实例)。

根据以上A)获得的提取物可以稀释于任何生理学上可接受的含脂肪赋形剂中，以最终达到500ppm烷基-苯酞的浓度。对于这种稀释，酯化油是优选使用的辛酸/辛酸甘油三酯类型。

例如，并且为了以下点D)的盖伦制剂的描述，优选使用这种稀释。这构成了可以施用于皮肤上的化妆品组合物中为1至5％的将优选自身使用的活性成分。

C)体外评价

可以在体外研究根据本发明的减肥能力，使用以下呈现的两个测试，使用根据以上点A)中所述的生产方法制造的芹菜种子油的粗提物进行。

1)通过测量人脂肪细胞上的甘油释放评价分解脂肪作用。

甘油是甘油三酯水解的产物。在活性剂存在下其产生的刺激因此反映出脂肪分解的提高。

原理：

接种人前-脂肪细胞并使用特定的诱导剂混合物来诱导分化。为了获得成熟的充分加载甘油三酯(TG)的脂肪细胞，将细胞接触含有2％去类固醇(desteroided)FBS的维持培养基中的根据本本发明的提取物(测试)。

随后收集上清液并在48小时时使用来自Sigma的商业试剂盒测量来自胞内TG水解释放的甘油含量。平行地，通过Hoechst染色进行存活分析，以定量细胞数。

在每次收集前进行目视观察，以证实不存在毒性。

结果：

表1：接触根据本发明的提取物48小时后脂肪细胞上释放的甘油的测量

这些结果表明根据本发明的提取物提高了脂肪细胞的脂肪分解。

2)通过测量对人脂肪细胞的G3PDH抑制来评价抗脂肪生成的作用

甘油-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)是在前脂肪细胞成纤维细胞分化成脂肪细胞的过程中表达强烈提高的酶。其抑制因此将降低脂肪细胞的含量并因此减少脂肪组织。

原理：

在根据本发明的提取物的存在下，使用的特定诱导剂混合物来诱导人前脂肪细胞分化成成熟脂肪细胞。获得分化中的脂肪细胞时，收集细胞并随后研碎，并且从上清液中提取G3PDH。将研碎的产物离心后，使用分光光度计进行活性分析。

平行地，通过Hoechst染色进行存活分析，以定量细胞数。

在每次收集前进行目视观察，以证实不存在毒性。

结果：

表2：测量分化方式的脂肪细胞上的G3PDH活性

这些结果表明根据本发明的提取物显示出显著下调了脂肪细胞的分化，在24至48ppm具有剂量依赖性作用。

D)盖伦制剂

以下描述了用于实施本发明的各种化妆品制剂。其他活性成分，在支持根据本发明的活性成分的活性和/或除了根据本发明的活性成分的活性以外合适时，可以根据其疏水性或亲水性性质加入适当的制剂部分中。这些成分根据其功能、期望的末端、施用部位(身体、脸、颈、胸、手等)和目标使用者，可以是任何类别的，例如，抗衰、抗皱、防晒、抗氧化、润湿、紧致、对抗发红、对抗萎缩纹、收紧或提升、镇定、平滑等。

以下给出了盖伦制剂中使用的根据本发明的活性成分：包含在辛酸/癸酸甘油三酯类型的酯油中的芹菜种子的CO₂超临界提取物，使得最终总烷基苯酞在500ppm。

根据预期的或多或少显著的效果，该成分预先施用0.1至10％，优选2至5％.

实施例1：瘦身霜凝胶

实施例2：瘦身按摩霜

可以加入合适相的制剂中的成分的实例(由Sederma销售)：

·INTENSLIM ^TM：减肥活性成分，对应于通过Globulariacordifolia植物细胞培养物获得的提取物、以球姜酮滴定的Zingiberzerumbet Smith和通过超临界CO₂萃取获得的植物咖啡因的协同组合。

·LEGANCE ^TM：抗衰活性物质，对应于水溶性赋形剂中的通过CO2超临界获得的并以球姜酮成分滴定的Zingiber zerumbet Smith提取物。它是腿部的综合抗衰成分。它通过减少水分滞留、提高微循环和改善脂肪组织来改善其外观和舒适度。

·REVIDRATE ^TM：特别提高表皮的粘连及其水合的活性物质(肉豆蔻酸磷酸酯)。例如，可以将2％的这种成分加入制剂的相C中。

·RIGIN ^TM：提高了皮肤弹性和紧实度的棕榈酰-Gly-Gln-Pro-Arg肽，提高了皮肤水合和光滑。例如，可以将3％重量的这种成分加入制剂的相G中。

·IDEALIFT ^TM：活性成分-丁二醇(和)水(和)山梨聚糖月桂酸酯(和)羟乙基纤维素(和)乙酰基二肽-1鲸蜡酯，其对抗脸部的松弛并提高对重力的抵抗。例如，可以将4％的这种成分加入相F中。

·BODYFIT ^TM：包括海罂粟碱的减肥/紧致活性成分。其减少了蜂窝组织的外观并帮助提高排出和组织中的水分布。例如，可以将3％重量加入制剂的相F中。

·MATRIXYL^TM、MATRIXYL 3000^TM和/或MATRIXYL synthe’6^TM ：帮助修复由衰老引起的皮肤损伤的基于抗衰、抗皱的肽(如上所述)。

·SUBLISKIN ^TM：使皮肤润湿和光滑的活性成分，同时使其抵抗外部侵害(基于乙酰化的葡糖醛酸寡糖)。

序列表

<110> SEDERMA

<120> 指甲的局部美容处理

<130> NAILS PCT

<150> FR1659081

<151> 2016-09-27

<160> 24

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Arg Ser Arg Lys

1

<210> 2

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 2

Gly Gln Pro Arg

1

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 3

Lys Thr Phe Lys

1

<210> 4

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 4

Lys Thr Ala Lys

1

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 5

Lys Ala Tyr Lys

1

<210> 6

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 6

Lys Phe Tyr Lys

1

<210> 7

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 7

Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 8

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 8

Gly Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 9

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 9

Val Gly Val Ala Pro Gly

1 5

<210> 10

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<400> 10

Gly Gln Pro Arg

1

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰或油酰链酰胺化

<400> 11

Lys Thr Phe Lys

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的油酰链酰胺化

<400> 12

Lys Thr Ala Lys

1

<210> 13

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的油酰链酰胺化

<400> 13

Lys Ala Tyr Lys

1

<210> 14

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的油酰链酰胺化

<400> 14

Lys Phe Tyr Lys

1

<210> 15

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<400> 15

Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 16

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa是脯氨酸P或亮氨酸L。

<400> 16

Tyr Gly Gly Phe Xaa

1 5

<210> 17

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa是Trp, Phe, Tyr, Tic, 7-羟基-Tic或Tpi

<400> 17

His Leu Asp Ile Ile Xaa

1 5

<210> 18

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<400> 18

Val Gly Val Ala Pro Gly

1 5

<210> 19

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 通过N末端上的棕榈酰链酰胺化

<400> 19

Gly Lys Thr Thr Lys Ser

1 5

<210> 20

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> N末端上的乙酰化

<400> 20

Glu Glu Met Gln Arg Arg

1 5

<210> 21

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 21

Tyr Ala Gly Phe Leu

1 5

<210> 22

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 22

Ala His Ser His

1

<210> 23

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 23

Ser Ile Lys Val Ala Val

1 5

<210> 24

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 24

Gly Pro Gln Gly Pro Gln

1 5

Claims

1.至少一种烷基苯酞或包含以重量百分比计作为主要成分的它的植物提取物的用途，用于局部美容减肥处理。

2.如权利要求1中所述的用途，其中所述烷基苯酞选自瑟丹酸内酯(sedanenolide)、瑟丹内酯(sedanolide)和3-正丁基苯酞，或这些烷基苯酞中的至少两种的混合物。

3.根据权利要求2的用途，其特征在于所述烷基苯酞是瑟丹酸内酯。

4.如权利要求1中所述的用途，其中所述植物提取物是芹菜(Apium graveolens)种子的提取物，其包括由瑟丹酸内酯、瑟丹内酯和3-正丁基苯酞组成的烷基苯酞的混合物。

5.根据权利要求4的用途，其特征在于通过CO₂超临界萃取获得所述提取物。

6.如权利要求5中所述的用途，其特征在于在75.10⁵至300.10⁵Pa的压力和30至80℃下，通过碾碎种子的CO₂超临界萃取获得所述提取物。

7.根据权利要求1至5之一的用途，其特征在于所述提取物包含至少50％的所述烷基苯酞的混合物。

8.根据权利要求3至6之一的用途，其特征在于所述烷基苯酞的混合物包含至少50％重量的瑟丹酸内酯。

9.根据权利要求1至8之一的用途，用于脂肪分解和抗脂肪生成处理。

10.根据权利要求1至9之一的用途，其特征在于将所述苯酞或所述植物提取物稀释于生理学上可接受的介质中。

11.根据之前任一项权利要求的用途，用于预防和减少难看的脂肪簇堆积、“橘皮状皮肤”效应和/或蜂窝组织的处理。